EDITORIAL

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LOS NUCLEÓTIDOS COMO UNA NUEVA ALTERNATIVA
AL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN OCULAR

NUCLEOTIDES AS A NEW ALTERNATIVE FOR THE TREATMENT
OF OCULAR HYPERTENSION

PINTOR J¹

La presión intraocular es un proceso fisiológico altamente controlado por el sistema nervioso. Tanto el sistema nervioso simpático como el sistema nervioso parasimpático regulan la producción y el drenaje del humor acuoso (1). Este motivo ha hecho que en la actualidad muchos de los tratamientos contra la hipertensión ocular traten de interferir con la producción del humor acuoso (principalmente controlada por el sistema simpático) o con su drenaje (controlado por el sistema parasimpático). La modificación de la actividad del sistema nervioso que controla ambos procesos ha sido la diana para el desarrollo de numerosos fármacos para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Así, la administración de b bloqueantes para reducir la formación del humor acuoso, tales como el betaxolol o el timolol, son empleados en el tratamiento del glaucoma. De igual forma el empleo de agonistas colinérgicos (sistema parasimpático) como la carbamilcolina o la pilocarpina han sido usados para reducir la resistencia de la salida del humor acuoso por la malla trabecular y el canal de Schlemm (2). También se han empleado sustancias que no interfieren con el sistema nervioso como los inhibidores de la anhidrasa carbónica (decreciendo la producción de humor acuoso), o más recientemente las protaglandinas como el latanoprost.

Además de estas sustancias, existen numerosos candidatos a ser potencialmente moléculas para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Dentro de éstas se encuentran los nucleótidos. Los nucleótidos son compuestos naturales formados por una base nitrogenada, un azúcar y varios grupos fosfato. De todos es bien conocido el papel que desarrollan estas moléculas en el metabolismo de todas las células. Tradicionalmente el adenosín 5’ trifosfato, o ATP, ha sido considerado como la molécula de transferencia energética por excelencia. También es bien conocido el papel relevante de estas sustancias como elementos esenciales para la construcción de los ácidos nucleicos, o su papel como coenzimas de oxidorreducción. Sin embargo, desde finales del siglo XX, se ha podido constatar que los nucleótidos además de poseer importantes funciones bioquímicas en el interior de las células, pueden tener acciones extracelulares actuando a modo de mensajeros químicos (es decir, como hormonas o neurotransmisores). Fue también en esta época cuando se describieron por primera vez los receptores de membrana que eran activados por los nucleótidos. A estos receptores se les llamó receptores purinérgicos o receptores P2. Cuando los nucleótidos que se encuentran en el medio extracelular activan los receptores P2, éstos transmiten una señal al interior de las células que puede ser la entrada de iones (fundamentalmente Na⁺ y Ca²⁺) o la generación de segundos mensajeros (principalmente diacilglicerol e IP3). La consecuencia de la activación de estos receptores es la modificación de la fisiología del tejido que los presenta. Los receptores purinérgicos P2 pueden de esa forma modificar procesos tan relevantes como la neurotransmisión a nivel del sistema nervioso central, el tono vascular o la secreción de hormonas (3).

Más recientemente se ha comenzado a estudiar el papel que los nucleótidos pueden tener en la fisiología ocular. Uno de los primeros procesos en donde se ha estudiado el rol de los nucleótidos es la presión intraocular (IOP). La aplicación tópica de nucleótidos naturales como por ejemplo el ATP o el dinucleótido diadenosin tetrafosfato (Ap₄A), fueron capaces de reducir la PIO de una manera transitoria en conejos de la raza New Zealand (4). Esta reducción de la presión intraocular se vio aumentada cuando en lugar de emplear nucleótidos naturales se emplearon análogos de ATP de naturaleza sintética, más resistentes a la degradación. En el caso de estas sustancias, los compuestos α,β-metilénATP y el β,γ-metilénATP, redujeron de forma muy significativa la PIO obteniéndose valores de reducción frente al valor control del 35% y del 45%, respectivamente. La duración del efecto farmacológico fue de 4 horas, apreciándose el máximo en la reducción de la PIO a las 3 horas después de la instilación (5).

Como se comentó al inicio de este editorial, el sistema nervioso controla de manera natural la fisiología del humor acuoso. Aunque las sustancias como el α,β-metilénATP y el β,γ-metilénATP pudiesen tener un efecto directo en los procesos de producción o drenaje del humor acuoso, siempre cabe la posibilidad de que los citados nucleótidos sintéticos actúen sobre el sistema nervioso que controla la PIO. Por ello, se ensayaron estas moleculas en conejos que habían sido denervados con una inyección retrobulbar para destruir el nervio ciliar. Los mencionados experimentos demostraron que los compuestos aplicados en animales denervados no inducían ninguna modificación en los valores de presión intraocular, sugiriendo la participación del sistema nervioso en la acción hipontensora de los nucleótidos. Tan sólo quedaba por saber si se trataba de una acción mediada por el componente simpático o parasimpático. La aplicación de antagonistas adrenérgicos en animales normales previa a la aplicación de α,β-metilénATP o β,γ-metilénATP, no modificó el efecto hipotensor de los nucleótidos. Sin embargo, el tratamiento con antagonistas colinérgicos bloqueó por completo la acción de los nucleótidos. Esto sugiere que los receptores P2 se encontrarían en las terminales colinérgicas que inervan la malla trabecular. Una posible explicación del mecanismo de acción de los nucleótidos será la activación de los receptores P2 presentes en terminales colinérgicas y que como consecuencia de dicha activación se facilitara la liberación de acetilcolina que sería la que finalmente permitiría una mayor facilidad para el drenaje del humor acuoso.

En resumen, existe una familia de compuestos de origen natural y sus análogos que presentan propiedades interesantes al ser capaces de reducir de manera sustancial la presión intraocular. Sabemos que su acción es de unas horas y que pueden reducir la PIO hasta un 45%. También conocemos que estos nucleótidos actúan sobre las terminales colinérgicas que controlan la fisiología del humor acuoso. Todos estos datos hacen que los nucleótidos puedan considerarse como fármacos de potencial interés para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, con la ventaja de no presentar, hasta la fecha, ni efectos secundarios ni sistémicos.

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¹ Dep. Bioquímica y Biología Molecular IV. E.U. Óptica. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España.
E-mail: jpintor@vet.ucm.es 

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Bergmanson JPG. Neural control of intraocular pressure. Am J Optom Physiol Opt 1982; 59: 94-98.

2. Kaufman PL, Wiedman T, Robinson JR. Cholinergics. Handbook of Experimental Pharmacology 1984; 149-191 Springer-Verlag.

3. Burnstock G. The past, present and future of purine nucleotides as signalling molecules. Neuropharmacology 1997; 36: 1127-1139.

4. Peral A, Navas B, Pelaez, T, Pintor J. Regulación de la presión intraocular por nucleótidos de adenina. Arch Optom 5: 7-14.

5. Pintor J, Peral A. Therapeutic potential of nucleotides in the eye. Drug Development Research 2001; 52: 190-195.