Introducción

La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una reacción mucocutánea severa, generalizada, caracterizada por el desprendimiento de la epidermis de la dermis a nivel de la membrana basal. Es multifactorial y puede desencadenarse por medicamentos, infecciones o ser de carácter idiopático. En los adultos, más del 80% de los casos se asocia a fármacos. Entre el 77% y el 94% está causada por antibióticos, anticonvulsivantes, analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES).⁽¹⁾ Está considerada como la expresión grave del síndrome de Steven Jonhson (SSJ), con un compromiso mayor del 30% de la superficie corporal total (SCT).

Su incidencia es rara y ocurre en 1-2 por cada millón de habitantes, más frecuentemente en mujeres y es potencialmente mortal hasta en un 30% de los pacientes.⁽¹⁾

Su patogenia es desconocida. Presenta una respuesta inmune donde se produce la apoptosis de los queratinocitos causando la separación de la unión dermoepidérmica. Esta respuesta inmune está dada por células T CD4 + y / CD8 + respaldada por la observación directa de linfocitos T citotóxicos que generan expansión clonal e infiltran la piel, induciendo la apoptosis del queratinocito mediada por la liberación de sustancias como factor de necrosis tumoral, interferón gamma y óxido nítrico sintasa, entre otros.^(2,3)

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos. Puede comenzar con síntomas inespecíficos como fiebre, malestar general, síntomas del tracto respiratorio superior y conjuntivitis, antes de que aparezcan las manifestaciones cutáneas. Estas pueden comenzar con dolor cutáneo y presencia de ampollas flácidas y máculas purpúricas en cara, cuello, tórax y áreas proximales de las extremidades, que se van extendiendo y uniendo hasta comprometer todo el tronco y las extremidades, incluyendo palmas y plantas, en un periodo de 5-7 días. Adicionalmente, se puede presentar pérdida de uñas y cejas. La piel es dolorosa a la palpación y el desprendimiento de la epidermis al friccionar levemente con el dedo deja al descubierto una dermis exudativa y friable, signo que se conoce como Nikolsky positivo, cuya presencia es sugestiva de la enfermedad. Al quedar la dermis expuesta, aumenta el riesgo de deshidratación, hipotermia e infección.^(1,4)

Durante su fase aguda puede aparecer compromiso de la mucosa ocular, oronasal y genital, que también puede verse desde el inicio de la enfermedad y se caracteriza por lesiones erosivas y hemorrágicas. En los ojos puede ocasionar úlceras en conjuntiva y/o córnea, simbléfaron, opacidad de la córnea, entropión y ectropión. El compromiso del tracto respiratorio puede ir acompañado de tos, secreción bronquial, hemoptisis y disnea; el gastrointestinal de diarrea; y la lesión renal (glomerulonefritis), puede ser ocasionada por hipoperfusión y necrosis tubular aguda.⁽⁴⁾

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras enfermedades ampollosas como el pénfigo, el penfigoide y el eritema multiforme mayor.

La NET puede dejar secuelas cutáneas como cicatrización hipertrófica, trastornos de pigmentación y su compromiso en conjuntivas y córnea puede provocar cicatrices, ojo seco y ceguera permanente a largo plazo.^(3,4)

Debido al alto riesgo de muerte, requiere un diagnóstico rápido, identificación e interrupción del factor causal y atención especializada. La causa más frecuente de muerte es la infección, seguida del tromboembolismo pulmonar, síndrome de distrés respiratorio, hemorragia gastrointestinal, fallo cardíaco y renal. La sepsis se ocasiona generalmente por Pseudomonas aureginosa o Staphylococcus aureus.⁽⁵⁾

Para determinar la probabilidad de mortalidad se ha desarrollado una escala que valora 7 factores de riesgo, conocida como escala SCORTEN por sus siglas en inglés: Score of Toxic Epidermal Necrosis. Esta escala evalúa la edad, malignidad asociada, frecuencia cardiaca (FC), nitrógeno ureico sérico (BUN), porcentaje de superficie corporal total (%SCT) comprometida, bicarbonato y glucosa sérica. Cuantos más valores positivos estén presentes, mayor puntuación en la escala SCORTEN y mayor probabilidad de fallecer (Tabla I). La presencia de 5 o más factores de riesgo se asocia a una mortalidad superior al 85%.^(3,6)

La ciclosporina ha mostrado ser efectiva como medicamento inmunosupresor evitando la apoptosis del queratinocito, así como el uso de inmunoglobulinas IV.⁽³⁾ El tratamiento con corticosteroides es controvertido y en algunos estudios han mostrado ser útiles para disminuir la mortalidad.⁽⁷⁾

El paciente con NET, por su extenso compromiso corporal, debe ser manejado en unidades de quemados para soporte hidroelectrolítico y manejo adecuado de las heridas, similar al del paciente quemado. No existe un tratamiento estándar para las heridas que puede iniciarse con tratamiento médico mediante lavado con solución salina normal y aplicación de emolientes y de diferentes tipos de tópicos con apósitos secundarios oclusivos que permitan la recolección del exudado. En grandes extensiones, actualmente se acepta que el tratamiento inicial debe realizarse mediante desbridamiento quirúrgico suave del tejido necrótico y cobertura de todas las zonas comprometidas con apósitos biológicos y/o sintéticos que permiten disminuir la pérdida de líquidos, el dolor, controlar la población bacteriana de la herida y promover una rápida epitelización. Dentro de los apósitos biológicos se ha reportado el uso de los homoinjertos de piel de cadáver, la membrana amniótica (MA) y el cultivo de queratinocitos.⁽⁸⁾

La membrana amniótica está constituida por dos estructuras plenamente definidas y conectadas, el amnios y el corion. El amnios es la capa interna que envuelve el feto, formada por un tejido semipermeable. Histológicamente está compuesta por varias capas: epitelio, membrana basal y una capa compacta con fibroblastos. Es delgada, transparente y contiene colágeno tipo I, III, IV, V y VI, glicoproteínas, laminina, fibronectina y entactina, además de factores de crecimiento y citoquinas responsables de la proliferación celular, diferenciación controlada, así como de la síntesis de proteínas y del remodelado de la matriz extracelular.⁽⁴⁾

La membrana amniótica debe aplicarse lo más pronto posible una vez que se hace el diagnóstico de NET para reducir el riesgo de cicatrices en conjuntiva, córnea y la disminución de la agudeza visual. Se ha venido utilizando con buenos resultados para el tratamiento de las lesiones oculares gracias a sus propiedades clínicas ampliamente reportadas en la literatura.⁽⁹⁾ Contiene pequeñas cantidades de HLA (human leukocyte antigen), prácticamente ausente, lo cual la hace inmunogénica y por lo tanto ideal como apósito temporal en entidades dermatológicas asociadas a reacciones inmunológicas, como ocurre en la NET.⁽¹⁾ Además, reduce la inflamación, el dolor y funciona como barrera contra la infección, y sus propiedades antimicrobianas y bacteriostáticas promueven la epitelización gracias a los factores de crecimiento epidérmicos (EGF), fibroblastos (bFGF), queratinocitos, factor de crecimiento transformante alfa (TGFα) y beta (TGFβ) entre otros, al tiempo que promueve la angiogénesis, disminuye la fibrosis y la cicatrización anormal. Presenta tres tipos de células placentarias con características similares a las células madre: células epiteliales derivadas del amnios, células del estroma mesenquimatoso derivado del amnios y células mesenquimales derivadas del corion, y tiene la capacidad de diferenciar las células del estroma mesenquimal en queratinocitos, lo cual la hace ideal como sustituto de piel.⁽¹⁾ Ha mostrado ser beneficiosa en el tratamiento de las quemaduras de profundidad parcial superficial y profunda y como cobertura de áreas donantes de injertos de piel, ya que controla el dolor y favorece la rápida epitelización de las lesiones. Sin embargo, hay poca evidencia de su uso como cobertura cutánea temporal en el tratamiento de las áreas afectadas por la NET.^(2,10)

El objetivo del presente estudio es presentar un caso de NET en el que llevamos a cabo tratamiento de las lesiones cutáneas con membrana amniótica preservada en glicerol al 85% como apósito biológico temporal, suministrada por el Banco de Tejidos del Instituto de Ciencia, Biotecnología e Innovación en Salud (IDCBIS) de la Secretaría de Salud de Bogotá, en Colombia. Con ello, queremos hacer un aporte a la escasa evidencia en la literatura médica sobre este tema y resaltar los beneficios del tratamiento de la NET con membrana amniótica, además de las ventajas de utilizarla en forma expuesta sin el uso de tópicos adicionales o apósitos secundarios, lo que la convierte en una muy buena alternativa de tratamiento para estos pacientes, no sólo por las propiedades que aporta, sino por su facilidad de aplicación, su disponibilidad inmediata y su bajo costo.

Caso clínico

Varón de 34 años de edad que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) de la Unidad de Quemados de la USS Simón Bolívar de la Subred Norte, en la ciudad de Bogotá, Colombia, por presentar 3 días de evolución con odinofagia, astenia y adinamia, tratado con bencilpenicilina benzatina intramuscular por sospecha de un proceso de faringoamigdalitis. Posteriormente presentó dolor cutáneo generalizado, dolor ocular y aparición de un exantema macular eritematoso extenso, morbiliforme, y múltiples lesiones ampollosas flácidas, confluentes, distribuidas en cara, tronco anterior y posterior, extremidades superiores e inferiores, con compromiso del 80% de la SCT que aumentó rápidamente al 90% durante la fase aguda, y signo de Nikolsky positivo (Fig. 1). Asociaba además erosiones con costras serohemáticas en mucosa oral, labios, conjuntivas y genitales. Al ingreso se calculó un SCORTEN de 2/7, por frecuencia cardiaca y %SCT positivos (Tabla II).

Figura 1.  Varón de 34 años con NET y compromiso del 90% SCT. A. Compromiso en labios con costras serohemáticas y signo de Nikolski positivo en tórax, B. Múltiples lesiones ampollosas flácidas confluentes. C. Múltiples máculas purpúricas diseminadas en todo el miembro superior izquierdo 

El paciente tenía antecedentes de artritis gotosa de 2 años de evolución tratada con alopurinol, meloxicam ocasional y dislipidemia tratada con atorvastatina de 5 años de evolución. Fue valorado por el Servicio de Dermatología que confirmó el diagnóstico clínico, iniciando tratamiento con inmunoglobulinas IV a una dosis total de 2 gr /kilogramo/día durante 4 días. El diagnóstico de NET se confirmó mediante biopsia de la lesión que evidenció el desprendimiento completo de la epidermis a nivel de la unión dermoepidérmica con formación de ampollas subepidérmicas e infiltrado mononuclear discreto con escasa cantidad de eosinófilos en la dermis y múltiples queratinocitos apoptóticos (Fig. 2).

Figura 2.  Microscopía óptica de luz, H/E, 10X. Desprendimiento dermoepidérmico a nivel de la membrana basal. Discreto infiltrado mononuclear y múltiples queratinocitos apoptóticos 

A las 24 horas de su ingreso el paciente fue llevado a cirugía para desbridamiento del tejido necrótico mediante dermabrasión suave y cobertura con 8160 cm² de membrana amniótica en las áreas comprometidas, como cara, cuello, tronco anterior, extremidades superiores, inferiores y genitales. La membrana amniótica se dejó expuesta, sin la aplicación de tópicos adicionales o apósitos secundarios hasta su liberación espontánea. Para tratar el compromiso de la mucosa ocular, Oftalmología realizó lavado exhaustivo con suero fisiológico normal y aplicación de ungüento con tobramicina / dexametasona 6 veces al día.

El desprendimiento espontáneo de la membrana amniótica se inició al 8º día y se completó en el día 17º, mostrando una epitelización completa de todas las áreas comprometidas (Fig. 3). El paciente no presentó procesos infecciosos ni ninguna complicación durante su hospitalización y fue dado de alta hospitalaria a los 21 días. A los 6 meses pudimos comprobar signos de cicatrización hipertrófica en zonas deltoideas y trastornos de pigmentación difusa generalizada, con áreas alternas de hipopigmentación e hiperpigmentación (Fig. 4).

Figura 3.  NET: postoperatorio de la membrana amniótica sobre las lesiones cutáneas. A. Aspecto de la membrana al 5º día de su colocación. B. Día 10: se aprecia el desprendimiento parcial de la mebrana amniótica en cara que permite ver una adecuada reepitelización. C. Día 13: liberación completa de la membrana en cara y cuello 

Figura 4.  NET: resultado a los 6 meses después de su completa epitelización. A y B. Trastornos de pigmentación difusos, con zonas mal delimitadas de hipopigmentación e hiperpigmentación. C. Secuela cicatricial en extremidad superior izquierda: cicatriz hipertrófica, indurada, levemente hiperémica y elevada 

Discusión

Frecuentemente, la NET está causada por una reacción de hipersensibilidad en la unión dermoepidérmica asociada generalmente al uso de medicamentos. Es potencialmente mortal y por su extensa pérdida cutánea, similar a la del paciente quemado, se aconseja su tratamiento en unidad de quemados. Nuestro paciente, tenía el antecedente de gota tratada con alopurinol y analgésicos no esteroideos (meloxicam) y 2 días antes de iniciar los síntomas cutáneos, de la administración de penicilina por sospecha de faringoamigdalitis; todos éstos fármacos están considerados factores de alto riesgo como causa de NET.⁽⁴⁾ Además del compromiso cutáneo extenso (90%SCT), presentó lesiones en las mucosa conjuntival, oral, labial y genital, lo cual se correlaciona con la literatura donde el compromiso oral ocurre en un 93%, el ocular en el 78% y el genital en el 63%.⁽⁸⁾

En la literatura médica encontramos múltiples estudios que presentan buenos resultados con el uso de membrana amniótica en el tratamiento de las lesiones oculares del SSJ y NET;⁽⁹⁾ sin embargo, hay muy pocos reportes de su uso como cobertura cutánea temporal en las lesiones cutáneas de la NET, por lo que consideramos que el caso que presentamos resulta de utilidad y contribuye al conocimiento sobre el tema. Hasta donde pudimos comprobar, solo otros 2 estudios reportan el uso de membrana amniótica para el tratamiento de las lesiones cutáneas de la NET con buenos resultados. Schwartz, en 2008, presenta 1 caso de afectación del 50% de SCT tratado con membranas frescas, dejándolas expuestas, con reepitelización al 5º día sin complicaciones,⁽¹¹⁾ y Klama-Barila, en 2017, recoge el uso de membrana amniótica en 10 pacientes en los que evidencia una tasa rápida de epitelización y buenos resultados cosméticos.⁽⁴⁾

El tratamiento médico en nuestro paciente fue convencional, con inmunoglobulinas IV, y se orientó además al control hidroelectrolítico, evitar la hipotermia, la infección y los trastornos cicatriciales. El manejo quirúrgico mediante desbridamiento de las lesiones y cobertura cutánea con amnios preservado en glicerol al 85% procedente de banco de tejidos, conllevó una rápida reepitelización, en 17 días, sin complicaciones y con control del dolor durante todo el proceso de curación.

Durante el procedimiento quirúrgico, antes de la colocación del amnios, el desbridamiento de la epidermis y las lesiones ampollosas se realizó mediante una suave dermabrasión mecánica con lija de 120 granos en el que observamos mayor sangrado del habitual, manifestado por el aspecto negro de la membrana que se produjo por la oxidación de la sangre en los primeros días después de su colocación (Fig. 3A). Creemos que este sangrado se ocasionó por el trauma de la dermabrasión mecánica en una dermis ya de por si frágil y lesionada por la enfermedad. Por tal razón, consideramos que el desbridamiento en estos casos debe ser suave y gentil, poniendo compresas húmedas antes de colocar la membrana amniótica y así evitar en lo posible ocasionar un trauma mayor al paciente.

También se han empleado diferentes tipos de apósitos sintéticos y biológicos para el manejo de la NET. Peters utilizó el Suprathel^®, un sustituto biosintético de piel, en un niño con 100% de SCT comprometida por NET con resultados satisfactorios, en el que observó disminución del dolor y del malestar durante la aplicación, con epitelización completa en 6 semanas y buenos resultados estéticos sin secuelas cicatriciales.⁽¹²⁾ Pianigiani utiliza homoinjertos de piel en un paciente con compromiso del 50% de SCT, cubriendo las áreas desbridadas con injertos homólogos por considerar que la piel de cadáver preservada con antibióticos y glicerol en altas concentraciones aporta propiedades bacteriostáticas, evita la pérdida de líquidos y electrolitos, la pérdida de proteínas y promueve una rápida reepitelización, con buenos resultados estéticos.⁽¹³⁾ Young realiza un estudio con xenoinjertos de piel de cerdo investigando los cambios fisiológicos entre los estados de colocación previa y posterior al xenoinjerto, y refiere que reducen el dolor (valoración mediante escala visual análoga) y la necesidad de líquidos endovenosos, considerando este procedimiento como una alternativa viable si no se dispone de otro tipo de cobertura biológica y/o sintética, teniendo en cuenta el riesgo de causar alguna zoonosis, como infección por el retrovirus del cerdo, brucelosis, pseudorrabia o enfermedad de Ausjeszky,⁽¹⁴⁾ tal y como reportan Pianigiani y Michaels.^(13,15) Klama-Barila y col. refieren el uso de membranas amnióticas de origen porcino transgénico, encontrando que no difieren del amnios humano en sus propiedades y con las que es posible obtener más material biológico, razones por las que consideran este material también como una fuente alternativa si no se dispone del amnios humano pese al riesgo de la transmisión de virus zoonóticos como el retrovirus porcino endógeno.⁽¹⁶⁾

No obstante todas las posibilidades actuales existentes y la elección del apósito a utilizar, dependerá siempre de la experiencia del cirujano, de la disponibilidad inmediata de los materiales, de su fácil aplicación y de su coste. En Colombia, donde los apósitos sintéticos modernos no son accesibles y son muy costosos, la membrana amniótica continúa siendo una buena alternativa para el manejo de las lesiones cutáneas extensas como las que se presentan en la NET. El Banco Distrital de Tejidos del Instituto Distrital de Ciencia Biotecnología e Innovación en Salud IDCBIS, es el primer Banco Multipropósito de carácter público de Bogotá. Inició sus actividades en el año 2010, con el fin de ofrecer alternativas de tratamiento y agilizar la recuperación de los pacientes que necesitan tejidos humanos. Por medio de infraestructura, equipos de última tecnología y talento humano altamente calificado, realiza actividades de obtención, procesamiento, preservación, almacenamiento y distribución de tejido ocular, piel, membrana amniótica y tejido osteomuscular, así como formación y actualización de profesionales para ofrecer tejidos que cumplan con los más altos estándares de calidad bajo la certificación de Buenas Prácticas del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) de Colombia, de manera que su utilización en los pacientes sea segura, ofreciéndoles así una nueva oportunidad de vida, salud equitativa y de alta calidad.

Este Banco de Tejidos lleva a cabo un programa permanente de promoción y donación de membrana amniótica mediante el que se rescata, procesa y preserva para ser utilizada en intervenciones quirúrgicas y tratamientos que mejoran la calidad de vida de los pacientes. Este programa se lleva a cabo en instituciones de salud con las que se tiene convenio, tanto públicas como privadas. Previo consentimiento informado de la madre donante, el grupo operativo toma la membrana amniótica de madres gestantes que cumplen con criterios de selección previamente establecidos como: ser mayor de edad, parto por cesárea programada, feto sano sin patología en la placenta, madre y fetos sanos sin infecciones trasmisibles, embarazo sano y controlado por un ginecobstetra, entre otros. Una vez hecha la solicitud por la unidad de quemados, la membrana amniótica es entregada durante las siguientes 24 horas al hospital Simón Bolívar de Bogotá, donde se guarda inmediatamente en una nevera de precisión de uso exclusivo para tal fin, manteniendo la cadena de frio a 4°centígrados hasta su utilización en salas de cirugía.

Esta metodología, sistema de recogida, almacenaje, procesado y disponibilidad, puede servirde modelo para países con similares características al nuestro.

Conclusiones

La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una enfermedad asociada generalmente a fármacos, en la que ocurre un desprendimiento mucocutáneo a nivel de la unión dermoepidérmica, cuyo diagnóstico y tratamiento adecuados pueden disminuir su tasa de mortalidad que puede llegar hasta el 30%.

En nuestra experiencia, el uso de la membrana amniótica es una excelente alternativa como apósito biológico para el tratamiento de las extensas lesiones cutáneas que produce esta patología. Ofrece grandes ventajas, no solo por su bajo costo sino por proporcionar una cobertura temprana, generar condiciones fisiológicas óptimas, reducir la inflamación y el riesgo de infección, y promover la reepitelización temprana de las lesiones con resultados estéticamente buenos.

Sin embargo, su uso precisa contar con una infraestructura en forma de banco de tejidos que cumpla con todos los requisitos nacionales e internacionales para poder disponer de membrana amniótica de una forma segura y sin riesgo para el paciente. En Bogotá, Colombia, contamos con el Banco de Tejidos de la Secretaría de Salud de Bogotá- IDCBIS, permanentemente accesible desde la Unidad de Quemados del Hospital Simón Bolívar, y tanto la institución como cada uno de los cirujanos que utilizan estos injertos laminares, están habilitados por el INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia) para poder utilizarla.

El caso que presentamos, y la sistemática de trabajo de nuestro banco de tejidos, pueden servir de modelo para países con características sanitarias similares al nuestro, en los que la disponibilidad de otro tipo de materiales está limitada por su alto costo.