Interacciones genéticas y epigenéticas relacionadas con fisuras de labio y paladar no sindrómicas

Genetic and epigenetic interactions related to non-syndromic cleft lip and palate

 

 

Tirado Amador L.R.*, Madera Anaya M.V.** y González Martínez F.D.***

* Odontóloga. Investigador grupo GISPOUC. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena. Colombia.
** Odontólogo. Magíster en Epidemiología Clínica. Magíster en Bioquímica. Investigador grupo GISPOUC. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena. Colombia.
*** Odontólogo. Especialista en Investigación Social. Magíster en Salud Pública. PhD (c). Toxicología Ambiental. Profesor asociado. Facultad de Odontología. Director del grupo GISPOUC. Universidad de Cartagena. Colombia.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

En la actualidad, las fisuras de labio y fisuras de paladar no sindrómicas constituyen una de las alteraciones del crecimiento y desarrollo facial con alta prevalencia que ocasiona preocupación a nivel mundial porque generan efectos a nivel fisiológico al repercutir en la deglución, fonación, así como en la autopercepción y aceptación del individuo en lo relacionado con la socialización, ocasionando que el tratamiento de dicha alteración requiera de la utilización de un equipo interdisciplinario con el fin de lograr mejoría satisfaciendo las necesidades del individuo afectado. Con respecto a la etiología de este defecto del desarrollo, en la literatura se ha atribuido a diversos factores genéticos así como a factores ambientales, convergiendo hacia el modelo de interacción multifactorial en el que los genes emiten respuesta ante los estímulos que provienen del ambiente, lo que repercute en la expresión a nivel fenotípico. Aunque existen reportes de los cambios genéticos que pueden estar asociados con las alteraciones en el desarrollo labial y cierre palatino, existe gran tendencia a considerar la presencia de mutaciones; sin embargo en ocasiones se omite o resta cierta importancia a los efectos que derivan de las alteraciones en la expresión de la información genética como resultado de la exposición a ciertos factores ambientales. Por lo cual, en la presente revisión, los autores pretenden describir algunos factores genéticos y epigenéticos que intervienen en la aparición de las fisuras labiales y palatinas no sindrómicas.

Palabras clave: Represión epigenética, labio leporino, fisura del paladar, ambiente, metilación de ADN.

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SUMMARY

At present the non-syndromic cleft lip and cleft palate is one of the impaired growth and development facial with high prevalence and causes worldwide preoccupation because generates effects at the physiological level because impact on swallowing, phonation, as well as the perception and acceptance of the individual on socialization. Resulting a treatment of this alteration with needs the use of an interdisciplinary team in order to achieve improvement to meet the needs of the individual concerned. About the etiology of this developmental defect, in the literature has been attributed to various genetic and environmental factors, converging towards the model multifactorial interaction in which genes emit response to stimuli from the environment, which affects the phenotypic expression level. Although there are reports of genetic changes that may be associated with alterations in development during palate closure, there is a great tendency to consider the presence of mutations; however occasionally it omitted or subtract some importance to the effects deriving from changes in the expression of genetic information as a result of exposure to certain environmental factors. Therefore in the present review, the authors attempt to describe some genetic and epigenetic factors involved in the emergence of non-syndromic cleft lip and cleft palate.

Key words: Epigenetic repression, cleft lip, cleft palate, environment, DNA methylation.

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Introducción

Las malformaciones cráneo faciales más frecuentes en los seres humanos son el Labio leporino y el Paladar hendido (1). La prevalencia de estas afecciones varía según la procedencia geográfica, para los Asiáticos es de 1/300, para los africanos es de 1/2.500 y en países Europeos, como Francia, es de 1/700 nacimientos (2). En Colombia, este tipo de malformaciones se presentan con una prevalencia de 1:1.000 nacidos vivos y el IV Estudio Nacional de Salud Bucal (ENSAB IV) reportó una prevalencia de labio leporino de 0,04% y hendidura de paladar 0,02, en tanto que la prevalencia de labio y paladar hendido asociados es de 0,07% en el total de personas examinadas (3). Se pueden distinguir varias formas clínicas como la fisura labial, la cual puede ser completa, incompleta o microformas, unilateral o bilateral, y puede implicar una fisura palatina completa o incompleta, unilateral o bilateral, o limitarse a la submucosa (4). La clasificación también se ha establecido como no sindrómica y sindrómica, teniendo en cuenta la aparición de la malformación acompañada o no de otras alteraciones congénitas. La etiología de estas alteraciones aún no se encuentra totalmente dilucidada, considerando la interacción de factores internos y factores externos. Se ha sugerido la interacción de algunos factores ambientales y la exposición a ciertas condiciones locales en el organismo; deficiencias nutricionales durante el embarazo, restricciones uterinas físicas en las madres gestantes y mediciones asimétricas en los padres, el desarrollo de estas anomalías también se atribuye a modelos que explican su aparición a partir de las interacciones entre los factores genéticos y el medio ambiente (5). En lo que respecta al estudio de los genes involucrados con la aparición de las fisuras labiales o palatinas, se han postulado modelos que favorecen las anomalías sindrómicas y no sindrómicas (6); mientras que en relación al medio ambiente, algunos estudios han considerado diversos factores como estado nutricional (7), deficiencias de cinc (8), consumo de folato (9) y uso de sustancias como el alcohol (10) y tabaco (11).

El mecanismo mediante el cual los genes están expuestos a ciertas condiciones del medio y estas pueden contribuir al desarrollo de las fisuras labio palatinas (FLAP) , aún no se encuentra completamente aclarado, lo que constituye un tópico de particular interés para investigación, por lo cual, la presente revisión tiene como propósito describir las diferentes interacciones que se han evaluado desde la literatura, involucrando los factores genéticos y epigenéticos como factores de riesgo para la aparición de FLAP.

 

Genética en la etiología de FLAP

En lo referente a factores genéticos, las FLAP sindrómicas poseen patrones de herencia mendeliana, los genes implicados producen no sólo la anomalía orofacial sino también otras alteraciones. Alrededor de 300 síndromes se han reportado asociados a FLAP (12). Por otro lado las fisuras labio palatinas no sindrómicas (FLAPNS) tienen patrones de herencia poligénicos y los genes que se han estudiado son genes candidatos, es decir genes que han sido detectados en fisuras sindrómicas y que podrían contribuir con la etiología de las FLAPNS. Algunos de los genes que han sido reportados en la literatura son 1q32 del gen (IRF6), 2p13 (TGFA), 4p16 (MSX1), 6p23-25, 14q24 (TGFB3), 17q21 (RARA), 19q13 (BCL3, TGFB1), MTHFR, TBX22, NAT1, NOS3, entre otros (6, 13-16).

Dentro de las vías generales de afección genética se ha reportado la existencia de diversas mutaciones asociadas con la aparición de fisuras labiales y palatinas. Es posible identificar la mutación ocasionada por el T-box factor de transcripción TBX22 (14), con estos cambios ocurre la conservación del dominio de 180-aminoácido, lo que induce a la pérdida de la función y a la alteración de la capacidad de la proteína para su modificación post-traduccional (17). Otras vías de mutación incluyen la deleción y traslocación genética, las cuales implican respectivamente, la pérdida de un segmento de ADN o el desplazamiento de algún fragmento hacia un nuevo sitio en el genoma. Incluso se ha considerado que el cromosoma 6 es candidato para la etiología de las fisuras labiales y palatinas, cuando este se encuentra afectado por mecanismos como la deleción y traslocación (18).

Otras mutaciones descritas son por ejemplo aquellas presentes o próximas a la región crítica del IFR6. En un estudio realizado en 2006 se lograron identificar 11 mutaciones que incluían la mutación Pro76Ser que afecta el dominio de unión del ADN que se encuentra directamente implicado en las interacciones del mismo (19). Otras mutaciones como la Phe252Leu, Arg250X, y Ser330X fueron encontradas en el dominio del factor de regulación de unión a interferón, que es necesario para llevar a cabo la homodimerización y heterodimerización de IRF6; además de mutaciones como Cys114X y Gln118X, las cuales son mutaciones de desplazamiento, se ha encontrado Gly189fs asignada a un zona por debajo del dominio de unión al ADN y que provocó una proteína que carecía de factor de dominio de unión regulador de interferón. Así mismo, se expresaron otras mutaciones como Ala2Gly situada por arriba del dominio de unión a ADN, mutación Ala439fs, Arg412X y Tyr403X (19).

Algunos genes candidatos en FLAPNS

1. MSX1 (mshhomeobox 1)

Es un gen codificador de proteínas. En el 2% de los pacientes con fisuras orofaciales no sindrómicas se ha reportado algún tipo de mutación (20), las cuales se deben a errores transcripcionales en la secuencia codificadora o también a elementos reguladores con conservación alta del gen MSX1, lo que provoca disminución en el desarrollo de las crestas palatinas (21). Estudios en ratones con fisuras en paladar, han demostrado que la mutación en el MSX1 es el resultado de defectos en la proliferación celular en la región mesenquimal anterior del paladar (22).

2. TGFβ (factor de crecimiento transformante beta)

Este gen, pertenece a la familia de genes del factor de crecimiento y desarrollo, junto a las activinas y proteínas morfogenéticas óseas (BMPS). La familia TGFβ comprende TGFβ1, TGFβ2 y TGβ3. Estos genes permiten que se desarrollen una serie de procesos biológicos como la proliferación celular, diferenciación celular, transformación del epitelio mesenquimal, migración y apoptosis; por su parte el TGFβ1 y TGFβ2 favorecen la aproximación de los procesos verticales y horizontales para la fusión del paladar, mientras que el TGFβ3 contribuye a la degradación de membranas y regula la respuesta de las metaloproteinasas, las cuales intervienen en la remodelación de la matriz extracelular, proceso que es indispensable para la fusión del paladar. La función del TGFβ3 es principalmente contribuir con la elaboración de la costura epitelial. Este se expresa en los componentes epiteliales de la cresta vertical y luego en las crestas horizontales y borde medio palatino (6). Este gen ha sido estudiado, considerando que la existencia de un polimorfismo de nucleótido único puede favorecer una mutación capaz de generar efectos en la palatogénesis. Un estudio realizado por Kim (23) en Corea, reveló que existe un riesgo para fisuras orofaciales de aproximadamente 16 veces cuando se presenta un polimorfismo de un solo nucleótido. Algunas asociaciones alélicas y haploides implican una posible intervención de TGFβ3 en el desarrollo de fisuras labiales y palatinas, como ha sido reportado por diversos estudios en animales y humanos; sin embargo el mecanismo no se encuentra en su totalidad decodificado (24). Se ha sugerido que la inhibición de la actividad del TGF-β3 normal, a causa de oligodesoxinucleótidos-antisentido o de un anticuerpo neutralizante, pueden dar lugar a la falta de la fusión palatina (25).

3. IRF6

Este es considerado un gen de codificación de proteínas, que constituye un elemento clave en el desarrollo oral y maxilofacial, por lo que los cambios en el mismo se convierten en un factor de riesgo significativo para las fisuras labiales y palatinas y es actualmente un descubrimiento prometedor, ya que es constituye una evidencia de que se pueden mapear las variantes genéticas que intervienen para la aparición de estas alteraciones (6). Hasta la fecha, por lo menos 200 diferentes mutaciones en el gen IRF6 se han descrito, la mayoría asociadas a mutaciones por supresión de alguna proteína (26). La alteración se ha relacionado con una forma sindrómica de fisuras orofaciales, conocida como el síndrome de Van der Woude, en donde se ha identificado una variante polimórfica común de un nucleótido único, en esta se presenta la sustitución de la isoleucina por una valina en posición 274 (V274I) del aminoácido en el dominio de unión a proteínas del IRF6 (21). Otros estudios han revelado polimorfismos de nucleótidos únicos presentes en familias italianas tales como rs2013162 y rs2235375 (27).

4. TGFA (Factor de crecimiento transformante alfa)

El TGFA es una proteína secretora que ofrece un ligando para el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Interviene en procesos como la proliferación celular, diferenciación, migración y apoptosis. Esta se ha localizado en el epitelio durante fases previas y posteriores a la fusión del paladar (28). En los estudios de la relación entre el TGFA y las fisuras orofaciales se ha determinado que no es un factor determinante, pero que se comporta como un factor modificador (28). Hay reportes que evidencian una posible variación en la secuencia de ADN de TGFA (alelo TaqI C2), que combinada con la exposición de la madre al tabaquismo durante el primer trimestre de gestación, puede inducir al desarrollo de FLAPNS con un riesgo incrementado entre 6 y 8 veces para fisuras palatinas (29) y el doble de riego para fisuras labiales (30).

5. MTHFR

Es un gen candidato para fisuras labio alveolo palatinas, que se encuentra localizado en el sitio cromosomal 1p36.3. La importancia de este gen radica en que codifica la 5, 10 metilen-tetrahidrofolato-reductasa, una enzima con 650 aminoácidos, con la función de generar la forma activa del folato, 5 metilen-tetrahidrofolato que es necesaria para las células. La importancia del folato consiste en intervenir en el metabolismo de ácidos nucleicos y aminoácidos, indispensables para la síntesis de nucleótidos y, en consecuencia, para la división celular, que es fundamental en el desarrollo. Una alteración en la actividad de la MTHFR puede provocar una disminución de los niveles de folato y por consiguiente alterar la síntesis de ácidos nucleicos. Algunos polimorfismos asociados a este gen son el C-a-T en el nucleótido 677, en donde se presenta una sustitución en la posición 677, que convierte una Alanina a una Valina en el residuo 222 aminoácido (A222V; rs1801133) (13). Este polimorfismo se asocia con disminución de las concentraciones de folato en suero, plasma, y eritrocitos; así como a ligeros incrementos de los niveles de homocisteína plasmática total. Otro polimorfismo que se ha identificado es A1298C, en donde hay una sustitución de ácido glutámico por Alanina en el codón 429 (G429A), que afecta la actividad de MTHFR, pero sin provocar cambios bioquímicos (31).

6. TBX22

Es un gen que pertenece a la familia de genes que poseen factores de transcripción conservados. Este gen interviene en procesos del desarrollo temprano, a nivel del mesodermo precordal, el cual permite originar tejidos especializados y no especializados como son tejidos óseos y cartilaginosos. Las mutaciones reportadas en el T-box factor de transcripción TBX22 se caracterizan por la conservación de dominios de ADN (14). Una de las mutaciones reportadas es aquella que incluye la conservación del dominio de 180-aminoácido que provoca la pérdida de la función y es posible que afecte la capacidad de la proteína para su modificación post-traduccional (17,27). Otras vías de mutación pueden ser deleciones en las que se puede perder un segmento de ADN o se pueden presentar traslocación genética, que implica que se desplace un fragmento de ADN hacia un sitio diferente al sitio de procedencia dentro del genoma.

7. 17q12-q21 (RARA, Clf1)

La importancia del ácido retinoico en el desarrollo y la mediación por parte de miembros de la familia de receptores de ácido retinoico ha sido reportada por estudios en animales y seres humanos con resultados un tanto contradictorios, ya que algunos hallazgos han sido positivos y otros no en lo que respecta al gen RARA para el desarrollo facial, debido a que el locus del receptor alfa del ácido retinoico ha sido relacionado con la ingesta de vitamina A con efectos a nivel de la respuesta celular (32).

 

Factores epigenéticos involucrados en el desarrollo de FLAP

Los humanos poseen un código genético capaz de variar debido a causas metabólicas. En algunas ocasiones se pueden heredar lecturas inadecuadas de los genes, conocidas como polimorfismos de nucleótido único (33); sin embargo existen otras variaciones que provienen de algunos grupos químicos pequeños capaces de unirse a las proteínas cromosómicas y a los genes con el fin de regular la expresión. Durante la fase de división de las células progenitoras y cuando las células hijas se diferencian, estos grupos químicos se adhieren a los genes y durante toda la vida de la célula se copiaran, generando un mecanismo epigenético (34) (Figura 1).

 

 

La epigenética se ha definido como el estudio de los cambios mitóticos y meióticos en las funciones de los genes sin alterar la secuencia del ADN (35), lo que quiere decir que incluye todos los cambios heredables en la expresión del gen o en su información sin implicar que la secuencia de ADN se modifique. La regulación epigenética incluye tres mecanismos que son la metilación del ADN, acetilación de histonas y modificaciones en la cromatina. De estos mecanismos se ha sugerido que el más importante es la metilación del ADN (36) (Figura 2).

 

 

Para que los mecanismos epigenéticos puedan desarrollarse es necesario que se vinculen a los genes algunos factores del medio ambiente, capaces de influir en la información que se expresará a futuro. En este modelo la etiología de las fisuras labio palatinas se describe mediante los pequeños cambios experimentados en la información del ADN que se origina a partir de factores ambientales. Por su parte, Grosen y cols. muestran que las contribuciones ambientales para los tipos de fisuras es de 9% para las fisuras labiales/palatinas y de 10% para las fisuras palatinas (37).

En lo referente al medio ambiente, se han destacado exposiciones a ciertas sustancias o a condiciones sistémicas en el organismo de las madres gestantes. Dentro de estos factores se ha reportado la ingesta de alcohol y hábito de fumar (38), factores nutricionales asociados a vitamina A (37), consumo de folato y suplementos de ácido fólico (9, 39).

Metilación del ADN en la aparición de FLAPNS

La metilación del ADN desempeña en el genoma humano una clave epigenética crucial para regular cambios y mantenimiento de la memoria celular, lo que contribuye con procesos necesarios para el desarrollo fetal como determinar el destino celular, la formación de patrones y la diferenciación terminal (40). El genoma humano presenta un grado de metilación extenso (41). En los nucleótidos de citosina del ADN se agregan grupos metilo para captar una serie de proteínas que se encargan de impedir que los factores de transcripción se unan al ADN para activar la expresión de los genes; es por este mecanismo que la metilación del ADN modifica la expresión de los genes (42). Específicamente los cuerpos de genes o unidades de transcripción se encuentran mayormente metiladas que las regiones intergénicas circundantes (43). Algunos autores han documentado consecuencias funcionales de la metilación en lo que respecta a la configuración de la cromatina y la regulación transcripcional; también se ha sugerido que esta contribuye con la supresión de la proliferación de elementos transponibles, pero el efecto de la metilación sobre el cuerpo de genes aún no es del todo clara (44). Es importante resaltar que la alteración en los procesos de metilación se relaciona con defectos del tubo neural (45) y con aparición de fisuras labiopalatinas, ya que la transcripción del ADN no sólo depende de la presencia o ausencia de factores de transcripción, sino que también, requiere de la regulación para que los factores puedan acceder al ADN.

Existen dos mecanismos sugeridos para intentar explicar el efecto inhibidor de la metilación en la transcripción del ADN. Por su parte la 5-metilcitosina (5m C) que se genera de la adición enzimática de un grupo metilo al carbono 5 de la citosina (46), constituyen cerca del 1% del total de bases presentes en el ADN (35). Estos complejos se encargan de impedir la unión de ciertos factores de transcripción que poseen secuencias CpG en sitios de reconocimiento, logrando la modificación en la unión de factores de transcripción tales como CREB, E2F, NFkB (47). Otro mecanismo incluye en su desarrollo la participación de complejos proteicos, los cuales se van a unir de forma selectiva a CpG metilados, impidiendo de forma indirecta que los factores de transcripción se unan, como consecuencia de esto, se limita el acceso a los elementos regulatorios. Estos complejos proteicos y proteínas capaces de intervenir en el mecanismo de represión transcripcional, comparten la característica de contener dominios conservados de unión al ADN metilado, algunas de estas son MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3. Tanto la síntesis como la transcripción del ADN son esenciales para la división celular rápida que ocurre durante el desarrollo fetal temprano. Al existir alteraciones durante la transcripción del ADN existe la posibilidad de que la información que se transferirá hacia el ARNm, con el fin de continuar el proceso hacia la obtención de la síntesis proteica, no sea la información adecuada, lo cual puede alterar la expresión y función de algunos genes que intervienen en la palatogénesis, generando una formación y cierre de los procesos palatinos incompletos o alterados, producto de la señalización incorrecta (48) (Figura 3).

 

 

Relación epigenética entre alcohol y FLAPNS

El patrón de Metilación del ADN es establecido por primera vez durante la gastrulación (49), pero en el transcurso del desarrollo fetal y de la vida puede experimentar modificaciones. De esta manera la exposición al alcohol puede generar diversas secuelas, como la perturbación del metabolismo del carbono con la siguiente alteración de los sustratos necesarios para la metilación del ADN. La exposición a etanol, genera varios efectos en los grupos donantes de metilo (50), esta propiedad teóricamente puede generar cambios conocidos como epigenéticos (51). En algunos estudios desarrollados en animales, se ha mostrado la existencia de un puente que permite la interacción entre genes y ambiente, lo que puede conducir a un nuevo mecanismo; trastorno del espectro alcohólico fetal (52). El mecanismo consiste en la inhibición del folato mediado por la síntesis de la metionina, que genera la interrupción de los procesos de metilación dirigidos por la forma activada de la metionina (S-adenosil metionina). El alcohol parece interferir con la ruta metabólica del folato-metilo para donantes de metilo, mediante la inhibición de la sintasa de metionina y adenosil metionina transferasa, provocando un aumento de los requerimientos de colina para utilizarla como donante de carbonos (51).

Otros estudios realizados en animales, evalúan el efecto de la exposición al alcohol durante el desarrollo embrionario temprano en los patrones de metilación del ADN en todo el genoma, utilizando de manera controlada un sistema de cultivo de todo el embrión y dosis de alcohol. Es importante destacar que los hallazgos señalan que muchos de los genes muestran cambios asociados con el efecto causado por el alcohol en la metilación; así como cambios en la expresión del ARNm, concluyéndose que el consumo de alcohol tiene el potencial de modificar epigenéticamente genes críticos que intervienen en el neurodesarrollo y por consiguiente en el desarrollo craneofacial (52). Estos efectos a nivel materno se traducen en hipometilación, y a nivel paternal, el alcohol altera la metilación de los genes impresos en el gameto masculino y en el esperma paterno se genera la reducción de los niveles de RNAm metiltransferasa de citosina (53, 54) (Figura 4).

 

 

Relación epigenética entre cigarrillo y FLAPNS

Aunque poco se sabe aún acerca de la susceptibilidad genética a las toxinas en el humo del cigarrillo, en múltiples estudios se ha presentado una asociación positiva entre hábito de fumar cigarrillos por la madre durante la etapa gestante y el desarrollo de fisuras orofaciales (55). Más recientemente en un estudio de caso-control desarrollado en China en 2011, se evaluó el riesgo de incremento en FLAP en niños cuyas madres fumaron durante la gestación y se encontró un riesgo de aproximadamente 3 veces y media de mayor probabilidad de que los niños nazcan con fisuras si provienen de madres fumadoras (15); sin embargo el mecanismo de acción del tabaco a nivel epigenético sobre el ADN aún no se encuentra totalmente explicado. Los hallazgos sugieren una explicación hacia el polimorfismo genético asociado a variantes polimórficas de la N-acetil transferasa fetal (NAT1) (15), una enzima que interviene en la fase II de desintoxicación de los constituyentes del humo del tabaco (56). Las NAT transfieren un grupo acetilo a una amina, hidracina, hidroxilamina y resto de un compuesto aromático. El tipo NAT1 contribuye en la mayor parte de la N-acetilación durante el primer trimestre del desarrollo embrionario. Por lo tanto, la capacidad fetal para la biotransformación de aminas aromáticas puede contribuir al desarrollo potencial de toxicidad (56). Así mismo, en otro estudio se evaluó la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3), la cual se encarga de regular la producción de óxido nítrico y se expresa en células endoteliales humanas y de embriones de ratón. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) se asoció con las concentraciones de homocisteína. Algunos investigadores han propuesto que el óxido nítrico modulado por los niveles de homocisteína genera un efecto en el catabolismo de folato. Otros estudios han demostrado que la actividad de la NOS3 es alterada tras fumar cigarrillos. Dado que el riesgo de fisura se ha asociado con el tabaquismo materno y la falta de suplementos de ácido fólico (que da lugar a concentraciones plasmáticas de homocisteína superiores), se concluyó que la variación genética en NOS3 puede interactuar con estas dos exposiciones (16).

Mecanismo de acción epigenética del folato

La ingesta de ácido fólico en mujeres en estado periconcepcional y su relación con la aparición de las fisuras labio alveolo palatinas se ha documentado en varios estudios (57). Para explicar el mecanismo epigenético se consideró que el folato por ser un donador de carbonos, interviene en la biosíntesis de las purinas y pirimidinas y en la remetilación de la homocisteína, que produce grupos metilo para la metilación de ADN, proteínas, y lípidos. Por esto el folato es necesario para la regulación en la expresión de genes que se requieren para la multiplicación celular y diferenciación durante la embriogénesis (58) (Figura 5).

 

 

Los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas que participan en el metabolismo de la homocisteína, tales como metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), metionina sintasa (MTR) y la metionina sintasa-reductasa (MTRR), se han relacionado con defectos del tubo neural, espina bífida y mecanismos predisponentes para fisuras labiales y palatinas (59). La enzima metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) ha sido destacada en varios estudios por la relación con las fisuras orofaciales, con el fin de entender el rol específico que desempeña en su etiología (60).

Una de las explicaciones desde la perspectiva epigenética consiste en la existencia de dos polimorfismos a nivel del gen MTHFR, uno C677T y AL298 C, el primero puede provocar una sustitución de transición en la que hay un cambio de alanina por valina en la posición 222, esto ocasiona una disminución de la actividad de la enzima en un 50 %. Esta enzima es crucial, debido a que se encarga de transformar el 5, 10 tetrahidrofolato en 5 tetrahidrofolato que es la forma libre en que se encuentra el folato y es donador de carbonos para la remetilación de homocisteína a metionina. Cuando la enzima no puede ejercer su función los niveles de folato disminuyen, lo cual interviene para la Síntesis de ADN / ciclos de metilación, ya que el folato participa en la síntesis de nucleótidos. Al mismo tiempo, el posterior aumento de homocisteína celular revierte la acción de S-adenosil-homocisteína-hidrolasa, produciendo niveles elevados de esta enzima, la cual es un potente inhibidor de la ADN metiltransferasa. Por lo tanto, el crecimiento embrionario y el desarrollo normal dependen de la cantidad adecuada de folato celular y de moderados niveles de homocisteína (61). Por lo que en algunos estudios se ha concluido que el riesgo de tener un niño con fisuras orofaciales aumenta cuando se utilizan inhibidores de la tetrahidrofolato-reductasa, debido a que se produce una hiperhomocisteinemia durante el segundo y tercer mes después del último periodo menstrual, pero no antes o después de este período (62). El efecto del uso del folato de manera independiente a otras vitaminas en el riesgo de desarrollar labio leporino o paladar hendido en la descendencia, se ha documentado con valores hasta de un 13% mayor de ácido fólico en las madres que no tienen hijos con fisuras orofaciales en comparación a las madres que sí poseen niños con estas fisuras, lo que genera una reducción en la incidencia de estas alteraciones en aproximadamente un 50% (63).

 

Conclusiones

Existen múltiples genes involucrados en la aparición de fisuras labio palatinas, la interacción de los mismos con diversos factores ambientales puede inducir cambios epigenéticos, que no corresponden a cambios en la secuencia del ADN como si sucedería si existiera una mutación, pero si obedece a un cambio en la expresión de la información. Por esto se han realizado diversos modelos, para identificar los distintos genes que se asocian con estas anomalías y las distintas exposiciones que inducen mecanismos epigenéticos.

Con respecto al componente genético de FLAPNS se ha encontrado poca herencia mendeliana por lo que clásicamente se considera oligo o poligénica multifactorial. Dentro de los genes más importantes y utilizados en las replicaciones de distintos estudios se puede mencionar el TGFA (factor de crecimiento transformante alfa), otros miembros de la superfamilia de factores transformantes los cuales intervienen durante el desarrollo del paladar por intervenir en la degradación de membranas; el IRF6 (Factor regulador de interferones 6) identificado mediante genes candidatos por estar asociado con una de las formas sindrómica de FLAP presente en el síndrome de Van der Woude. Adicionalmente mutaciones en los genes involucrados en las vías de señalización de Wnt y BMP, tales como el gen MSX1 (MSH homeobox 1); así como el MTHFR que codifica para la enzima metilen-tetrahidrofolato reductasa, relevante para la obtención de la forma activa del folato y TBX22 (Factor de transcripción caja T 22), entre otros.

Existen otros factores que intervienen en los procesos del desarrollo y dentro de los que se pueden considerar los grupos metilo que provienen de la nutrición y el metabolismo los cuales son indispensables para la metilación del ADN, que es un proceso que influye en la conformación estructural de la cromatina y la expresión génica. Los mecanismos reguladores de la expresión de la información contenida en el ADN sólo están empezando a descubrir y la comprensión desde una perspectiva genética y epigenética cambia constantemente, otorgando importancia a un factor específico en tanto que en otras lo atribuye a otros factores. Sin duda, la explicación epigenética en la etiología de las fisuras labiales y palatinas responde a un modelo multifactorial, en la que el mecanismo más destacado es la metilación del ADN.

 

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Dirección para correspondencia:
Meisser Vidal Madera Anaya
Departamento de investigaciones
Facultad de Odontología
Universidad de Cartagena
Campus Ciencias de la Salud
Barrio Zaragocilla. Colombia
Correo electrónico: meissermadera@gmail.com

Fecha de recepción: 3 de junio de 2015.
Aceptado para publicación: 20 de julio de 2015.