ARTÍCULO ORIGINAL

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 VALORES DE IGF-I SÉRICOS EN LA ROP. 
BUSCANDO NUEVAS INDICACIONES PARA SU SCREENING 

SERUM IGF-I LEVELS IN RETINOPATHY OF PREMATURITY. 
NEW INDICATIONS FOR ROP SCREENING

VILLEGAS BECERRIL E¹, FERNÁNDEZ MOLINA F², GONZÁLEZ R³, GALLARDO GALERA JM⁴

 

RESUMEN Objetivo: Determinar los niveles séricos IGF-I en niños prematuros con el objetivo de que éstos, pueden ser usados como indicadores de la exploración en el despistaje de la ROP. Método: Nuestro estudio se diseña como transversal comparativo, midiendo los valores de IGF-I en suero de cada niño en la primera exploración entre las primeras 4-6 semanas postnatales. Se evaluaron el grado de ROP y otros factores de morbilidad: hemorragia intraventricular, sepsis, transfusiones y días de ventilación mecánica. Resultados: Los valores medios de la IGF-I entre las 4-6 primeras semanas postnatales fue más baja en los casos de ROP, 10,75 µg/L D.E. 16,053, siendo los casos de No ROP de 29,75 µg/L D.E. 13,022. El test de la U de Mann-Whitney reflejó un valor de la P para los valores de IGF-I de .004, indicando así diferencias significativas entre los dos grupos. Conclusión: Los bajos niveles de IGF-I séricos en niños con ROP en comparación con los casos de no ROP, sugieren que este marcador podría servir como indicador del screening de la ROP. Palabras clave: Retinopatía, prematuridad, factor de crecimiento insulínico, ROP.

SUMMARY Objective: To determine the IGF-I serum levels in premature infants with the objective of being able to use these levels as an indicator of the need for exploration in a screening program for retinopathy of prematurity (ROP). Methods: This was a comparative study in which IGF-I levels were measured in every infants’ serum during the first exploration in the 4 to 6 postnatal weeks. The degree of ROP and a variety of morbidity factors were evaluated, including the presence of intraventricular haemorrhage, sepsis, need for blood transfusion and the number of days of mechanical ventilation. Results: The average IGF-I values during the first 4 to 6 postnatal weeks were lowest in the ROP cases (10.75 µg/L SD 16.053) while the NO-ROP cases yielded higher values (29.75 µg/L, SD 13.022). The Mann-Whitney U test showed a value of P for the IGF-I values of 0.004, indicating significant differences between the groups with or without ROP. Conclusions: The low IGF-I serum levels in ROP infants in comparison with the NO-ROP cases, suggest that this marker could be used as an indicator in the screening for ROP (Arch Soc Esp Oftalmol 2005; 80: 233-238). Key words: Retinopathy, prematurity, insulin-like growth factor, ROP.

  

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Recibido: 19/11/04. Aceptado: 12/4/05.
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
¹ Licenciado en Medicina. Residente de 4.º año de Oftalmología.
² Licenciado en Medicina. Adjunto del Servicio de Oftalmología.
³ Licenciado en Medicina. Especialista en Inmunología. Adjunto del Servicio de Inmunología.
⁴ Licenciado en Medicina. Jefe de Servicio de Oftalmología.
Los autores manifiestan que no tienen interés comercial ni han recibido apoyo económico.

Correspondencia:
Enrique Villegas Becerril
C/. Conchita Cintrón, 4, ático 2
14011 Córdoba
España
E-mail: drvill@terra.es

 

INTRODUCCIÓN

La retinopatía del prematuro, es una enfermedad de origen vasoproliferativo que ocurre en niños prematuros debido a anomalías en la maduración y el desarrollo de la vascularización retiniana.

En este desarrollo, se implican factores de crecimiento angiogénicos (1) que condicionan la aparición de la enfermedad, de tal manera que ha sido bien establecida la relación entre los niveles en suero de IGF-I (insulin-like growth factor I) y la existencia de ROP (retinopathy of prematurity) (2,3), así como que sus niveles disminuidos en suero mantenidos a lo largo de las primeras semanas de vida, determinan una mayor severidad de los estadios de la enfermedad (4).

En contraste es bien conocida la relación entre la ROP y condiciones tales como la sepsis, la oxigenoterapia, la hemorragia intraventricular, peso al nacimiento o la edad gestacional, usándose estos dos últimos como criterios de indicación del screening de la ROP (5-7). Dichos criterios así como recomendaciones para la exploración en nuestro medio se basan —con modificaciones adaptadas de cada centro— en las guías publicadas por la Academia Americana de Oftalmología (AAO) (8).

En los últimos años, nos encontramos con diversos artículos que ponen en tela de juicio los criterios existentes. Gracias a éstos, se van obteniendo nuevas y más efectivas indicaciones para el despistaje de prematuros (9-11). De hecho, no es extraño observar que en los diferentes centros de neonatología del mundo, se usan criterios de inclusión para dicho despistaje, modificados según la experiencia local, con respecto a los indicados por la AAO (12,13). Esta falta de un consenso exacto a nivel mundial, indica la necesidad de unificar criterios del despistaje, pudiendo así obtener una amplia experiencia y además aumentar la sensibilidad de la indicación.

Nuestra intención es sumarnos a los esfuerzos por mejorar estos criterios, añadiendo a los ya existentes, determinaciones sanguíneas que permitan así, aportar una mayor sensibilidad e individualizar la indicación de la exploración de niños prematuros para el despistaje de la ROP.

Así, nuestro estudio pretende establecer una relación entre los niveles de IGF-I en suero de niños prematuros y la existencia de ROP, de manera que puedan ser usados dichos niveles como factores predictivos de la aparición de ROP.

  SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODOS

Participantes en el estudio

Se incluyeron 36 niños nacidos en nuestro hospital entre noviembre de 2003 y junio de 2004 con un peso menor de 1.500 gr o una edad gestacional menor de 32 semanas. Dentro de este grupo, se incluyen los niños prematuros con pesos mayores y un curso clínico inestable o que el neonatólogo a cargo del niño considere que deba ser examinado dado su alto riesgo de padecer ROP (tabla I).

Se excluyen de este estudio todos los niños que presentan anomalías cromosómicas y alteraciones morfológicas severas.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital y un consentimiento informado firmado por los padres de cada paciente.

Evaluación de la ROP

Los pacientes fueron explorados de acuerdo con el plan de rutina establecido en nuestro servicio y siguiendo las indicaciones de la Clasificación Internacional de la ROP. Se examina a los niños mediante la dilatación pupilar y exploración de fondo de ojo mediante oftalmoscopia binocular indirecta por un oftalmólogo experimentado una vez por semana o cada dos semanas dependiendo de la severidad de los hallazgos objetivados. Los hallazgos de la exploración fueron recogidos y estadiados según dicha clasificación, reflejando en la recogida de datos el grado máximo observado en cada niño. Estos fueron subdivididos en estadio 1 (línea de demarcación), estadio 2 (cresta monticular), estadio 3 (cresta con proliferación fibrovascular extrarretiniana), estadio 4 (desprendimiento de retina subtotal), estadio 5 (desprendimiento de retina total).  

Evaluación de otros factores de riesgo

Se dispuso la recogida de otros factores de morbilidad como la existencia de HIV (hemorragia intraventricular), sepsis, transfusiones y días de duración de la ventilación mecánica. El peso al nacimiento así como el peso existente en la primera revisión, edad gestacional (en semanas posmenstruales), fueron también recogidos (tabla I).  

Plan de trabajo

Análisis de la IGF-I

Una única muestra de sangre venosa periférica fue recogida (1 mL) coincidiendo con la primera exploración del despistaje de ROP, entre las 4 y 6 primeras semanas después del nacimiento, aprovechando el suero de las determinaciones rutinarias realizadas en el servicio de neonatología. Ésta fue centrifugada a 3.000 rpm y a 4ºC, siendo a continuación almacenada en espera de la determinación de IGF-I a –40ºC. Todas las muestras de cada paciente fueron analizadas en el mismo momento. La IGF-I fue medida mediante un kit de determinación, Quantikine human IGF-I (R & D Systems, Inc. Minneapolis, EEUU), usando la técnica de inmunoensayo enzimático de sándwich cuantitativo (ELISA), con anticuerpo monoclonal específico para la IGF-I.  

Análisis estadístico

Este estudio fue diseñado como transversal comparativo. Se analizaron los datos con el programa estadístico SPSS v.12, (SPSS Inc. Chicago, Illinois).

Los resultados obtenidos de los niveles en suero de IGF-I de los pacientes, fueron analizados mediante la prueba U de Wilcoxon-Mann-Whitney, así como los resultados de la recogida de el peso al nacimiento y de edad gestacional, siendo divididos los niños en dos grupos, ROP y No ROP. Este test fue usado para observar la probabilidad de la existencia o no de ROP.  

RESULTADOS

La media de la IGF-I en suero de cada uno de los dos grupos, ROP y No ROP, demuestran diferencias significativas, en cuanto a la posibilidad de padecer la enfermedad. El grupo de No ROP (N=16), muestra un incremento de la IGF-I con respecto al grupo de ROP (N=20) con un intervalo de confianza superior al 99%. Así tanto el peso al nacimiento como la edad gestacional muestran diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (ROP y No ROP) con un intervalo de confianza superior al 99%.

Los niveles medios de la IGF-I en suero en la primera exploración del grupo de niños No ROP, fueron de 29,75 µg/L D.E. 13,022, siendo la media del grupo de ROP de 10,75 µg/L D.E. 16,053.

La edad gestacional media para el grupo de No ROP fue de 32,13 D.E. 2,84 semanas, y para el grupo ROP de 28,7 D.E. 1,89 semanas. El peso al nacimiento del grupo de No ROP fue de 1547,31 D.E. 618,02 gr y el del grupo ROP de 1112,65 D.E. 204,95 gr. La prueba de la U de Mann-Whitney reflejó un valor de la p para los valores de peso al nacimiento entre los dos grupos de 0,004, este valor de p para la edad gestacional fue menor de 0,001 y para los valores de IGF-I de 0,004, indicando así diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a estas tres variables.

No se encontró relación entre los niveles de IGF-I en suero y los estadios de la enfermedad.  

DISCUSIÓN

Como se ha indicado anteriormente existen varios factores predisponentes para el padecimiento de la ROP, entre ellos son bien conocidos el peso al nacimiento y la edad gestacional. Éstos son usados como indicadores del despistaje de la retinopatía del prematuro (8).

Hasta hoy este despistaje, es usado para discriminar entre enfermos y sanos, lo que causa un conocido perjuicio derivado de la exploración, a los niños que se revisan. Si tuviéramos la clave para determinar sin necesidad de explorar a la población, qué niños están enfermos y cuáles sanos, evitaríamos estas exploraciones a una gran cantidad de pacientes, que así, no sufrirían los efectos secundarios de la exploración (14-16).

El diseño en los próximos años de nuevos criterios de inclusión en el despistaje de la prematuridad, permitirá que en la indicación de esta exploración, exista cada vez un error menor (17), permitiendo el día que se consigan los criterios más sensibles, explorar a una niño prematuro únicamente para establecer qué grado padece, es decir, con conocimiento previo a la exploración de que vamos a ver una retina enferma, y que por tanto no se va a realizar una exploración a un niño sano y que por lógica, no necesita.

En resumen planteamos el diseño de un nuevo criterio de inclusión en el despistaje de la ROP, obteniendo una prueba de muy alta sensibilidad e individualizada, mediante la determinación de los niveles de IGF-I en suero de cada niño. Para ello se ha determinado curvas ROC para las tres variables que estamos estudiando.

Obtenemos así, tres curvas muy similares que indican que cualquiera de los tres valores que estamos estudiando son capaces por si solos de discriminar entre sanos y enfermos en la retinopatía de la prematuridad. Objetivamos un área bajo la curva para el peso al nacimiento de 0,783, siendo esta para la edad gestacional de 0,856 y para la IGF-I de 0,780 (figs. 1-2-3).

Fig. 1. Curva ROC que nos indica la sensibilidad del peso al nacimiento de discriminar
 entre sanos y enfermos.

 

Fig. 2. Curva ROC que nos indica la sensibilidad de la edad gestacional de discriminar 
entre sanos y enfermos.

 

Fig. 3. Curva ROC que nos indica la sensibilidad de la IGF-I de discriminar 
entre sanos y enfermos.

Estas gráficas ROC, indican que, aún siendo la de la IGF-I la de menor área bajo la curva, no existen grandes diferencias entre los otros dos parámetros de despistaje (edad gestacional y peso al nacimiento). En nuestro estudio se muestra que la prueba de mayor sensibilidad es la edad gestacional, seguido por el peso al nacimiento y por último, con casi igual área de sensibilidad, la IGF-I.

Las determinaciones individuales de IGF-I en sangre, nos permitirían ver en función de un grupo control, cómo evoluciona la retinopatía, por ejemplo, en grados no proliferativos sin necesidad de exploración posterior, ya que como se sabe, dichos grados suelen ceder espontáneamente (18,19). Otro ejemplo lo tendríamos en los niños que dado su mal estado general no pueden ser explorados (intubación, sepsis, graves caídas de la saturación arterial de oxígeno, etc.), y en los que no conocemos si padecen o no enfermedad retiniana. En estos casos con analizar ciertos parámetros sanguíneos, como la IGF-I, se podría objetivar y seguir el estado retiniano del paciente.

Nuestros resultados sugieren que los niveles en suero de IGF-I pueden ser usados como factor predictivo, para el despistaje y seguimiento de la ROP. El análisis entre las 4-6 semanas postnatales de esta citokina, nos ayudara a tener una prueba muy sensible e individualizada con respecto a la ROP en cada paciente. Sin embargo será necesario seguir midiendo la IGF-I de manera longitudinal para poder tener evidencias de la relación entre la evolución de la ROP y la IGF-I, y así poder usarla para evaluar el seguimiento de la enfermedad.

  

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