Osteonecrosis de maxilares asociada al uso de bifosfonatos: Revisión de 491 casos

Osteonecrosis of the jaws associated with use of bisphosphonates: A review of 491 cases

 

 

Hernández Vigueras S.*, Jané-Salas E.**, Pérez Tomas R.***, López-López J.**

* Profesor auxiliar. Instituto Odontoestomatología. Facultad de Medicina. Universidad Austral de Chile. Chile.
** Profesor de Medicina Bucal. Universidad de Barcelona. España.
*** Profesor de Biología Celular. Universidad de Barcelona. España.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

En los últimos años, el número de pacientes que presenta osteonecrosis maxilar asociada al uso de bifosfonatos (BIONJ) se ha incrementado. Esto es debido al aumento en el consumo de bifosfonatos, los cuales se asocian al tratamiento de carcinomas con metástasis óseas, mieloma múltiple, osteoporosis, osteopenia y enfermedades metabólicas como la enfermedad de Paget.
Objetivo: Analizar el número de casos de pacientes que han desarrollado osteonecrosis de maxilares asociado al uso de bifosfonatos, publicados desde Junio del año 2006 hasta Abril 2010.
Método: En esta revisión, se consultaron las bases de datos Pubmed-Medline, Scielo e Índice Médico Español, incluyendo límites en la búsqueda, para recopilar los casos de BIONJ que se hayan publicado desde el año 2006 hasta la actualidad. Los artículos seleccionados presentaban casos, en los cuales los pacientes que recibían bifosfonatos desarrollaban BIONJ.
Resultados: Se encontraron 491 casos de BIONJ en total, de ellos 49,3% eran mujeres, 32% hombres y 18,7% no se establecía el género. La mayoría de estos casos se presentaron en la mandíbula y asociados particularmente al ácido zolendrónico.
Conclusiones: En los próximos años se espera que el número de pacientes que desarrollen esta complicación vaya en aumento, en particular en mujeres, a las cuales se les indica cada vez más esta medicación para el tratamiento de la osteoporosis.

Palabras clave: Osteonecrosis, bifosfonatos, maxilares.

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SUMMARY

In the last years, the number of patients presenting jaw osteonecrosis associated with the use of bisphosphonates (BIONJ) has increased. This is due to increased consumption of bisphosphonates, which are associated with the treatment of carcinomas with bone metastases, multiple myeloma, osteoporosis, osteopenia and metabolic diseases such as Paget´s disease.
The aim of this review is to analyze the number of cases of patients who developed jaws osteonecrosis-associated with the use of bisphosphonates, published from June 2006 to April 2010.
In this review, we referred to the databases Pubmed-Medline, Scielo and Spanish Medical Index, including limits on the search to collect BIONJ cases published from 2006 up to now. The selected papers presented cases in which the patients who received bisphosphonates developed BIONJ.
We found 491 cases of BIONJ in total, of which 49.3% correspond to women, 32% to men and 18.7%, did not establish gender. Most of these cases occurred in the mandible and associated particularly with zoledronic acid.
In the coming years it is expected that the number of patients who develop this complication increase, particularly in women, who are more and more prescribed this medication for the osteoporosis treatment.

Key words: Osteonecrosis, bisphophonates, jaw.

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Introducción

La osteonecrosis de los maxilares (ONJ) asociadas a bifosfonatos es un tipo de osteomielitis crónica de lenta progresión y cuya curación en forma espontánea es difícil. El fenómeno de la osteonecrosis de maxilares asociada al uso de bifosfonatos fue descubierta algunos años después de aprobarse el uso de estos fármacos (1,2). Los bifosfonatos son un grupo de drogas sintéticas que se utilizan para tratar una variedad de enfermedades metabólicas y malignas del hueso. Son análogos de los pirofosfonatos endógenos, potentes inhibidores naturales de los osteoclastos. Además, tienen una gran afinidad por los cristales de hidroxiapatita. Una vez fijados al hueso impiden la disolución de los cristales de hidroxiapatita así como la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos al inhibir su actividad y estimular la apoptosis. Estos compuestos fueron desarrollados en las últimas tres décadas y se usan en el tratamiento de muchos desórdenes del óseos, como en metástasis óseas, osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia asociada a neoplasias o en lesiones osteolíticas del mieloma múltiple. Su eficacia ha sido extendida además, al uso en osteogénesis imperfecta y displasia fibrosa (3-7).

Los bifosfonatos actúan a nivel tisular, inhibiendo la resorción ósea y por lo tanto, disminuyendo el recambio óseo, actúan también a nivel celular, al actuar sobre los osteoclastos, provocando alteraciones de su actividad sobre la superficie ósea, y a nivel molecular, donde modularían la función de los osteoclastos mediante una interacción con un receptor celular o con una enzima intracelular. Además, tendrían otros efectos secundarios como la inhibición de la calcificación en las hipercalcemias por neoplasias, y una reducción en la reacción inflamatoria de las articulaciones en el tratamiento de la artritis (3).

La eficacia biológica y clínica de los bifosfonatos varía según su tipo estructural. Generalmente, son divididos en dos clases: los que contienen nitrógeno que, al mismo tiempo, son los más potentes, entre ellos: el alendronato, ibandronato, incadronato, olpadronato, pamidronato, risedronato y zoledronato; los que no poseen nitrógeno, que son, principalmente: clodronato, etidronato y tiludronato (3) (Tabla 1).

 

 

El zoledronato es un bifosfonato de tercera generación, de uso endovenoso, aprobado el año 2002 por la FDA, siendo en la actualidad el más potente de los que se dispone. Por esto, la mayor parte de los casos de BIONJ ocurren asociados al uso de este fármaco, ya que su empleo es casi sistemático en los pacientes con neoplasias en los que clínicamente existe un elevado riesgo de hipercalcemia maligna o metástasis óseas como ocurre en el mieloma múltiple, cáncer próstata, cáncer de mama y linfomas. Los bifosfonatos orales están aprobados para el tratamiento de la osteoporosis y osteopenia en algunos casos. Durie et al, indican que un 10% de los pacientes que reciben zoledronato y un 4% de los que reciben pamidronato desarrollan ONJ antes de los 36 meses (2,8).

Los primeros casos de BIONJ fueron reportados por primera vez el año 2003 por Marx RE, el cual identificó 36 casos de hueso expuesto en maxilar, mandíbula o en ambos huesos, en pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con bifosfonatos, ya sea pamidronato o zoledronato (10).

Existen 2 clasificaciones clínicas, la primera propuestas por Rugiero SL (2006) y la más reciente propuesta por Bagán y cols. (2009) (4,9) (Tabla 2).

 

 

Los pacientes son diagnosticados con ONJ si presentan las siguientes características: (11,12)

1. En la actualidad recibe o recibió tratamiento con bifosfonatos.

2. Presenta hueso expuesto en la región maxilofacial que persiste por más de 8 semanas.

3. No tiene historia de radioterapia en la región de los maxilares.

Desde el punto de vista clínico se aprecia típicamente, hueso expuesto y necrótico en algún sector del maxilar o mandíbula, el cual se asocia con frecuencia a tractos sinusales en la mucosa o en la piel, y con descarga purulenta y/o dolor. El diagnóstico diferencial de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos incluye la osteítis alveolar, osteomielitis infecciosa, patología periapical, osteorradionecrosis, actinomicosis, carcinoma de células escamosas y metástasis óseas, entre otras entidades (6,13).

En el año 2007, se publicó una revisión de los casos clínicos que fueron publicados desde Septiembre del 2003 hasta Mayo del 2006, en que se detectaron 340 casos de pacientes que desarrollaron esta complicación (14). El propósito de esta revisión de la literatura es evaluar los nuevos casos de osteonecrosis asociada al uso de bifosfonatos, aparecidas desde el año 2006 al 2010.

 

Material y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos Medline, Scielo e Índice Médico Español, donde se incluyeron las siguientes palabras claves: Osteonecrosis, Bisphosphonates, Jaw. Estos términos fueron cruzados entre sí. Además, se seleccionaron los siguientes límites: Estudios en humanos, lenguaje inglés o español, fecha: 01/06/2006 hasta 01/05/2010. Luego de esta búsqueda, se excluyeron algunos artículos que se encontraban publicados en más de una revista. Se incluyeron todos los artículos de casos clínicos, reporte de casos, series de casos y/o estudios uni o multicéntricos, seleccionando finalmente 66 artículos. Se analizaron datos clínicos de relevancia como el diagnóstico primario, tipo de bifosfonato utilizado, localización de ONJ y procedimientos odontológicos previos en cada caso.

 

Resultados

Del total de casos incluidos (n= 491), 32% son hombres (n= 157) y 49,3% mujeres (n= 242). Existen 92 (18,7%) casos encontrados, en los cuales el género no se especificó. El promedio de edad es de 65,9 años. El rango de edad es de 36 a 86 años. El mieloma múltiple corresponde a la patología con un mayor número de casos de ONJ, y el uso del zolendronato es el bifosfonato más asociado a la aparición de ésta (48% de los casos). El bifosfonato oral más asociado a ONJ es el alendronato, en un 11% de los casos. Dentro de los procedimientos dentales que podrían desencadenar la formación de ONJ se encuentra la extracción dental en un amplio porcentaje de los casos (48%). La localización de preferencia para el desarrollo de ONJ es exclusivamente en mandíbula en un 58 % de los casos. (Tablas 3-6).

 

 

Discusión

La aparición de BIONJ es un fenómeno que cada vez se estudia más. Se sabe que se presenta asociada particularmente al uso de bifosfonatos endovenosos nitrogenados (15). La destrucción provocada por la osteonecrosis de maxilares asociada al uso de bifosfonatos es considerada como un fenómeno tiempo y dosis dependiente. En un estudio de Saia G y cols., en el que se evalúo la ocurrencia de BIONJ en pacientes de alto riesgo, que consumían bifosfonatos nitrogenados, y en los que se realizaron intervenciones quirúrgicas de extracciones dentales, la aparición de esta complicación fue baja y se producía principalmente dentro de los 3 primeros meses de seguimiento (12). En la actualidad preocupa la aparición de ONJ en mujeres con osteoporosis que se encuentran en terapia con alendronato, pues la población que padece esta enfermedad aumenta y por lo tanto, se podría esperar que la cantidad de pacientes que desarrollen esta complicación también lo hagan. Además, el mayor número de pacientes de sexo femenino que reporta la literatura, puede reflejar su asociación con el tratamiento de metástasis en cáncer de mama (1,16).

Dentro de los factores de riesgo que se asocian a BIONJ, se encuentran el uso de corticoides, pacientes en radioterapia, extracciones dentales y pobre higiene dental. En nuestra revisión, en un gran porcentaje de casos se presentaba posterior a la realización de exodoncias dentales (1).

 

 

Con respecto a los implantes dentales en pacientes que consumen bifosfonatos, diversos autores señalan que existe un riesgo mayor de fracaso, ya sea en la oseointegración cuando se colocan los implantes en pacientes que están en tratamiento con bifosfonatos o cuando ya se encuentran oseointegrados y el paciente comienza una terapia con bifosfonatos. Aunque este riesgo sería menor de un 1%, es devastador para los pacientes cuando ocurre (17).

El efecto antiangiogénico de los bifosfonatos puede posiblemente explicar la mayor frecuencia de lesiones en mandíbula, hueso que además posee características anatómicas y fisiológicas que favorecen su aparición (1,14).

Recientemente, Filleul O y cols., publicaron una revisión de BIONJ, en la cual desde el primer reporte publicado el año 2003 hasta septiembre del 2009, encontraron 2400 casos publicados. Sin embargo, en nuestra revisión, en la cual, para abarcar el mayor número de casos publicados, se realizó la búsqueda en otras bases de datos además de Medline, como Scielo o el índice médico español, solo fue posible encontrar 490 casos. Esta notable diferencia, puede corresponder a los criterios de búsqueda utilizados (keywords o límites introducidos), o a que existan una gran cantidad de casos publicados antes del año 2006, ya que nuestra revisión corresponde desde ese año en adelante. Anteriormente, Escobar-López E y col., ya habían realizado una revisión similar abarcando desde el año 2003 hasta el 2006, en la cual se encontraron 340 casos de BIONJ (14,18).

Otro de los inconvenientes al momento de realizar revisiones del número de pacientes de BIONJ, es el sesgo que se produce al publicar casos más de una vez, en diversas revistas, o dando un enfoque distinto a la presentación, el cual en esta revisión se intento disminuir, considerando sólo una vez los casos que se encontraron publicados en más de una revista y realizando una detallada revisión de los artículos de un mismo autor o grupo investigador.

Se han publicado una serie de recomendaciones para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la BIONJ, en pacientes que se encuentran en tratamiento con bifosfonatos, haciendo énfasis en la importancia de que los profesionales de la salud (médicos, odontólogos), estén suficientemente informados acerca de esta enfermedad, síntomas y el tratamiento, y de entregar además, toda la información necesaria al paciente acerca de los riesgos, en particular al momento de realizar algún procedimiento odontológico como extracciones dentales. Se hace mucho énfasis además, en la necesidad de realizar controles odontológicos periódicos a los pacientes que se encuentran en tratamiento con bifosfonatos (1,19).

La BIONJ es una complicación poco frecuente, pero que al momento de presentarse, puede tener efectos devastadores para los pacientes. Es importante mantener en controles periódicos a los pacientes que se encuentran en tratamiento con bifosfonatos, manteniendo un buen estado de salud oral, y evitando en la medida de lo posible, acciones odontológicas que puedan desencadenar la aparición de la BIONJ.

 

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Dirección para correspondencia:
José López López
Pabellón de Gobierno
Departamento de Odontoestomatología.
Facultad de Odontología
Campus Universitario de Bellvitge
Despacho 2-29
Feixa Llarga, s/n
08907-L´Hosputalet de Llobregat. Barcelona
Correo electrónico: 18575jll@gmail.com

Fecha de recepción: 17 de agosto de 2011.
Aceptado para publicación: 10 de septiembre de 2011.