CARTAS AL DIRECTOR

Ictericia progresiva en varón de 56 años

Sr. Director: 

El captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina muy empleado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión arterial. 

Su hepatotoxicidad es extremedamente rara. Son muy pocos los casos comunicados al respecto. En la revisión que hemos realizado a través del MEDLINE hemos podido constatar que todos ellos estaban recibiendo al mismo tiempo otras medicaciones potencialmente hepatotóxicas, lo que no sucedía en nuestro caso. 

El propósito de este artículo es presentar la evolución clínica de un paciente que desarrolló hepatotoxicidad en relación con la administración de captopril y revisar lo publicado hasta el momento sobre este problema. 

Varón de 56 años que ingresó para estudio por ictericia, coluria y acolia de un mes de evolución.

Un mes antes había sido diagnosticado de hipertensión arterial iniciando tratamiento con captopril a una dosis de 50 mg cada 8 horas. No refería consumo de alcohol, drogas u otros fármacos. 

La exploración física era normal salvo por la presencia de una franca ictericia. No existía fiebre ni órganomegalias. 

A su ingreso la analítica hepática mostraba un patrón mixto, citolítico y colestásico, con una bilirrubina total de 14,2 mg/dl (directa de 11,1 mg/dl), fosfatasa alcalina 356 U/l, alfa-nucleotidasa 6 , GGT 291 U/l, AST-GOT 164 U/l y ALT-GPT 677 U/l. El resto de los parámetros bioquímicos así como el recuento y reparto celular eran rigurosamente normales. La ecografía abdominal no reveló dilatación de la vía biliar intra o extrahepática, ni ninguna alteración a nivel de la vesícula biliar o del páncreas visualizado (parte de la cabeza y del cuerpo); en el segmento posterior del lóbulo hepático derecho se observó una lesión hiperecogénica de 21 x 17 mm de diámetro compatible con un hemangioma. Un CT con contraste confirmó el diagnóstico de hemangioma hepático así como la ausencia de alteraciones en el páncreas, la vesícula y la vía biliar. 

Las serologías para virus de la hepatitis A, B y C, VEB y CMV fueron negativas. El estudio de anticuerpos antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso y anti-LKM también resultó negativo. 

En el momento del ingreso se suspendió el tratamiento con captopril, a pesar de lo cual las cifras de bilirrubina fueron elevándose progresivamente hasta 21,86 mg/dl (fracción directa: 14,53), fosfatasa alcalina 390 U/l, GGT 100 U/l, GOT 34 U/l y GPT 104 U/l, por lo que a las dos semanas se realizó una biopsia hepática. El resultado fue compatible con el diagnóstico de hepatitis tóxica: arquitectura conservada con espacios porta de configuración y tamaño normales sin evidencia de infiltrado inflamatorio significativo; abundante pigmento biliar en canalículos y hepatocitos, predominantemente en la zona centrolobulillar con discretos depósitos de hemosiderina; ausencia de fibrosis. 

Se instauró tratamiento con metilprednisolona a una dosis de 0,5 mg/kg peso a pesar de cual los niveles de bilirrubina continuaron ascendiendo a lo largo de las dos semanas siguientes hasta alcanzar un máximo de 44,97 mg/dl. En este momento se aumentó a 2 mg/kg peso. Durante las seis semanas siguientes las cifras de bilirrubina junto con el resto de los parámetros hepáticos fueron descendiendo lentamente hasta alcanzar unos niveles de 9,2 mg/dl (directa 8,8 mg/dl), GOT 57 U/l, GPT 66 U/l, fosfatasa alcalina 303 U/l y GGT 371 U/l. 

El captopril es un inhibidor competitivo de la enzima convertidora de angiotensina muy empleado en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. Se conocen bien sus efectos adversos a nivel dermatológico, hematológico y pulmonar, pero no es tan bien conocida su hepatotoxicidad. Aunque extremadamente rara (1) debe ser siempre tenida en cuenta dado el uso tan habitual de este fármaco y la gran importancia que tiene en la evolución del enfermo la rápida suspensión del tratamiento. 

La afectación hepática es polimorfa. El patrón observado con mayor frecuencia es el colostásico pero también se han descrito casos con importante componente citolítico asociado (2). 

No está claro que sea dosis dependiente. Aunque la mayoría de los casos se resolvió tras la suspensión del fármaco en un periodo de tiempo muy variable (entre dos semanas y nueve meses), en otro la evolución fue fulminante a pesar de ello (3). 

Los mecanismos subyacentes aún son una incógnita. La hipersensibilidad pudiera ser uno de ellos. A favor de esta hipótesis se encuentran su baja frecuencia, que no exista una clara relación dosis-efecto, que en algunos casos se asocie fiebre, mialgias , rash e hipereosinofilia (hallazgos típicos en las reacciones de hipersensibilidad), y que el patrón encontrado con más frecuencia en la biopsia sea el colostásico (4), el más común en estas circunstancias. Otro mecanismo, la alteración en el metabolismo eicosanoide, se baraja ante la aparente reactividad cruzada encontrada en ocasiones entre algunos IECA (5,6). Dado que varios IECA difieren en su esructura química, su hepatotoxicidad podría estar mediada por una alteración en el metabolismo de las bradiquininas y como consecuencia en el metabolismo hepático de los eicosanoides (7). 

Son muy pocas las publicaciones realizadas hasta ahora sobre la hepatotoxicidad de los IECA. Fue descrita por primera vez con el captopril (8), y posteriormente también con el enalapril (5) y el lisinopril(9). En 1993, Hagley y colaboradores publicaron una revisión crítica y exhaustiva de todos los casos publicados al respecto hasta ese momento (19 casos en 17 pacientes) (2). Todos los pacientes recogidos estaban recibiendo al mismo tiempo otras medicaciones potencialmente hepatotóxicas, lo que no sucedía en nuestro caso. Dado el empeoramiento progresivo del patrón colostásico y la ausencia de datos al respecto en la bibliografía, decidimos instaurar empíricamente el tratamiento con corticoides. Nuestra impresión es que podría existir una relación temporal entre su administración y la mejoría de los parámetros hepáticos. No obstante, la variabilidad en la evolución descrita en los escasos precedentes publicados, no permite descartar que se tratase de una mera coincidencia. 

E. Fernández Alons, J. M. San Román Montero, N. Cabello Clotet, P. Gargantilla Madera, A. Garzarán,
J. Vergas García, A. Pardo Redondo 

Servicio de Medicina Interna IV. Hospital Clínico San Carlos. Madrid 

1. Aparte de los 19 casos de hepatotoxicidad en relación con el captopril recogidos por Hagley y colaboradores en su revisión publicada en 1993, sólo hemos encontrado otro publicado en 1996 en la búsqueda que realizamos a través del MEDLINE. 

2. Hagley MT, Hulisz DT, Burns CM. The Annals of farmacotherapy 1993 Febrero, vol 27: 228-231. 

3. Bellary SV, Issacs PET, Scott AWM. Captopril and the liver (letter). Lancet 1989; 2: 514. 

4. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Drugs 1978; 16: 25-45. 

5. Shionori H, Nomura S, Oda H, Kimura K, Takasaki I, Takagi N et al. Hepatitis associated with captopril and enalapril but not with delapril in a patient with congestive heart failure receiving chronic haemodialysis. Current Therapy Res. 1987; 42: 1171-1176. 

6. Hagley MT, Benak RL, Hulisz DT. Suspected cross-reactivity of enalapril- and captopril-induced hepatotoxicity. Ann pharmacother. 1992; 26: 780-781. 

7. Kaminsky DL. Arachidonic acid metabolites in hepatobiliary physiology and disease. Gastroenterology 1989; 97: 781-92. 

8. Vandenburg M, Parfrey P, Wright P, Lazda E. Hepatitis associated with captopril treatment. Br. J. Clin. Pharmacol. 1981; 11: 105-106. 

9. Larrey D, Babany G, Bernauau J, Andrieux J, Degoff C, Pessayre D. Fulminant hepatitis after lisinopril administration. Gastroenterology 1990; 99: 1832-3.