EDITORIAL

 

Genética y DMAE: del laboratorio a la consulta

Genetics and ARMD: from the laboratory to the consulting room

 

 

Alfredo García Layana, Javier Zarranz-Ventura, Patricia Fernández Robredo, Sergio Recalde y Santiago Rodríguez de Córdoba, Grupo Español de Investigación Cooperativa en DMAE*

Departamento Oftalmología, Clínica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra, Pamplona, España

*El listado de miembros del Grupo Español de Investigación Cooperativa en DMAE se presenta en el Anexo 1

Trabajo financiado en parte por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), dentro del proyecto PI08/1705./ y la RTICS RD07/0062.

Dirección para correspondencia

 

 

En los últimos años los estudios genéticos en oftalmología han despertado un notable interés por su importancia y relevancia en la práctica clínica. Los estudios de herencia monogénica han abierto un gran abanico de genes candidatos al desarrollo de distintas enfermedades oculares, entre las que destaca la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Varios trabajos recientes han demostrado una fuerte asociación de esta enfermedad con los genes codificantes para distintas proteínas del sistema del complemento, principalmente el factor H y sus genes relacionados (FHR1 y FHR3), así como el factor B o el C3. Por otro lado, el LOC387715/ARMS2 se ha postulado como el segundo gen con mayor asociación a la DMAE con total independencia del CFH, especialmente en las formas avanzadas de la enfermedad, tanto húmedas como atróficas^1-3. Por otro lado, otros genes propuestos como el ABCA4, el ELOVL4, el VLDLR, el TLR4, el hemicentin, el fibulin 5, etc., han demostrado sólo una asociación parcial con ciertos tipos de DMAE, sin conclusiones definitivas⁴.

Dentro de los genes asociados a la DMAE, las variantes genéticas más frecuentemente encontradas son los polimorfismos de nucleótido único o SNP (single nucleotide polymorphisms)⁵. Los SNP son variaciones en un único nucleótido de la secuencia del ADN que suceden de forma frecuente. Cuando la prevalencia de este cambio en la población general se estima en más del 1% y no es causa directa de enfermedad se denomina polimorfismo, si es inferior al 1% e invariablemente conduce a la aparición de enfermedad se denomina mutación. La importancia de estos SNP radica en que el cambio de un único nucleótido puede afectar a un triplete o codón codificante para un aminoácido alterando la síntesis del mismo (p. ej., un cambio de "G" [guanina] en vez de "A" [adenosina] codifica la secuencia "CGG" en vez de "CAG"). Este cambio en la secuencia puede comportar un cambio en el aminoácido resultante y, por lo tanto, la composición de la proteína final (en el ejemplo anterior, según el código genético el codón "CAG" codifica para glutamina, mientras que el codón "CGG" para arginina). De esta manera, este minúsculo cambio de un solo aminoácido puede conllevar alteraciones en la estructura tridimensional y consecuentemente en la función de la proteína, cuya acción puede aumentar, mantenerse inalterada o disminuir. En términos de asociación estadística, algunos polimorfismos se han relacionado con un efecto protector y otros con un aumento del riesgo de padecer la enfermedad. En el caso de la DMAE, según la literatura recientemente publicada los principales SNP de riesgo son el Y402H (rs1061170) del gen CFH y el A69S (rs10490924) del gen LOC387715/ARMS2, el E318B (rs9332739) del factor C2 y el R32Q (rs641153) del factor B. Según los trabajos publicados, se ha llegado a estimar que la homocigosidad para los alelos de riesgo de estos genes de forma simultánea conlleva un riesgo aproximado 250 veces mayor de padecer DMAE que los basales sin alelos de riesgo en ninguno de estos SNP⁵.

En ocasiones, los alelos de los SNP de un mismo gen se transmiten de forma conjunta, a este grupo de alelos se le denomina haplotipo y su estudio potencia el conocimiento de la asociación de un gen con la enfermedad. Con este concepto, en nuestro laboratorio hemos realizado un estudio piloto en el que hemos construido haplotipos con los principales SNP relacionados con la DMAE húmeda y hemos analizado las frecuencias haplotípicas en una cohorte de 97 pacientes con la enfermedad y otra con 98 controles sanos emparejados por edad, para valorar la asociación existente en ambas.

El procedimiento seguido para obtener las muestras de ADN de cada paciente incluido fue el raspado de mucosa bucal mediante hisopos o la extracción de muestras de sangre periférica. En nuestro estudio fueron analizados 6 SNP para el gen del CFH, 5 para el gen MCP, 3 para el gen del factor B, 1 para el gen del C3 y 1 para el gen LOC387715/ARMS2. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: 3 haplotipos en el gen de CFH arrojaron diferencias significativas, uno de ellos aumentando el riesgo de presentar la enfermedad (odds ratio [OR]=2,60) y dos con un efecto protector (OR=0,50 y 0,26). En ninguno de los haplotipos analizados en el gen MCP y en el gen del C3 se obtuvieron diferencias significativas. Uno de los haplotipos del gen del factor B mostró un efecto protector (OR=0,33) mientras que otro mostró un aumento de riesgo (OR=1,93). El SNP analizado en el gen LOC387715/ARMS2 mostró un aumento del riesgo tanto en heterocigosis (OR=2,5) como en homocigosis (OR=9,0), siendo esta última la mayor de todas las asociaciones encontradas en este estudio piloto. Estos resultados preliminares deben ser ratificados en un estudio multicéntrico a nivel nacional de mayor envergadura que se está llevando a cabo en la actualidad en los centros adscritos al Grupo Español Multicéntrico de Investigación en DMAE, dentro de la Red Temática de Investigación en Ciencias de la Salud (RTICS) RD07/0062 y financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS).

La aplicación clínica de estos hallazgos preliminares es de suma importancia. De constatarse en este segundo estudio, estos datos nos permiten determinar con un simple raspado bucal la predisposición genética de un paciente a padecer la enfermedad y nos capacitan para ofrecer unas expectativas de evolución de la misma más precisas a nuestros pacientes. En el caso de familiares de pacientes afectados o pacientes con signos incipientes de la enfermedad, nos permite emplazar a los portadores de los haplotipos de riesgo a un régimen de visitas individualizado y un control domiciliario regular con la rejilla de Amsler para detectar un posible cambio de modo precoz, fundamental para optimizar el resultado de las terapias actuales con la inyección de fármacos antiangiogénicos y, en consecuencia, mejorar el resultado visual final de nuestros pacientes.

Por estos motivos, las prácticas de laboratorio que antaño parecían reservadas a un contexto científico y casi exclusivamente académico se encuentran en la actualidad a nuestro alcance en la práctica clínica diaria, y suponen un nuevo recurso con el que podemos contar en beneficio de nuestros pacientes. Del desarrollo de nuevas técnicas de genotipado más eficientes como las tecnologías de secuenciación masiva del ADN (capaces de procesar la información de múltiples genes de forma mucho más rápida, pero actualmente muy costosos) o la aparición de kits específicos comercializados para este fin dependerá la estandarización de estos procedimientos. En este sentido, es interesante señalar que la predicción del riesgo genético a presentar DMAE ya está disponible de manera comercial en varios países, incluido el nuestro. Estos avances indican que el paso del descubrimiento en el laboratorio a la consulta habitual se está haciendo cada vez más corto, por lo que parece razonable pensar que el futuro de la atención de múltiples enfermedades oculares con componente genético pasará por aplicar de forma rutinaria este tipo de técnicas.

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Bibliografía

1. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C y cols. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005; 308:385-9.        [ Links ]

2. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG, Keilhauer CN, Lichtner P, Meitinger T, et al. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet. 2005; 14:3227-36.        [ Links ]

3. Recalde S, Fernández-Robredo P, Altarriba M, Salinas-Alaman A, García-Layana A. Age-related macular degeneration genetics. Ophthalmology. 2008; 115:916.        [ Links ]

4. Haddad S, Chen CA, Santangelo SL, Seddon JM. The genetics of age-related macular degeneration: a review of progress to date. Surv Ophthalmol. 2006; 51:316-63.        [ Links ]

5. Maller J, George S, Purcell S, Fagerness J, Altshuler D, Daly MJ, et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006; 38:1055-9.        [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
jzarranz@hotmail.com
(J. Zarranz-Ventura)