EDITORIAL

 

Nuevos paradigmas en la patología ocular infecciosa: queratoconjuntivitis por adenovirus

New paradigms in infectious eye disease: adenoviral keratoconjunctivitis

 

 

Rajaiya J.¹, Chodosh J.²

¹Centro de Investigación de la patogenia molecular de la infección ocular, Instituto Oftalmológico de Dean A. McGee. Departamento de Oftalmología.
²Centro de Investigación de la patogenia molecular de la infección ocular, Instituto Oftalmológico de Dean A. McGee. Departamento de Oftalmología, Biología Celular y Microbiología & Inmunología. Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Oklahoma, Ciudad de Oklahoma, Oklahoma. EEUU.
E-mail: james-chodosh@ouhsc.edu

 

 

La mayoría de las infecciones adenovíricas se presentan clínicamente bien como simples conjuntivitis foliculares, bien como una fiebre faringoconjuntival o una queratoconjuntivitis epidémica. En la queratoconjuntivitis epidémica, la infección de la superficie ocular por adenovirus sp D (Ad) de los serotipos 8, 19 ó 37 induce una respuesta inflamatoria aguda intensa. Los signos clínicos incluyen epífora, edema palpebral, formación de pseudomembranas conjuntivales y hemorragia y queratitis epitelial punteada o geográfica. En ausencia de una terapia antiviral efectiva, el tratamiento típicamente incluye compresas frías, lágrimas artificiales y, en casos seleccionados, antibióticos tópicos y/o corticosteroides. Incluso con tratamiento de soporte, la intensa respuesta inflamatoria conjuntival puede llevar a la formación de simbléfaron permanente y ojo seco. En la córnea, se desarrollan típicamente múltiples infiltrados subepiteliales (ISE) en los primeros 7-10 días tras el inicio de los signos clínicos de infección que pueden persistir durante meses o años. Los ISE son casi literalmente el sine qua nonde la queratoconjuntivitis epidémica. En una reciente serie de pacientes diagnosticados de queratoconjuntivitis epidémica, un tercio de los mismos tuvieron ISE durante más de 45 días desde el inicio de la conjuntivitis (1).

En 1958, Barrie Jones, oftalmólogo en el Instituto de Oftalmología de Londres y eminente especialista de córnea y superficie ocular, propuso una explicación de la formación de ISE tras una infección ocular por adenovirus que ha sido citada desde entonces repetidamente y sin aparente reserva en la literatura oftalmológica. Jones planteaba que tras la infección por adenovirus del epitelio de la superficie ocular, «el estroma corneal actúa como un papel secante inmunológico, absorbiendo antígeno viral de los virus que se replican en el epitelio que lo cubre, para reaccionar in situ cuando se desarrolla hipersensibilidad» (2). Posteriores variantes de esta teoría se han centrado en plantear como causa de los ISE una reacción retardada antígeno-anticuerpo en el estroma corneal. Curiosamente, la hipótesis de Jones nunca ha sido demostrada experimentalmente, ni siquiera directamente estudiada, y las reacciones de antígeno-anticuerpo en el estroma corneal, ahora reconocidas por los médicos como el anillo de Wessley, no se ven en las infecciones oculares por adenovirus. Es más, los defensores de la teoría de que los ISE son precipitados antígeno-anticuerpo parecen ver el estroma corneal y sus constituyentes celulares como dianas pasivas de la inflamación, más que como participantes activos en la respuesta inmune innata a la infección. La información emergente detalla el papel central de los fibroblastos del tejido conectivo en la respuesta inflamatoria innata temprana a la infección y la herida y, paralelamente, se ha centrado la atención en el papel de los queratocitos, las células predominantes en el estroma corneal, como importantes partícipes en la respuesta del estroma corneal a la infección (3).

Nosotros planteamos la hipótesis de que la infección por adenovirus de las células corneales induce en ellas la expresión de quimioquinas, las proteínas que inducen la migración de los leucocitos a los tejidos. Las quimioquinas son péptidos de 8-10 kDa, básicos, con receptores de heparina, con un patrón de cuatro-cisteínas que provoca la quimiotaxis de los leucocitos con un alto grado de especificidad por el tipo celular. Las quimioquinas α o CXC contienen un aminoácido entre la primera y la segunda cisteínas, mientras que las quimioquinas β o CC tienen cisteínas adyacentes. La interleuquina-8 (IL-8, también conocida como CXCL8) es una quimioquina α que induce quimiotaxis y degranulación de los neutrófilos de forma intensa y selectiva, con una acción prolongada. La proteína-1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1, también conocida como CCL2), es una quimioquina β que induce quimiotaxis de monocitos, basófilos, linfocitos CD4+ y CD8+ y linfocitos T del subconjunto de la memoria activada. La infección por Ad19 de los queratocitos induce la expresión de una gran cantidad de IL-8 y MCP-1 en momentos muy iniciales, en los primeros 30-60 minutos tras la infección, cuando la expresión de genes adenovíricos aún no ha comenzado en esas células (4). Particularmente, la expresión de IL-8 por los queratocitos infectados por Ad19 excede notablemente aquélla de las células epiteliales corneales infectadas. Es más, la expresión de IL-8 y MCP-1 parece estar mediada por una cascada de señales intracelulares iniciada por la unión de Ad19 a integrinas de superficie en el queratocito y no por la replicación adenovírica. Toda la cascada de señales parece estar controlada por la activación de quinasas de la familia Src. Más específicamente, la expresión de IL-8 y MCP-1 está regulada diferencialmente por las proteinquinasas activadas por mitógeno ERK1/2 y JNK (MAPK) (4,5). Los inhibidores químicos de estas moléculas de señalización inhiben la expresión de quimioquinas de forma dosis-respuesta y de forma tan efectiva como la dexametasona. Hemos encontrado recientemente que un tercer miembro de la familia MAPK, la MAPK p38, también se activa por la infección de Ad19 y juega un papel en la expresión de IL-8 a través de una vía indirecta (datos no publicados). Otras revelaciones sobre el papel de las moléculas de señalización en la patogenia ocular adenovírica proceden de los estudios de la fosfoinositide 3-quinasa (PI3K), una molécula de señalización antiapoptótica también activada en queratocitos por la infección Ad19. La infección Ad19 en presencia de inhibidores de la cascada de señalización PI3K induce una rápida apoptosis antes de que el virus pueda replicarse (6). Estos datos sugieren que los inhibidores de PI3K o de sus objetivos posteriores en la cascada podrían actuar de forma antiviral por una novedosa desinhibición de la apoptosis de la célula infectada.

Para examinar estos mecanismos de inflamación en la córnea inducidos por adenovirus, hemos desarrollado dos nuevos modelos experimentales de infección. En el primero, se crea un modelo de tejido in vitro utilizando queratocitos cultivados incluidos en discos tridimensionales de colágeno tipo I. Este «facsimil corneal» imita la anatomía normal del estroma corneal. Por transferencia de quinasas inducibles dominantes negativas o constitutivamente activas a los queratocitos antes de incluirlos en la matriz de colágeno, podemos modificar las señales intracelulares en cualquier momento durante el curso de la infección subsiguiente. Para nuestro segundo abordaje, inducimos queratitis en la córnea del ratón C57BL/6J in vivomediante la inyección intraestromal de títulos altos de Ad37, lo que permite aplicar los modelos genéticos de ratón deficientes en moléculas específicas de señalización o citoquinas a estos estudios.

En resumen, las recientes investigaciones sobre los mecanismos celulares que contribuyen a la inflamación corneal en la queratoconjuntivitis epidémica han revelado la enorme capacidad de los queratocitos para iniciar y amplificar una respuesta inmune innata a través de la señalización mediada por receptor y de la expresión de quimioquinas y apoyan sólidamente el papel de los queratocitos infectados por adenovirus en la formación de ISE corneales. A pesar de que son inducidas en menor cantidad tras la infección adenovírica, las quimioquinas epiteliales corneales pueden asimismo contribuir a la inflamación estromal tras la infección. Estas observaciones permitirán diseñar novedosos tratamientos para la inflamación estromal corneal en la queratoconjuntivitis epidémica y quizá en otros trastornos inflamatorios corneales.

 

Bibliografía

1. Butt AL, Chodosh J. Adenoviral keratoconjunctivitis in a tertiary care eye clinic. Cornea 2006; 25: 199-202.

2. Jones BR. The clinical features of viral keratitis and a concept of their pathogenesis. Proc Royal Soc Med 1958; 51: 13-20.

3. Kumagai N, Fukuda K, Fujitsu Y, Lu Y, Chikamoto N, Nishida T. Lipopolysaccharide-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 and chemokines in cultured human corneal fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 114-120.

4. Natajaran K, Rajala M, Chodosh J. Corneal IL-8 expression following adenovirus infection is mediated by c-Src activation in human corneal fibroblasts. J Immunol 2003; 170: 6234-6243.

5. Xiao J, Chodosh J. JNK regulates MCP-1 expression by adenovirus type 19-infected human corneal fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3777-3782.

6. Rajala MS, Rajala RV, Astley RA, Butt AL, Chodosh J. Corneal cell survival in adenovirus type19 infection requires phosphoinositide 3-kinase/Akt activation. J Virol 2005; 79: 12332-12341.