Enfermedad inflamatoria intestinal: parcelas etiopatogénicas a hilvanar

Sánchez-Fayos Calabuig P, Martín Relloso MJ, González Guirado A, Porres Cubero JC. Enfermedad inflamatoria intestinal: parcelas etiopatogénicas a hilvanar. An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 105-107.

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Con el término impreciso de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se engloba a dos entidades anatomoclínicas clásicamente diferenciadas -la colitis ulcerosa (CU) y la Enfermedad de Crohn (EC)- cuyo común denominador es la inflamación crónica y recurrente de la pared del tubo digestivo, sin causa claramente definida.

Pocos argumentos, dentro de la moderna gastroentelogía, superan en complejidad al "cómo" y el "porqué" de la EII. Y a pesar de un considerable esfuerzo multidisciplinario, sólo se ha logrado intuir algunas circunstancias etiológicas y sospechar ciertos caminos patogénicos, cuyo acoplamiento recíproco es, hoy por hoy, misión imposible (1-3).

A pesar de ello, si tuviésemos que resumir el significado biológico de la EII, a la vista de los conocimientos actuales, podríamos decir que parece ser la consecuencia de un conflicto entre antígenos (Ags) intraluminales (preferentemente microbianos) y el sistema celular inmunocompetente local. Todo ello bajo el impacto de una predisposición hereditaria no mendeliana de carácter poligénico y la modulación de ciertos factores ambientales (tabaquismo, anovulatorios orales, etc.). Sin embargo, entre los epítopos responsables de aquel conflicto no se puede descartar el papel de algunos autoantígenos mucosos (4).

Vamos a intentar hilvanar, en este trabajo, los retales etiopatogénicos mejor conocidos, a lo largo de diez puntos artificialmente ordenados, a sabiendas que la realidad debe ser otra; concretamente, la de un entramado complejo y denso de acontecimientos celulares y moleculares, enredados entre sí y algo diferentes en ambos fenotipos de EII.

1. En algún momento de la historia de la EII, se pensó en la posibilidad de que el conflicto inmunológico fuese desencadenado por Ags. alimentarios (fundamentalmente proteínas de la leche), aunque pronto se descartó esta sospecha. Lo más verosímil es que las proteínas antigénicas procedan de agentes microbianos que actúan desde la luz intestinal o desde la colonización de la pared del tubo digestivo (2,3).

Aunque disponemos de datos sugerentes sobre el posible papel etiológico del Mycobacterium paratuberculosis (responsable de la enfermedad de Johne en los rumiantes) y no se puede descartar rotundamente que exista un germen causal todavía no descubierto, todo hace pensar que los Ags. responsables de aquel conflicto procedan de la microflora residente normal. Así lo apoyan el hallazgo, en estos pacientes, de títulos elevados de anticuerpos (Acs) séricos frente a bacterias indígenas y el desarrollo de la inflamación intestinal en los modelos experimentales en roedores (5,6).

2. En algunos trabajos de investigación clínica, se ha observado un aumento de la permeabilidad del epitelio intestinal en la EC y en familiares de primer grado (aparentemente sanos) de pacientes con esta enfermedad (4,7).Sea cual sea la etiología de este hallazgo, lo que es evidente es que facilita la absorción de Ags. intraluminales (bacterianos o no), lo que puede: provocar, amplificar y/o cronificar el proceso inflamatorio.

Esta disfunción epitelial puede ser secundaria a la propia inflamación de la EC ya declarada o incluso a las lesiones microscópicas subclínicas de familiares asintomáticos. Sin embargo, lo que todavía no está claro es si este evento podría ser un camino patogénico primario en la realización de EC, como parece serlo en ciertos modelos experimentales, en los que se ha manipulado los genes que codifican la síntesis de proteínas necesarias para laintegridad del epitelio intestinal. (6).

El revés de esta moneda etiológica podría ser el papel protector que parece tener la nicotina del tabaco sobre el desarrollo de la CU, al restaurar los niveles normales de moco protector del epitelio colónico (1,2).

3. La segunda línea defensiva frente a los microorganismos del tubo digestivo la forman los elementos celulares del llamado sistema inmune innato,es decir: macrófagos (MFGs) células dendríticas y lifoncitos NK ("natural killer"). En estos últimos años, se ha descubierto en monocitos y MFGs los receptores membranarios "Toll-like" y los receptores citosólicos Nod, especializados ambos en la captación de determinados patrones moleculares microbianos, tales como: lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas, peptidoglicanos, etc (8).

Hoy se sabe que existe al menos dos receptores específicos de los LPS de las bacterias gram-negativas, a saber: el receptor "Toll-like-4" y una proteína citosólica codificada por el gen Nod-2. El contacto entre aquella estructura molecular microbiana y estos receptores pone en marcha una serie de se-ales intracelulares que terminan activando el llamado "factor nuclear kappa B" que actúa como promotor de genes que codifican la síntesis de citocinas inmunorreguladoras (IL-12,IL-18, etc) y proinflamatorias (IL-1, TNF-alfa, etc.), además de estimular a otras células de este sistema inmune (células NK, etc) (8).

Se ha conocido estos últimos a-os que un 20-40% de los pacientes con EC presentan mutaciones estructurales del gen Nod-2 (denominado recientemente gen CARD-15), situado en la región pericentromérica del cromosona 16q. Por el contrario, no se ha encontrado ninguna asociación entre este tipo de mutaciones y la CU. Es probable que la proteína anormal codificada por un gen Nod-2 mutado active de manera exagerada al citado "factor nuclear kappa B" y con ello se genere una respuesta inflamatoria supranormal (5,9-13).

Este modelo patogénico de distorsión funcional del sistema inmune innato podría explicar en parte la predisposición hereditaria a padecer EC de un cierto número de pacientes y permite sospechar que, con el tiempo, se descubrirán nuevas alteraciones genéticas que contribuyan a explicar mejor esta predisposición, no sólo para la EC sino también para la CU.

4. La oferta de Ags intraluminales, microbianos o no, al sistema inmune adquirido es realizada anormalmente, en la pared intestinal, por células presentadoras de Ags (CPA) clásicas, como los MFGs y células dendríticas, y también por los propios enterocitos o colonocitos del epitelio. Como es sabido, en esta oferta participan los Ags de clase II del sistema de histocompatibilidad (DR, DP, y DQ) situados en la membrana de las CPA.

Se está empezando a conocer la asociación entre determinados serotipos y genotipos de aquellos Ags y la aparición de EII (14). Así, se ha encontrado una asociación positiva con la aparición del CU de los serotipos DR2 y DR9 y los genotipos DRB1*1502 y DRB1*0103. También se ha apreciado una asociación positiva con la aparición de la EC de los serotipos DR7 y DQ4 y el genotipo DRB3*0301.

Estos datos empiezan a dibujar una nueva parcela patogénica que ayudará a explicar una vez más, la predisposición genética a padecer la EII.

5. La reacción del sistema inmune adquirido de células B frente a Ags intraluminales en condiciones normales, se realiza con Acs de tipo IgA dimérica de carácter secretor. Sin embargo, en pacientes con EII, tiene lugar un cambio cualitativo de esta respuesta inmune que pasa a ser fundamentalmente sistémica y de tipo IgG; concretamente de las subclases IgGl e IgG3 en la CU (especialmente eficaces en la fijación de complemento) y de la subclase IgG2 en la EC. Así, en pacientes afectos de EII (pero sobre todo de CU) se suelen encontrar Acs séricos frente a Ags bacterianos y alimentarios, generalmente de tipo IgGl (15).

También se ha descubierto, sobre todo en pacientes con CU, Acs séricos que reaccionan frente a ciertos auto-Ags (16). Dentro de éstos cabe destacar los posibles auto-Acs frente a una proteína colónica de 40 kd de peso molecular que parece ser una isoforma de la tropomiosina del citoesqueleto. Este auto-Ac se ha detectado en el suero de un 60-85% de los pacientes con CU, hecho que no ocurre en la EC. También se ha detectado en el suero del 60-80% de los pacientes con CU, otro auto-Ac dirigido contra la región perinuclear del citoplasma de los neutrófilos (p-ANCA), hallazgo que sólo se encuentra en el 10% de los casos de EC y que parece dirigido contra la histona H1.3 de la heterocromatina de dichos leucocitos (15,16).

No se ha demostrado, hasta el momento, ninguna acción citotóxica clara de estos auto-Ac por lo que su papel patogénico en la CU sería a lo sumo marginal. Lo más probable es que se trate de Acs dirigidos contra Ags de la flora microbinana residente del tracto digestivo que muestren un cierto mimetismo molecular con epítopos de células mucosas (reacción cruzada) ó Acs que se dirigen contra Ags celulares ocultos que han sido liberados en el curso de la destrucción inflamatoria y no son reconocidos como "algo propio" por su carácter "críptico" (auto-Acs reactivos).

6. La inmunidad celular, representada fundamentalmente por los lifoncitos T (LTs) CD4⁺, juega un papel importante en la realización de EII (1,4,6,15). Esto es avalado por una serie de hechos, como son: el protagonismo de esta población celular en los modelos experimentales en roedores;el hallazgo de imágenes granulomatosas (características de las reacciones de hipersensibilidad retardada T-dependientes), en más de la mitad de los casos de EC; la sustitución en la EII de los LTs intraepiteliales CD8+ por LTs CD4⁺ y la evidencia molecular de activación de estos LTs CD4⁺ en la EII como es la expresión membranaria del receptor de la IL-2 (CD25), de la transferrina (CD71) y de la molécula CD45 RO+ .

Por último, el análisis de los LTs CD4+ vírgenes ("naives") de la mucosa de pacientes en EII estimulados con IL-2 ha permitido identificar las dos sublíneas funcionales de aquellas células. La sublínea de diferenciación Th-1 predomina en los pacientes con EC, con producción dominante de citocinas como TNF-alfa, INF-gamma y la propia IL-2; a estos clonos median preferentemente las reacciones de hipersensibilidad retardada. Por el contrario, en los pacientes con CU predominan, aunque con menos claridad, los clonos de diferenciación Th-2 que estimulan la respuesta inmune humoral a través de la producción preferente de IL-4, IL-5 e IL-13.

7. La reacción exagerada de las células del sistema inmune innato y de los LTs CD4 ⁺ del sistema inmune adquirido provoca el riego de la pared intestinal con la lluvia copiosa de moléculas solubles que sin duda juegan un papel patogénico importante en la EII (6,15,17,18). Se trata de diversos tipos de citocinas junto a mediadores de la adhesión celular y factores de crecimiento celular. Este despliegue es algo diferente en la CU y en la EC, avalando el diferente significado biológico de ambos fenotipos de EII.

Así, están especialmente incrementadas en la CU las citocinas inmunorreguladoras IL-4 IL-5 e IL-3, favorecedoras de las reacciones inmunes humorales de este proceso mientrasque en la EC predominan la IL-2 y las IL-12 e IL-18, implicadas estas últimas en la diferenciación celular Th-1. A su vez, entre las citocinas proinflamatorias es más patente en la EC la expresión del INF-gamma (que facilita la expresión de los Ags de clase II del sistema HLA en las CPA) y sobre todo del TNF-alfa que induce la expresión en el endotelio vascular de moléculas de adhesión (ICAM-1, ELAM-1, etc) y también estimula la síntesis de varios factores de crecimiento como el factor transformante (TGF-beta), el factor fibroblástico (FGF) y el factor keratinocítico (KGF), con misiones reparadoras del da-o inflamatorio. Finalmente, las citocinas proinflamatorias IL-1 e IL-6 se expresan por igual en ambos procesos, comportándose como reactantes inespecíficos de fase aguda.

8. La hiperexpresión endotelial de moléculas de adhesión (ICAM-1, ELAM-1, etc) y la secreción por parte de los MFGs de citocinas como el "péptido activador de los neutrófilos" (IL-8) y la "proteína quimioatractante monocitaria -1" (MCP-1) facilitan el reclutamiento de fagocitos sanguíneos hacia los territorios enfermos. Aunque la infiltración de polimorfonucleares es un signo de actividad de la EII en general, parece ser más frecuente y llamativa en la CU que en la EC.

Estas células son el principal sustrato del que se generan los últimos mediadores de la injuria (y a veces de la reparación tisular), como son: los eicosanoides (prostaglandinas, troboxanos y leucotrienos); los metabolitos tóxicos del oxígeno reactivo (anión superóxido y radical hidroxilo); el "factor activador de las plaquetas" (PAF) y el óxido nítrico (NO) (1,2,19).

La síntesis y liberación local de estos productos metabólicos es un epifenómeno de la cadena de acontecimientos fisiopatológicos de la inflamación intestinal de estos procesos, aunque parece que la concentración tisular de algunos de ellos (como la PG-E2, el TX-B2 y el LT-B4) es mayor en la CU que en la EC.

9. En estudios practicados en la última década, se ha sugerido el posible papel de la isquemia tisular en la patogenia de la EC, a través de infartos intestinales múltiples. Este podría ser el camino a través del cual actuaría el virus del sarampión en la realización de la EC (vasculitis granulomatosa), hecho no aceptado por todos los investigadores (2,3). Por otra parte, el papel reiteradamente confirmado de la nicotina del tabaco en la aparición de la EC podría tener una patogenia trombótico-isquémica. En la misma dirección, aunque con menos evidencia, podrían actuar los anticonceptivos orales en este proceso (20).

10. El último retal etiopatogénico a hilvanar, en el entramado de acontecimientos que ocurren en la EII, es el significado de las manifestaciones inflamatorias extraintestinales que acompañan con frecuencia a la EC y a la CU (eritema nodoso, pioderma grangenosa, artritis, colangitis esclerosante, uveitis, epiescleritis, etc.) (21).

Se ha intentado explicar la aparición de estas "metastasis inflamatorias" de dos maneras que no se excluyen entre sí. Podría tratarse de la expresión multisistémica de la activación de células inmunocompetentes y/o de cascadas enzimáticas proinflamatorias (sistemas del complemento y de la kalicreina), como consecuencia de la entrada masiva de sustancias extrañas del tubo digestivo a través de una barrera epitelial disfuncional. También podría ser que estas estructuras extraintestinales compartieran cierta similitud con Ags de la mucosa digestiva (¿tropomiosinas del citoesqueleto?) frente a las que actuarían auto-Acs y/o LTs citotóxicos a través de una reacción cruzada que sería a la vez autoagresiva y multisistémica.

P. SÁNCHEZ-FAYOS CALABUIG, M. J. MARTÍN RELLOSO, A. GONZÁLEZ GUIRADO, J.C. PORRES CUBERO
Servicio de Aparato Digestivo. Fundación Jiménez Díaz. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Madrid

 

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