Introducción

Anteriormente al año 2003 se habían descrito en la literatura osteonecrosis de los maxilares como complicación terapéutica en pacientes en tratamiento por neoplasias y tumores malignos asociadas a la quimioterapia^1,2 y radioterapia^3,4. A partir del año 2003 se comenzaron a publicar en la literatura casos y series de pacientes afectados principalmente con mieloma múltiple y cáncer de mama, que presentaban osteonecrosis de los maxilares y que tenían como patrón común en la terapia farmacológica el uso de bifosfonatos intravenosos: pamidronato 90 mg (Aredia^®) y ácido zoledrónico 4 mg (Zometa^®).

Las primeras series de esta complicación fueron publicadas ese mismo año: Marx⁵ (36 casos), Wang et al. ⁶ (3 casos) y Migliorati⁷ (5 casos). A pesar de que ya se conocían reacciones adversas al uso de bifosfonatos⁸, la osteonecrosis de los maxilares no había sido detectada en los ensayos clínicos previos a la comercialización de estos fármacos.

Los bifosfonatos son análogos sintéticos de los pirofosfatos inorgánicos y tienen una alta afinidad por el calcio. Son potentes inhibidores de la reabsorción osteoclástica. Difieren de los pirofosfatos endógenos por presentar una cadena central P-O-P, resultante de la sustitución de un átomo de carbono (P-C-P) por oxígeno y variando las cadenas laterales R1 y R2. La unión a los cristales de hidroxiapatita es realizada en R1. La cadena R2 y su estructura tridimensional determinan los efectos a nivel celular de los bifosfonatos y su eficacia relativa como inhibidores de la reabsorción ósea, otorgándole un perfil de actividad característico para cada bifosfonato⁹. Entre las propiedades biológicas y los mecanismos de acción de los bifosfonatos se encuentran los siguientes: 1) inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica¹⁰; 2) inducción de los osteoblastos a secretar un inhibidor de la secreción ósea mediada por osteoclastos¹¹; 3) inducción de apoptosis en los osteoclastos¹²; 4) inhibición de la apoptosis de osteocitos y células de la línea osteoblástica¹³, y 5) efecto antiangiogénico que reduce el EGF (factor de crecimiento endotelial)¹⁴. Además, los bifosfonatos presentan propiedades antitumorales: inhibición de la proliferación e invasión de las células tumorales¹⁵; inhibición de la adhesión de las células tumorales al tejido óseo16; inducción de apoptosis en varias líneas celulares malignas¹⁷ e inhibición de la actividad proteolítica de las metaloproteinasas de la matriz¹⁸.

Se emplean en el tratamiento de lesiones osteolíticas en el mieloma múltiple, en metástasis óseas predominantemente líticas (especialmente en el cáncer de mama y de próstata) y en la hipercalcemia maligna inducida por tumores. Se utilizan también en el tratamiento de osteoporosis: en post menopausia, en hombres y en las inducidas por glucocorticoides. Tienen asimismo indicación terapéutica en la enfermedad de Paget, osteogénesis imperfecta y otras enfermedades metabólicas óseas⁹.

Clínicamente^19,20 las lesiones a nivel intraoral se presentan como áreas únicas o múltiples de exposición de hueso necrótico al medio bucal. Otros signos y síntomas incluyen: dolor, movilidad dentaria, tumefacción, supuración purulenta, parestesia en el territorio del nervio dentario inferior. A nivel extraoral se puede observar la presencia de fístulas y aumento de volumen de los tejidos blandos de la región cervicofacial.

En este artículo se presentan los resultados de una revisión sistematizada sobre osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos, considerándose edad, género, diagnóstico primario, tipo de bifosfonato, localización anatómica y procedimientos odontológicos previos.

Material y método

Se realizó una revisión bibliográfica en MEDLINE y PubMed, de septiembre 2003 a mayo 2006, que incluyeran los siguientes términos en lengua inglesa: osteonecrosis, avascular necrosis, bis o biphosphonates, y se cruzaron estos términos con los siguientes: jaw, cancer, myeloma. Se incluyeron 62 publicaciones en idioma inglés y una en idioma alemán, totalizando 63 publicaciones que documentaban información de casos o series de casos relacionadas con osteonecrosis o necrosis avascular de los maxilares asociada a bifosfonatos o relacionadas a estos. La información se consignó según edad, género, diagnóstico primario, tipo de bifosfonato, localización anatómica y procedimientos odontológicos previos.

Resultados

Se recogen 340 casos de osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos (ONB). Se contabilizaron 63 publicaciones (Tabla 1) desde septiembre 2003 hasta mayo 2006. El rango de edad fue de 36 a 92 años y el promedio de edad de 65,5 años. El pico de edad se localizó entre la séptima y la octava década (Tabla 2). El género más afectado fue el femenino (47,9%) (Tabla 3), en una relación de 2:2,6 con respecto al masculino. El mieloma múltiple fue el diagnóstico primario más frecuente con el 51,2% (Tabla 4). El pamidronato fue el bifosfonato más utilizado (35,3%) (Tabla 5). La mandíbula resultó el hueso más comprometido (Tabla 6). El ácido zoledrónico se utilizó principalmente en la terapia del cáncer de mama, en tanto que el pamidronato lo fue en el mieloma múltiple (Tabla 7). Se presentaron un 62,9% de exodoncias previas a la osteonecrosis (Tabla 8) y de éstas el 63,6% se localizaron en la mandíbula.

Discusión

Prevalencia de la osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos

Se han publicado numerosos casos y series al respecto, desde el año 2003 hasta la fecha; sin embargo, la incidencia de esta complicación parece ser baja. En el sur de Australia²⁹, en el año 2003, aproximadamente 14.000 pacientes recibían prescripciones médicas para bifosfonatos de segunda y tercera generación que contenían nitrógeno; un 10% de estos en administración intravenosa, con tan solo 5 casos de osteonecrosis hasta el momento. En el estudio de Durie et al.⁵⁵, en el 2005, se evaluó la incidencia de osteonecrosis asociada a los bifosfonatos en 1.203 pacientes, quienes recibían terapia para mieloma múltiple (904) y cáncer de mama (299). De los 904 pacientes con mieloma múltiple, 62 tuvieron el diagnóstico de osteonecrosis y 54 sospecha de osteonecrosis, resultando un total de 116 pacientes (12,8%). De los 299 pacientes con cáncer de mama, 13 pacientes desarrollaron osteonecrosis y 23 sospecha de osteonecrosis, resultando un total de 36 pacientes (12%). Bamias et al.⁴², en 252 pacientes tratados con bifosfonatos intravenosos, observaron que el 10% de 111 pacientes con mieloma múltiple y el 3% de 46 pacientes con cáncer de mama desarrollaron osteonecrosis. En otro estudio, Estilo et al.⁵⁶, en 124 pacientes tratados con bifosfonatos intravenosos con mieloma múltiple y cáncer de mama, 4 y 9 pacientes respectivamente desarrollaron osteonecrosis. Tarassoff et al.⁵⁷, por otro lado, señalan que desde la introducción al mercado de pamidronato y ácido zoledrónico, 2,5 millones de pacientes han recibido terapia con éstos.

Anteriormente a la aparición de la osteonecrosis de los maxilares como complicación a la terapia con bifosfonatos, se había informado en la literatura que los bifosfonatos orales (alendronato) podrían causar úlceras en la mucosa oral^52,53,54. Los primeros artículos publicados en la literatura internacional respecto a esta nueva reacción adversa son del año 2003 y corresponden a Marx⁵, Wang⁶ y Migliorati⁷. Marx⁵ informó sobre 36 casos de pacientes que tenían en común haber sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, 18 de los cuales recibieron estos fármacos por indicación de hipercalcemia relacionada con mieloma múltiple, 17 por hipercalcemia relacionada por metástasis de carcinoma mamario y un paciente por osteoporosis. 22 pacientes (61%) recibieron además dexametasona, 24 pacientes (67%) recibieron quimioterapia y 4 pacientes (11%) habían recibido radioterapia. La mayoría de los pacientes presentaron exposición ósea con dolor, 29 casos (80,5%) en la mandíbula, 5 casos en el maxilar (14%) y 2 casos en ambos huesos (5,5%). En 28 casos la exodoncia previa fue el desencadenante más frecuente (77,7%); los restantes 8 casos (22,3%) desarrollaron exposición ósea de manera espontánea. Wang et al.⁶, en 2003, describieron 3 pacientes con cáncer de mama en tratamiento con bifosfonatos (pamidronato) y quimioterapia, con 2 casos en el maxilar y uno en mandíbula; sin embargo, no relacionaron el uso de los bifosfonatos con la osteonecrosis, ya que no existían estudios publicados previamente que describieran esta asociación. Migliorati⁷ informó de 5 pacientes: 3 desarrollaron osteonecrosis de manera espontánea en relación a la línea milohioidea interna y 2 en la región molar mandibular después de exodoncias.

En esta revisión de casos de la literatura, la mandíbula fue la más afectada (59,1%). En las series que comprenden 10 o más casos, todos los autores coinciden en que la mandíbula es el hueso más afectado, con osteonecrosis en porcentajes que varían entre el 30,8% y el 83,3%^{5,21,25,26,32,33,35,42,43,45,46,49}.

El mieloma múltiple fue el diagnóstico primario más frecuente, con el 51,2%, al igual que en las series de Ruggiero et al.²¹ (46,0%), Bamias et al.⁴² (64,7%), Zarychanski et al.⁴⁹ (83,3%) y Badros et al.4⁵ (100%), entre otros.

Si bien el cáncer de mama (31,4%) ocupó el segundo lugar en frecuencia entre los diagnósticos primarios, es el primero en frecuencia entre las series de Migliorati et al.³³ (55,6%), Bagán et al.²⁶ (50%) y Pires et al.²⁵ (50%).

El género femenino fue el más afectado según esta revisión (47,9%); sin embargo, en algunas series de 10 o más casos el más afectado fue el masculino: Pires²⁵ et al. (75%), Bamias et al.⁴² (58,8%), Melo et al.³² (63,6%), Zarychanski et al.⁴⁹ (58,3%), Purcell et al.³⁵ (53,8%) y Badros et al.⁴⁵ (77,3%).

Si bien la mayoría de los casos están asociados a bifosfonatos intravenosos, como pamidronato y ácido zoledrónico o la combinación de ambos, con un 93,8%, lo que significa un alto porcentaje de riesgo en desarrollar osteonecrosis en asociación con estos fármacos, ya se ha descrito en la literatura la aparición de osteonecrosis asociada a bifosfonatos orales, como el alendronato (3,8%)^{21,29,33,35,46}, especialmente en el tratamiento de la osteoporosis, el risendronato²¹ y el ibandronato³⁰. También se ha descrito osteonecrosis asociada al clodronato³⁹.

Ruggiero et al.²¹ señalan que en 7 casos de osteonecrosis relacionada con osteoporosis, de un total de 63 pacientes, no existían antecedentes de lesiones malignas ni quimioterapia. Farrugia et al.⁴⁶ en su serie (5 pacientes de 23 en total), ninguno presentó comorbilidad con otros fármacos. En cuanto a la dosis, las indicadas en oncología son frecuentemente 12 veces mayores a las usadas en el tratamiento de la osteoporosis⁵⁸.

En cuanto al tiempo de exposición a los bifosfonatos, Bamias et al.⁴² presentan un rango de 4 a 86 meses, con un promedio de 20 meses, siendo el mieloma múltiple la patología más expuesta, con un rango de 4,5 a 86 meses y un promedio de 28,4 meses, y la terapia pamidronato y ácido zoledrónico la de más larga duración, con un rango de 9,4-86 meses y un promedio de 40,2 meses.

Gibbs et al.²⁷ publican un rango de 6 a 66 meses, con un promedio de 22 meses. Bagán et al.²⁶ presentan un rango de 10 a 59 meses, con un promedio de 27,3 meses. Carter et al.²⁹, en 2005, presentan un rango de 6 a 60 meses, con un promedio de 22,8 meses. En la serie de Melo et al.³² , la duración de la terapia promedio de bifosfonatos fue de 34 meses. Así pues podemos decir que pacientes que han estado en terapia con bifosfonatos durante más de 6 meses presentan un alto riesgo asociado de osteonecrosis²¹. El uso prolongado en la terapia con bifosfonatos puede provocar microlesiones acumulativas en la estructura ósea mineralizada⁵⁹.

Los pacientes afectados de osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos presentan ciertas similitudes clínicas e histológicas con las asociadas a quimioterapia y radioterapia. La osteonecrosis inducida por quimioterapia es relativamente poco frecuente y se asocia principalmente a la terapia de neoplasias hematológicas malignas, especialmente linfomas^1,2. Entre los agentes quimioterapéuticos presentes en asociación a la terapia de bifosfonatos se hallan: metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluoruracilo, melfalan, vincristina, espirubicina, vinorelbina, paclitaxel, tamoxifeno y doxetacel, entre otros^{25, 29, 30, 31,33}.

La osteorradionecrosis, a diferencia de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos, raramente compromete los maxilares (menos del 5% de los casos) y es más común en hombres que en mujeres^{3, 4.} A diferencia de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos, todos los casos contabilizados en esta revisión presentaban una predilección por los maxilares, con excepción de un caso localizado en el conducto auditivo izquierdo⁶⁰.

Una explicación de la mayor propensión de los maxilares que la de otros huesos puede obedecer a que aquéllos se encuentran relacionados a través del ligamento periodontal con los dientes; esta suerte de comunicación, de la cual están separados por no más de 0,5 mm de tejido conectivo denso, hace posible que los mecanismos y vías de propagación de las infecciones de origen odontógeno y periodontal marginal sigan en muchos casos la vía ósea, de tal manera que los huesos maxilares están directamente expuestos a procesos infecciosos relacionados a los dientes (necrosis pulpar séptica y procesos periapicales, agudos o crónicos) y de sus tejidos blandos de sostén (enfermedad periodontal), siendo esta condición de "exclusividad" en relación a los otros huesos, que obviamente no poseen dientes. También factores como la delgadez de la mucosa de revestimiento de los maxilares la hace susceptible a distintos factores traumáticos (por ejemplo: prótesis desajustadas), provocando lesiones ulcerativas y estableciendo una vía de comunicación entre el medio bucal y el hueso, incrementando la posibilidad de osteonecrosis en esa zona. Otro factor anatómico que podría explicar la especial predilección por la mandíbula, sería la irrigación vascular, de tipo terminal.

Todos estos factores vienen a determinar una estructura ósea hipodinámica y biomecánicamente disminuida, en la cual la inhibición de la reabsorción y la alteración funcional en la actividad osteoblástica en la formación de tejido óseo nuevo altera el equilibrio en la dinámica aposición-reabsorción, afectando el metabolismo óseo de manera directa o indirecta. La función osteoclástica es parte fundamental de este ciclo, ya que al reabsorberse matriz ósea mineralizada se liberan citoquinas tales como proteínas morfogenéticas y factores de crecimiento similares a insulina 1 y 2 (ILG1 y ILG2)^5, los cuales inducen a células totipotenciales mesenquimáticas y osteoblastos premitóticos a diferenciarse en osteoblastos y formar tejido óseo nuevo. La interrupción de este ciclo homeostático por la interrupción de la reabsorción ósea resulta en la acumulación de osteocitos no vitales y en microfracturas de la matriz ósea mineralizada⁶¹.

También hay evidencia del efecto inhibitorio de los bifosfonatos sobre el ciclo celular de los queratinocitos, lo cual podría promover alteraciones en la mucosa oral y participar como un factor etiológico agregado⁶². Todos estos factores unidos a los efectos antiangiogénicos de los bifosfonatos¹⁴ favorecen la osteonecrosis.

Además de las infecciones de origen dentario y periodontal marginal, los factores traumáticos y la exposición a bifosfonatos, la adición de estos a quimioterapia y el uso de esteroides (dexametasona y prednisona)^21,55 en estos pacientes pueden también afectar los procesos de reparación y regeneración ósea y actuar de manera sinérgica en la inducción de esta complicación terapéutica; por lo tanto, todos ellos deben ser considerados como posibles cofactores etiológicos de osteonecrosis.

Estudios histopatológicos^22,32,47 han demostrado la presencia de Actinomyces en contacto con el tejido óseo vital remanente en las osteomielitis en pacientes tratados con bifosfonatos. Hansen et al.⁴⁷, en 8 muestras, citan que todas presentaron al examen microscópico Actinomyces; asimismo observó la presencia de numerosos osteoclastos en contacto cercano al tejido óseo vital en el 62,5% de ellas. La presencia de osteoclastos en los sitios de reabsorción ósea sugiere que estas células están implicadas en los mecanismos de osteólisis. Es interesante observar que el aumento en el número de osteoclastos y la evidencia histológica de su actividad se encuentran en pacientes tratados con fármacos empleados para inhibir la función osteoclástica e inducen apoptosis en estos. En este contexto, modelos previos de interacción entre osteoblastos, citoquinas y bacterias en la inducción de los mecanismos osteolíticos podrían explicar estos sucesos⁶³.

Exodoncias previas a la instauración de la osteonecrosis son el antecedente odontológico más importante (62,9%); las series revisadas abarcan desde un 33%³³ hasta un 86%²¹; este valor indica que un alto porcentaje de casos podría ser desencadenado por maniobras quirúrgicas odontológicas. Sin embargo, el 36,2% de los casos aparecen de manera "espontánea". En esta revisión, de los 214 casos asociados a exodoncias previas, el 64 % se localizó en la mandíbula.

No se han establecido protocolos de tratamiento estandarizados, que dependen, hasta el momento, de cada caso individual, de su evolución y de la decisión del equipo médico-odontológico responsable. La terapia farmacológica se basa en la antibioterapia (amoxicilina-clavulánico, claritromicina o eritromicina) y aplicación tópica de geles de clorhexidina al 0,12%. Los tratamientos quirúrgicos abarcan desde: desbridamiento, secuestrectomía, maxilectomía y mandibulectomía parcial o total^19,20.

En resumen y para concluir, la terapéutica actual en el tratamiento del mieloma múltiple y del cáncer de mama, que implique el uso de bifosfonatos intravenosos, pamidronato y ácido zoledrónico, conlleva el riesgo potencial de desarrollar osteonecrosis de los maxilares. También se han publicado casos asociados al uso de alendronato oral, especialmente en pacientes con osteoporosis. Los cofactores de riesgo asociados son variados: infecciones orales, traumas, quimioterapia, corticoides, etc. Es importante reconocer esta nueva complicación e informarla en la comunidad médica y odontológica para establecer pautas en relación al diagnóstico, prevención y manejo terapéutico. Asimismo, el avance y desarrollo de los conocimientos en la identificación de las múltiples interacciones existentes en la generación de esta complicación permitirán comprender los mecanismos etiopatogénicos exactos involucrados.

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