ARTÍCULO ORIGINAL

 

Cambios inmediatos en la presión intraocular después de una inyección intravítrea de 2,5mg de bevacizumab

Immediate changes in intraocular pressure after an intravitreal injection of 2.5mg of bevacizumab

 

 

L. Wu y T. Evans

Instituto de Cirugía Ocular, San José, Costa Rica

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Comunicar los cambios inmediatos en la presión intraocular (PIO) después de una inyección intravítrea de 2,5mg de bevacizumab.
Métodos: Serie prospectiva, sin controles de 45 pacientes con una variedad de enfermedades retinianas que se sometieron a una inyección intravítrea de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab. A todos los pacientes se les midió la presión intraocular con el tonómetro de Goldmann previo a la inyección, inmediatamente después, 30 minutos después y un día después de la inyección. El resultado principal fue la PIO inmediatamente después de la inyección.
Resultados: La PIO basal fue de 16,6±2,8mm Hg (rango, 10-24mm Hg; mediana, 16mm Hg; primer cuartil, 14mm Hg y tercer cuartil, 18mm Hg)., La PIO subió hasta 53,9±18,2mm Hg (rango, 16-78mm Hg; mediana, 54mm Hg; primer cuartil, 40mm Hg y tercer cuartil, 70mm Hg; p<0,001) inmediatamente después de la inyección. Después de 30 minutos, la PIO se normalizó pero se mantenía aún elevada con una media de 19,8±5,2mm Hg (rango, 10-36mm Hg; mediana,18mm Hg; primer cuartil,16mm Hg y tercer cuartil, 24mm Hg; p<0,01) en comparación a la PIO. A las 24 horas la PIO bajó a 15,7±3,1mm Hg (rango, 10-24mm Hg, mediana, 16mm Hg; primer cuartil,14mm Hg y tercer cuartil,18mm Hg; p>0,05).
Conclusión: Una inyección intravítrea de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab causa una elevación transitoria de la PIO que tiende a normalizarse 30 minutos más tarde.

Palabras clave: Bevacizumab intravítreo. Presión intraocular.

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ABSTRACT

Purpose: To report the immediate changes of intraocular (IOP) pressure after an intravitreal injection of 2.5mg (0.1ml) of bevacizumab.
Methods: Prospective, non-controlled, interventional case series of 45 patients undergoing intravitreal injection of 2.5mg (0.1mL) of bevacizumab for a variety of retinal disorders. IOP was measured with a Goldmann tonometer at baseline, immediately after, 30minutes and one day after injection in all of the cases. The main outcome measured was the IOP immediately after injection.
Results: At baseline the mean IOP was 16.6±2.8mm Hg (range, 10-24mm Hg; median, 16mm Hg; 25^th percentile, 14mm Hg and 75^th percentile, 18mm Hg). IOP rose to 53.9±18.2mm Hg (range, 16-78mm Hg, median, 54mm Hg; 25^th percentile, 40mm Hg and 75^th percentile, 70mm Hg; p<0.001) immediately after the injection. After 30minutes, the IOP normalized but was still higher than baseline with a mean of 19.8±5.2mm Hg (range, 10-36mm Hg; median,18mm Hg; 25^th percentile,16mm Hg and 75^th percentile, 24mm Hg; P<.01). At 24hours the IOP was 15.7±3.1mm Hg (range,10-24mm Hg; median, 16mm Hg; 25^th percentile,14mm Hg and 75^th percentile,18mm Hg; p>0.05).
Conclusions: An intravitreal injection of 2.5mg (0.1ml) of bevacizumab causes a transient elevation of IOP that tends to return to normal 30 minutes later.

Key words: Intravitreal bevacizumab. Intraocular pressure.

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Introducción

En la última década se ha producido un auge de la farmacoterapia. Hoy más que nunca se están aplicando tratamientos farmacológicos para las enfermedades retinianas. Por distintos motivos, la vía preferente de suministro ha sido la inyección intravítrea. Se ha implicado el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la patogénesis de distintas enfermedades del segmento posterior del ojo. Es un importante regulador de la vasculogénesis, la angiogénesis y un potente inductor de la permeabilidad vascular¹. Por tanto, la inhibición del VEGF se perfila como una modalidad de tratamiento prometedora para estas enfermedades. La introducción de inhibidores del VEGF como el pegaptanib sódico (Macugen^®, Eyetech/OSI Pharmaceuticals, NY, EE.UU), ranibizumab (Lucentis^®, Genentech, South San Francisco, EE.UU.) y bevacizumab (Avastin^®, Genentech, South San Francisco, EE.UU.), ha alumbrado la era de la farmacoterapia retiniana. Tanto el pegaptanib sódico como ranibizumab han sido aprobados por varias agencias reguladoras para el tratamiento de la degeneración macular vinculada a la edad del tipo exudativo^2-4.

La inyección intravítrea de cualquier sustancia implica el riesgo de un aumento de la presión intraocular (PIO) que podría ser potencialmente perjudicial para el ojo. Distintos triales clínicos^2-4 han estudiado exhaustivamente tanto el pegaptanib sódico como el ranibizumab. Ambos productos no tienen efectos de largo plazo sobre la PIO. Sin embargo, son frecuentes las elevaciones transitorias de la PIO después de una inyección. Probablemente, estos aumentos son secundarios a la expansión volumétrica^2,4,5. El uso no indicado de bevacizumab intravítreo para el tratamiento de la DMAE (Degeneración Macular Asociada a la Edad) se informó por primera vez en 2005 y desde entonces su utilización ha crecido exponencialmente⁶. Debido a su uso no indicado, bevacizumab no ha sido estudiado con la misma profundidad. Informes previos llegaron a la conclusión de que una inyección intravítrea de 1,25mg (0,05ml) de bevacizumab era seguro con respecto a la PIO^7,8. Aun cuando la mayoría de oftalmólogos inyectan 1,25mg de bevacizumab, la dosis exacta de bevacizumab intravítrea está por determinar. Actualmente, no se sabe si dosis mayores podrían prolongar la duración del efecto y mejores resultados⁹.

Varios autores han inyectado 2,5mg de bevacizumab de forma periódica^10-15. Así, es importante caracterizar la reacción de la PIO en estas situaciones. El propósito de este estudio es describir los efectos inmediatos sobre la PIO durante la primera inyección intravítrea de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab.

 

Métodos

Se trata de una serie prospectiva, no comparativa e intervencional de casos de pacientes consecutivos a los que se les inyectó 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab intravítreo entre septiembre y diciembre de 2006 en el Instituto de Cirugía Ocular de San José de Costa Rica. El estudio y la recopilación de datos se realizaron de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo la autorización del consejo de revisión institucional. El uso no indicado del medicamento y sus potenciales riesgos y beneficios se discutieron exhaustivamente con todos los pacientes. Se incluyeron en el estudio a todos los pacientes que aceptaron una inyección intravítrea de 2,5mg de bevacizumab. En los casos en que se realizaron inyecciones bilaterales, se incluyó en el estudio solamente el ojo que recibió la inyección en primer lugar. Se suministraron reinyecciones a algunos pacientes, que no fueron incluidas en el estudio.

Los criterios de exclusión se aplicaron a pacientes con alto grado de miopía (>5 D), un historial de triamcinolona intravítrea, glaucoma o hipertensión ocular.

Una vez preparado el ojo siguiendo un protocolo estandarizado con povidona/yodo al 5%, se utilizó un blefarostato para estabilizarlo y se realizó la inyección de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab en un punto situado entre 3,5 y 4mm posteriormente al limbo, a través del pars plana ínfero-temporal con una aguja de calibre 30 bajo anestesia tópica. Inmediatamente después de la inyección se comprobó la perfusión de la arteria retiniana central. No fue necesario realizar paracentesis en ninguno de los ojos. La PIO se midió con un tonómetro Goldman (Haag-Streit, Suiza) antes de la inyección, inmediatamente después, 30 minutos después y un día después de la inyección. Cada medición de PIO se realizó 3 veces. Se instruyó a los pacientes para que se administraran moxifloxacina tópica al 0,5% (ALCON Laboratories, Ft Worth, TX, EE.UU) durante los 3 días siguientes a la inyección.

Se realizó el análisis estadístico con la aplicación GraphPad Instat^® (Versión 3.0 para Macintosh, GraphPad Software, San Diego, California, EE.UU). Se utilizó el análisis de variaciones (ANOVA) no paramétrico y de mediciones repetidas con la prueba de Friedman para comparar los valores medios de la PIO. Se consideró un valor de paciente de<0,05 como estadísticamente significativo.

 

Resultados

Se realizaron 80 inyecciones intravítreas de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab en 58 ojos de 45 pacientes consecutivos durante el periodo del estudio (Tabla 1). La media de edad en esta serie fue de 62,2±11 años (rango, 40-87 años). La población del estudio incluyó 26 pacientes mujeres (58%). Por otra parte, 28 pacientes (62%) eran diabéticos.

A trece pacientes (25%) se les suministraron inyecciones bilaterales, 10 ojos (16%) fueron reinyectados una vez, 6 ojos (9%) fueron reinyectados dos veces y 1 ojo (2%) recibió tres inyecciones.

La línea base media de PIO fue de 16,6±2,8mm Hg (rango, 10-24mm Hg; media, 16mm Hg; percentil 25, 14mm Hg y percentil 75, 18mm Hg). Inmediatamente después de la inyección, la PIO aumentó a 53,9±18,2mm Hg (rango, 16-78mm Hg, media, 54mm Hg; percentil 25, 40mm Hg y percentil 75, 70mm Hg; p<0,001). Treinta minutos después de la inyección, la PIO se normalizó pero se mantuvo más alta que la línea base con una media de 19,8±5,2mm Hg (rango, 10-36mm Hg; media,18mm Hg; percentil 25,16mm Hg y percentil 75, 24mm Hg; p<0,01). A las 24 horas, la PIO media fue de 15,7±3,1mm Hg (rango, 10-24mm Hg; media, 16mm Hg; percentil 25, 14mm Hg y percentil 75,18mm Hg; p>0,05) (Figura 1).

Figura 1. Presión intraocular media al inicio y después de la inyección intravítrea de 2,5mg
(0,1ml) de bevacizumab. La presión intraocular (PIO) aumentó de forma significativa
inmediatamente después de la inyección. La PIO regresó a los valores normales a los
30 minutos de la inyección.

 

Discusión

En general, las inyecciones intravítreas tienen el potencial de aumentar significativamente la PIO^16,17. Este aumento puede ser secundario a múltiples mecanismos: el efecto biológico del medicamento inyectado¹⁸, una expansión volumétrica mecánica¹⁹ o un bloqueo mecánico de la malla trabecular¹⁷. La triamcinolona intravítrea, que se utilizó para el tratamiento de varias enfermedades intraoculares proliferativas, exudativas y neovasculares, inauguró la era de la farmacoterapia retiniana. La triamcinolona intravítrea causa hipertensión ocular secundaria en aproximadamente 40% de pacientes a partir de 2-3 semanas después de la inyección²⁰. Es sabido que los corticosteroides causan cambios en la ultraestructurea de la malla trabecular que a su vez originaun aumento de la resistencia a la salida de humor acuoso¹⁸. Singh et al¹⁷ informaron de 3 ojos que exhibieron un aumento agudo de la PIO a la semana de una inyección intravítrea de 4mg (0,1ml) de triamcinolona. En un caso hallaron cristales de triamcinolona en el ángulo, lo que sugiere que el bloqueo mecánico de la malla trabecular fue en parte responsable de este aumento de la PIO¹⁷. Menos conocido es el hecho de que una inyección intravítrea de 4mg (0,1ml) de triamcinolona puede causar un aumento agudo de la PIO secundario al volumen inyectado. Es frecuente que este aumento se resuelva en unos 30 minutos después de la inyección¹⁶.

El aumento de la PIO con agentes anti-VEGF intravítreos como ranibizumab, bevacizumab y pegaptanib sódico parece ser secundario a la expansión volumétrica. Es sabido que un cambio de presión es directamente proporcional a un cambio de volumen. Sin embargo, en el ojo humano la respuesta individual de la PIO a los cambios de volumen estará mediada por las propiedades elásticas particulares de la córnea y la esclerótica¹⁹. Asimismo, el calibre de la aguja y el reflujo del lugar de la inyección desempeñan un papel en el volumen real que se inyecta en el ojo²¹. Es paradójico que se ha visto un aumento mayor de la PIO con volúmenes menores debido a la utilización de una aguja de calibre pequeño que impidió un reflujo, inyectándose un volumen real mayor en el ojo²¹. Hariprasad et al⁵ informaron que el cambio medio de la PIO desde la línea de base hasta 30 minutos después de una inyección de pegaptanib sódico (0,09ml) fue de 8,74mm Hg. En la consulta de seguimiento entre 5 y 7 días de la inyección la PIO se había normalizado. Con respecto al ranibizumab, hasta 18% de ojos exhibieron una PIO>30mm Hg, casi 3% exhibieron una PIO>142 40mm Hg y 0.6% una PIO>50mm Hg después de la inyección²².

Diversos estudios han demostrado la ausencia de una reacción de PIO aumentada después de una inyección intravítrea de 1,35mg (0,05ml) de bevacizumab. En estos estudios, la PIO se midió inmediatamente después de la inyección, en el primer día, un día después de la inyección y entre 1 y 12 semanas después de una inyección intravítrea^22-28. Falkenstein et al⁸ informaron que una inyección intravítrea de 1,35mg (0,05ml) de bevacizumab causaba un aumento predecible de la PIO que espontáneamente disminuía a menos de 30mm Hg a los 15 minutos. Conjeturaron que este aumento de la PIO se debía al volumen. En un estudio similar, Hollands et al⁷ hallaron que 3 de 103 pacientes (2,9%) a los que se inyectaron 1,25mg de bevacizumab tuvieron una PIO>25mm de Hg a los 30 minutos después de la inyección. De dichos pacientes, en 2 se normalizó la PIO sin terapia alguna en 2 horas. Uno de ellos requirió terapia hipotensora durante 1 semana. Las series que informan de cambios de la PIO después de una inyección intravítrea de 2,5mg/0,1ml de bevacizumab son más limitadas. No se encontraron alteraciones de la PIO con esta dosis en mediciones realizadas a las 24 horas, una semana, dos semanas y cuatro semanas (27)¹⁰. En nuestro estudio, hemos demostrado que una inyección intravítrea de 2,5mg (0,1ml) de bevacizumab causa un aumento significativo de la PIO inmediatamente después del procedimiento que persiste durante al menos 30 minutos desde la inyección. Sea cual fuere la dosis utilizada (1,25mg o 2,50mg), en la mayor parte de los ojos la PIO recupera los valores iniciales a los 30 minutos de la inyección. La resolución rápida del aumento transitorio de la PIO sin tratamiento que hemos visto en nuestros pacientes refrenda la teoría de que los cambios en la PIO están relacionados fundamentalmente con el súbito aumento del volumen intraocular y no parece estar causado por una actividad biológica del medicamento.

Sobre la base de los hallazgos experimentales de Ytteborg, Prijot, Eisenlohr, Langham y Maumenee, Silver y Geyer propusieron una fórmula nueva que describe la relación volumen-presión en el ojo humano vivo¹⁸. Según esta fórmula: V=-49,8+30,2 ln P+0,242 P (donde V es el aumento de volumen en microlitros y P es la PIO). Por ejemplo, el volumen necesario para aumentar la PIO a 54mm Hg, que fue el valor medio inmediatamente después de la inyección intravítrea de bevacizumab en nuestro estudio, es de 0,084ml de cambio volumétrico. Teniendo en cuenta que la preparación de un volumen de 0,1ml para inyectar en un entorno clínico puede variar en cada paciente, la fórmula parece predecir el aumento de presión en nuestra serie con bastante precisión.

Kim et al²¹ han demostrado que, en ojos con glaucoma, el aumento de PIO inmediatamente después de una inyección intravítrea fue significativamente mayor que en ojos sin glaucoma. Asimismo, ojos con glaucoma tardaron más en normalizar la PIO en comparación con ojos sin glaucoma²¹. He et al²⁹ informaron que la función de la célula ganglionar en ratas disminuye después de un agudo aumento de PIO de 50-70mm Hg. La recuperación de dicho ataque es proporcional a la longitud de tiempo de aumento de la PIO²⁹. En algunos casos, la recuperación no se produce. Se cree que el infarto perioperatorio del nervio óptico con daños glaucomatosos avanzados guarda relación con picos similares de la PIO³⁰. Por lo tanto, la profilaxis contra un aumento modesto de la PIO asociado a la iridotomía periférica láser se realiza de forma rutinaria³¹. Sorprende constatar que las directrices actuales para las inyecciones intravítreas no reflejan un consenso en cuanto a la gestión de la PIO³². Hemos demostrado que una inyección intravítrea de 0,1ml de bevacizumab produce un pico agudo de la PIO. Para ojos sanos, la visualización directa de la perfusión del nervio óptico podría ser suficiente, pero en pacientes con daños glaucomatosos graves preexistentes o glaucoma neovascular debería considerarse seriamente la realización de una paracentesis antes de la inyección puesto que dichos ojos pueden ser más vulnerables a los efectos de un aumento de la PIO. Opcionalmente, se podría considerar una descompresión antes de la inyección, como sugieren Morlet y Young³³, quienes midieron la PIO inmediatamente después de una inyección intravítrea de 0,2mg de ganciclovir (0,1ml) en cuatro oportunidades. La PIO media fue de 44,5mm Hg. En otras cuatro ocasiones descomprimieron el ojo antes de la inyección aplicando una presión de 30mm Hg durante 15 minutos. La PIO media inmediata fue de 20,6mm Hg³³. En resumen, una inyección intravítrea de 2,5mg/0,1ml de bevacizumab causa un aumento transitorio de PIO que tiende a normalizarse 30 minutos después. Este aumento de la PIO está relacionado con el volumen inyectado más que con un efecto biológico de bevacizumab sobre la PIO. Recomendamos una evaluación cuidadosa de pacientes con glaucoma neovascular y con daños glaucomatosos avanzados del disco óptico durante los primeros 30 minutos después de la inyección de volúmenes > a 0,1ml.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
LW65@cornell.edu
(L. Wu)

Recibido 14 Mayo 2010
Aceptado 3 Septiembre 2010