Síndrome hemofagocítico y linfoma cutáneo de células T A. ARTIGUES BARCELÓ, M. FERRAGUT REUS1, C. SÁNCHEZ2, I. AMENGUAL3, I. MATANZA, M. S. SANZ PARRAS Servicio de Medicina Interna, 1Urgencias, 2Dermatología y 3Anatomía Patológica. Fundación Hospital de Manacor. Mallorca

		HAEMOPHAGOCYTIC SYNDROME AND CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA
RESUMEN El síndrome hemofagocítico (SHF) es un trastorno infrecuente de la inmunorregulación, cuyas manifestaciones clínicas son fiebre, hemofagocitosis, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, linfadenopatías, hipertrigliceridemia y coagulopatía. Puede cursar también con afectación pulmonar, fracaso renal agudo o síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH). Se ha descrito asociado a múltiples enfermedades, destacando los linfomas, sobre todo de células T, infecciones y enfermedades sistémicas, entre otras entidades. Las células hematopoyéticas son fagocitadas por monocitos y macrófagos en los ganglios linfáticos, médula ósea, hígado y bazo, lo que constituye un criterio diagnóstico del SHF. El tratamiento es difícil e incluye medidas de soporte y de las alteraciones de coagulación así como corticoides sistémicos a altas dosis e inmunosupresores, aunque en la mayoría de ocasiones no hay respuesta al tratamiento y la evolución es fatal. Los linfomas T que afectan al tejido celular subcutáneo y simulan una paniculitis han sido clasificados recientemente como linfomas cutáneos de células T (LCCT), siendo infrecuente su presentación como nódulos inflamatorios en extremidades inferiores. PALABRAS CLAVE: Síndrome hemofagocítico. Linfoma cutáneo de células T.		ABSTRACT Haemophagocytic syndrome is a rare disorder of immune regulation. Clinical features are fever, haemophagocytosis, hepatosplenomegaly, pancitopenia, lymph nodes enlargement, hypertriglyceridaemia and coagulopaty. Systemic findings may also include pulmonary infiltrates, renal failure and an inappropriate antidiuretic state. It has been described associated to many diseases, like lymphomas, most of them T-cell lymphomas, infections and systemic diseases, among other entities. Haemopoietic cells are actively ingested by monocites and macro-phages in lymph nodes, bone marrow, liver and spleen. This is a diagnostic criteria for haemophagocytic syndrome. The treatment of Haemophagocytic syndrome is difficult and requires intensive supportive therapy, treatment of coagulopaty disorders, high-dose corticosteroids and immunosuppressive treatment, although in most cases there is no response to treatment and the evolution is fatal. The T-cell lymphomas that involve subcutaneous tissue and simulate panniculitis are classified recently as primary cutaneous T-cell lymphomas, and their presentation as inflammatory nodules of the legs are uncommon. KEY WORDS: Haemophagocytic syndrome. Cutaneous T-cell lymphoma.

Artigues Barceló A, Ferragut Reus M, Sánchez C, Amengual I, Matanza I, Sanz Parras MS. Síndrome hemofagocítico y linfoma cutáneo de células T. An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 131-134.

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Trabajo aceptado: 21 de septiembre de 2003

Correspondencia: Antonia Artigues Barceló. Servicio de Medicina Interna. Fundación Hospital de Manacor. Ctra. de Manacor-alcúdia, s/n. 07500 Manacor. Mallorca. e-mail: antoniaartigues@yahoo.es

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INTRODUCCIÓN

El síndrome hemofagocítico (SHF) es un trastorno raro, en muchas ocasiones de evolución fatal, de la inmunorregulación caracterizado por la activación y producción incontrolada no maligna de linfocitos y macrófagos, que provoca una sobreproducción de citoquinas, responsables de la mayoría de hallazgos clínicos, como fiebre, hemofagocitosis, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hipertrigliceridemia y coagulopatía (1).

Se ha descrito asociado a linfomas, la mayoría de ellos de células T, infecciones y a enfermedades sistémicas, entre otras entidades (2).

Las células hematopoyéticas son fagocitadas por monocitos y macrófagos en varios órganos, incluyendo ganglios linfáticos, médula ósea, hígado y bazo (3), lo que constituye un criterio diagnóstico del SHF.

Por otra parte, es infrecuente la presentación de un linfoma como nódulos inflamatorios en extremidades inferiores que clínicamente simulan una paniculitis. Este tipo de linfomas T que afectan al tejido celular subcutáneo y simulan una paniculitis se han clasificado como linfomas primarios cutáneos de células T (LCCT) (4,5).

Presentamos el caso de un varón con Síndrome Hemofagocítico de evolución fatal, secundario a linfoma T paniculítico, desencadenado por una infección oportunista.

CASO APORTADO

Varón de 39 años de edad que acudió a Urgencias por fiebre y síndrome confusional agudo.

El paciente había sido fumador hasta hacía dos años de un paquete al día, negaba hábito enólico y refería cefalea ocasional de características migrañosas.

La enfermedad actual se inicia dos años antes del ingreso con la aparición de lesiones cutáneas en ambas extremidades inferiores, inicialmente en zona tibial anterior, en forma de placas eritematosas, induradas, algunas de las cuales dejaban cicatriz. Inició entonces y sin estudio previo tratamiento con corticoides, tópicos y orales, de forma intermitente y ungüentos de los que desconocemos la composición, a pesar de ello las lesiones iban progresando haciéndose confluyentes, exudativas y ulceradas.

Dos meses antes del ingreso actual acudió por primera vez al Servicio de Dermatología realizándose las siguientes determinaciones: hemograma, bioquímica, proteinograma, sedimento urinario, ASLO, a1antitripsina, inmunología, hormonas tiroideas, radiografía de tórax, ecografía abdominal, mantoux y biopsia de las lesiones cutáneas. De todo ello destacaba: leucopenia y linfopenia, aumento de los reactantes de fase aguda (ferritina elevada, banda homogénea beta en el proteinograma) y paniculitis lobular en la anatomía patológica de las lesiones. El resto de determinaciones y exploraciones complementarias comentadas fueron normales.

Se pautó tratamiento con corticoides orales, ciprofloxacino y curas tópicas de las lesiones, sin mejoría.

El día anterior al ingreso inicia fiebre de 39 ºC, con afectación importante del estado general, desorientación, alteración de la conducta, lenguaje incoherente y confusión progresiva. En Urgencias se objetiva importante afectación del estado general, hipotensión, taquicardia, fiebre (39,5 ºC), ictericia cutáneo mucosa, lesiones cutáneas en ambas extremidades inferiores en forma de placas induradas, algunas de ellas ulceradas con pérdida de sustancia, exudativas y con signos de sobreinfección, auscultación cardiorrespiratoria normal, hepatomegalia no dolorosa, bradipsiquia y desorientación. Analítica: Na 126 mmol/l, LDH 5472 U/L, CK 1760 U/L, AST 1021 U/L, ALT 485 U/L, GGT 614 U/L, bilirrubina total 5,03 mg/dl, bilirrubina directa 4,9 mg/dl, triglicéridos 929 mg/dl, colesterol 177mg/dl. Hemoglobina 11,7 g/dl, hematocrito 34,4%, VCM 73 fl, 1.540 leucocitos, 59,8% neutrófilos, 99.000 plaquetas/mm3. Tiempo de protrombina 40%. Fibrinógeno 80 mg/dl. El resto de parámetros eran normales. El sedimento, urinocultivo, radiografía de tórax, ECG y TAC craneal fueron normales. Punción lumbar,normal. Se extrajeron hemocultivos y frotis cutáneo.

Con el diagnóstico de shock séptico secundario a sobreinfección de las lesiones cutáneas se inició tratamiento de soporte y con antibióticos de amplio espectro mejorando discretamente el estado del paciente. La ecografía abdominal no mostró alteraciones de interés y en la TAC tóraco-abdominal, alteraciones compatibles con fallo multiorgánico. Los hemocultivos fueron negativos y en el frotis de piel se cultivó Stenotrophomona maltophilia. Se realizó nueva biopsia de las lesiones cutáneas que provocó un sangrado masivo y que se informó como paniculitis mixta lobular y septal, con dermatomicosis ulcerada.

Tras una breve mejoría del estado general y neurológico del paciente, así como de los parámetros de función hepática, este sufre de forma súbita paro cardiorrespiratorio irrecuperable.

Se realizó necropsia que concluyó que la causa fundamental de la muerte fue shock hipovolémico por hemorragia digestiva y linfoma T paniculítico con síndrome hemofagocítico asociado.(figuras 1 y 2)

DISCUSIÓN

El síndrome hemofagocítico (SHF) es un trastorno raro y poco conocido, en muchas ocasiones de evolución fatal de la inmunorregulación. Se caracteriza por fiebre, hemofagocitosis, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, linfadenopatías, hipertrigliceridemia y coagulopatía. Pueden observarse también infiltrados pulmonares, fracaso renal agudo y secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

La manifestación cutánea específica, aunque no constante del SHF es la paniculitis citofágica, en la cual la hemofagocitosis histiocítica, necrosis e inflamación del tejido celular subcutáneo da lugar a nódulos y úlceras. Otras manifestaciones cutáneas pueden ser edema o púrpura (1) (Tabla I).

La hipofibrinogenemia es causada por la acción directa de los macrófagos activados sobre el factor X y la consecuente activación de la cascada de la coagulación, con la recaptación de fibrina y/o fibrinógeno. Ello explica la disminución tan rara de la VSG, un hallazgo muy infrecuente en los procesos inflamatorios, que puede producir un falso sentimiento de seguridad en el clínico, que utiliza la VSG como parámetro para monitorizar la actividad del proceso inflamatorio.

Los niveles de triglicéridos en sangre se encuentran notablemente elevados durante la fase activa y disminuyen con el tratamiento, pero en ocasiones permanecen elevados durante varias semanas. Se ha sugerido que los niveles elevados de citoquinas contribuyen a la génesis de las alteraciones biológicas observadas en el SHF, incluyendo la supresión de la LPL.

La alteración de la función hepática puede contribuir a las alteraciones en la coagulación, siendo común la hepatomegalia y la disfunción hepática en el SHF.

El SHF se ha descrito asociado a múltiples patologías (Tabla II) destacando linfomas, la mayoría de ellos de células T, infecciones, enfermedades sistémicas, como artritis crónica juvenil, lupus eritematoso sistémico, enfermedad no definida del tejido conectivo y otras entidades más raras como enfermedad de Kikuchi, aunque en ocasiones no se llega a un diagnóstico etológico (1,2,6,7).

Respecto al linfoma cutáneo de células T (LCCT) es una neoplasia de células T helper cuya manifestación inicial suele ser a nivel cutáneo. Los diferentes tipos de LCCT se distinguen por los hallazgos clínicos e histopatológicos. El diagnóstico inicialsuele ser difícil por la variedad de presentaciones clínicas, así como de la inespecificidad de las lesiones cutáneas iniciales. El diagnóstico de LCCT debe ser considerado en todo paciente con lesiones cutáneas crónicas que no responden al tratamiento establecido, por ello ante hallazgos histológicos inespecíficos y alta sospecha clínica de LCCT deben realizarse las biopsias necesarias para confirmar o descartar dicha patología (8).

Hay riesgo de desarrollar un SHF en cualquier momento del curso evolutivo de la patología subyacente, lo que parece indicar una respuesta inadecuada del sistema inmune. (3).

La mortalidad del SHF es muy elevada, atribuyéndose en muchos casos a sangrado gastointestinal, complicaciones infecciosas o de la enfermedad de base. Los pacientes que evolucionan favorablemente suelen ser los más jóvenes, con SHF no asociado a linfomas y tratados precozmente (6).

No hay un protocolo de tratamiento consensuado para el SHF, sin embargo, lo que está ampliamente aceptado son medidas de soporte, control del balance hidroelectrolítico y de las alteraciones en la coagulación. Así como tratamiento de la causa subyacente. Deben suspenderse los AINE.

Puesto que se trata de una entidad de evolución potencialmente fatal, ante la sospecha diagnóstica del mismo y a pesar de no hallar hemofagocitosis en la médula ósea, no debe retrasarse el inicio del tratamiento. Parece que el tratamiento precoz con corticoides a dosis altas, aun en casos de infección sistémica viral, ha resultado sermuy efectivo (3).

También parece efectiva la ciclosporina A (CSA). En diversos estudios se ha visto que la CSA asociada a corticoides y a globulinas antitimocito, inducen la remisión en niños con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar.

La CSA parece segura, aunque no está claro cuándo debe ser introducida o cuánto tiempo debe durar el tratamiento.

Se ha sugerido que en casos de situaciones de compromiso vital la CSA se utilice como tratamiento de primera elección o añadirla en casos en los que no se produzca una rápida mejoría con corticoides a dosis de 2 mg/kg/día o mayores.

El tratamiento deberá prolongarse mientras persistan las alteraciones analíticas (hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia y/o elevación de enzimas hepáticos).

Los efectos adversos de la CSA (disfunción hepática y renal, hipertensión arterial e infecciones) pueden reducirse con una buena monitorización de niveles en sangre y tratamiento precoz de las complicaciones.

Se han ensayado otros tratamientos como esplenectomía, corticoides sistémicos asociados a azatioprina, y gammaglobulina endovenosa, sin éxito.

 

Bibliografía

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