METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL CARCINOMA COLORRECTAL

 

Quimioterapia complementaria tras resección de metástasis hepáticas en el carcinoma colorrectal

 

 

J. M Viéitez; E. Uña; B. Mareque

Servicio de Oncología Médica. Hospital Central de Asturias. Oviedo (Asturias)

 

 

Se ha calculado que el 60% de los pacientes intervenidos de un carcinoma colorrectal va a desarrollar metástasis hepática de forma meta crónica y que entre el 15-25% de los pacientes son diagnosticados con metástasis hepáticas sincrónicas. Además, los resultados de estudios sobre biopsias confirman que las metástasis se mantienen confinadas en el hígado en 1/3 de los pacientes¹. En base a estos datos se ha intentado mejorar los resultados del carcinoma de colon empleando tratamientos locorregionales sobre el hígado, tanto en enfermedad hepática irresecable como en tratamientos complementarios.

Aunque las metástasis hepáticas se nutren por la arteria hepática, las micrometástasis lo hacen inicialmente a través del flujo venoso de la porta. Esto hizo que fuera la vía portal la que se empleó con más asiduidad para los primeros tratamientos locorregionales. Este es un procedimiento de cierta complejidad técnica y se ensayó tras resección de tumores primarios en un buen número de ensayos^2-8. Aunque en alguno de ellos se detectó un aumento en la supervivencia, en el mayor de ellos⁷ fue sin mejorar el control hepático, por lo que se atribuyó su efecto al paso sistémico de la droga. Además, el metaanálisis de 1997 demostró un beneficio absoluto en la supervivencia de tan sólo un 4,7%⁹), por lo que esta modalidad de tratamiento cayó en desuso (Tabla I).

En cuanto a los tratamientos paliativos intraarteriales, hay una controversia no zanjada. Parece claro que existe un mejor porcentaje de respuestas, e incluso un tiempo más prolongado hasta la progresión; no obstante; tan sólo el meta-análisis publicado en 1996¹⁰ y el estudio de Rougier y col¹¹, han podido demostrar una mejoría de la supervivencia. Probablemente esto haya sido porque en algunos estudios se permitió cruzar los brazos^{12, 13}, se permitió incluir pacientes con ganglios en hilio hepático¹³ (lo cual amortigua el posible beneficio al tener enfermedad extrahepática), el número de pacientes de algunos estudios fue muy pequeño¹⁴, muchos pacientes no recibieron el tratamiento previsto¹⁵, y en algunos estudios el tratamiento no se comenzó hasta la aparición de síntomas¹⁶ (se sabe que esto repercute negativamente en la supervivencia)¹⁷.

Caso contrario ha sido el de los tratamientos intraarteriales complementarios. Conceptualmente no parece tan claro su hipotético beneficio, ya que las micrometástasis se nutren de ramas de la arteria porta. No obstante, es posible que en el contexto de una enfermedad diseminada en el hígado, lo que haya que combatir sea algo mayor que micrometástasis. Desde hace más de 10 años se vienen realizando intentos terapéuticos no aleatorizados en este grupo de pacientes. Los reasultados fueron realmente alentadores, ya que encontraron tasas de supervivencia muy altas^18-23, controles hepáticos que llegaron al 100%²⁰, y algunos de ellos observaron diferencias significativas con respecto a controles no aleatorizados^{18, 21, 22}. La variedad de esquemas empleados fue muy grande: 5Fu intra-arterial directo¹⁸, fluoropirimidinas en asociación con mitomicina C^{20, 22, 23}, o con interleukina-2²⁰. Tabla II.

Con respecto a los estudios aleatorizados hay que destacar el de Kemeny N y col²⁴, en donde se obtuvieron mejores supervivencias a 2 años, mejores medianas de supervivencias, mejor control hepático y mejor supervivencia libre de progresión, en los pacientes tratados con quimioterapia intraarterial y endovenosa que con quimioterapia endovenosa exclusivamente. Este estudio fue diseñado para aflorar diferencias en la mediana de supervivencia, por lo que su dimensión fue demasiado pequeña como para observar otras diferencias. No obstante ha sido el primer estudio donde se ha podido comprobar algún impacto claro en la evolución de estos pacientes. La mejoría en el control hepático fue evidente, lo que permitió que con el tiempo afloraran lesiones en otros órganos que presumiblemente no se hubieran evidenciado clínicamente de otro modo. Desafortunadamente, clínicamente es muy difícil que los pacientes no "exijan" algún tipo de tratamiento tras una resección de metástasis hepática, por lo que todavía no tenemos el dato de si la QT endovenosa convencional aporta algún beneficio a la cirugía sin tratamiento complementario. Sólo se ha podido constatar que la QT intraarterial junto con la quimioterapia IV prolonga el intervalo libre de progresión (estudio de Kemeny M y col. en el que el reclutamiento fue extremadamente corto, probablemente debido a que los pacientes no aceptaban el brazo control: 70 pacientes en 7 años)²⁵. Existen dos estudios (con resultados positivos) con QT intrarterial y sin QT endovenosa, pero el número de pacientes es tan pequeño que sería aventurado esbozar algún tipo de conclusión^{26, 27}.

No obstante, no todos los ensayos realizados con QT intraarterial complementaria resultaron positivos, ya que no sirve cualquier fármaco o cualquier esquema para el tratamiento de los tumores colorrectales. Así tenemos el estudio de Lorenz y col²⁸ en el que se emplea una infusión de 5 días/4 semanas de 5-FU modulado con FC intraarterial. La adherencia al protocolo fue escasa y la toxicidad no fue despreciable (a la que probablemente habrá contribuido el leucovorín por vía arterial). Otro estudio que tampoco pudo demostrar diferencias fue el de Rudroff y col²⁹ (sólo 42 pacientes) en el que se empleó también una infusión de 5-FU de 5 días/4 semanas junto con mitomicina C intrarterial. En este caso las diferencias que existen a favor del tratamiento intraarterial no pudieron ser significativas a pesar del mejor control local, a causa del pequeño número de la muestra (Tabla III).

Otra cuestión sin resolver es el papel que pueden desempeñar las combinaciones de estos fármacos nuevos con fluoropirimidinas (Folfox, Folfiri, Saltz...). Desgraciadamente esta es una cuestión por resolver incluso en el ámbito de los estadios III del cáncer de colon. Lo que sí parece claro es que es factible la administración de el 5-FU intraarterial junto con las nuevas drogas por vía IV³⁰, e incluso junto a las nuevas drogas por vía arterial³¹.

La experiencia acumulada en la literatura sobre diversos estudios fase I, II, y III es muy amplia por lo que la aplicación de dicha modalidad podría ser implantada al ámbito español sin dificultades insalvables^32-39, aunque sin despreciar la potencial toxicidad (sobre todo del Fudr) que podría impactar negativamente en la supervivencia⁴⁰.

En este momento, en el ámbito de la oncología médica en España es habitual administrar tratamiento complementario con esquemas tipo Folfox o Folfiri tras la resección de metástasis hepáticas. Realmente la evidencia de esta indicación está basada fundamentalmente en la lógica y no en el empirismo, por lo que hasta que no tengamos resultados de los estudios que actualmente están en marcha, tanto con quimioterapia IA como con quimioterapia IV, el mayor peso de la evidencia recae sobre los tratamientos IA con fluoropirimidinas. En la Tabla IV se resumen los estudios abiertos registrados en esta patología en la página del "National Cancer Institute" http://cancer.gov/cancerinformation en el mes de Febrero de 2004. El estudio de la EORTC 40983 aclarará el papel de la quimioterapia IV; más adelante tendrá que aclararse cual es la vía idónea de utilización de fluoropirimidinas (IA vs IV) con posteriores estudios aleatorizados.

 

Técnicas para la realización de quimioterapia intraarterial

Existen dos formas de realizarla. Una de ellas es la cateterización de la arteria hepática de forma percutánea, lo cual requiere un procedimiento invasivo previo a cada uno de los tratamientos. Tras la punción de la arteria femoral, de forma retrógrada se alcanza primero el tronco celiaco y después se llega a la arteria hepática. Antes de proceder a la administración de la medicación hay que sobrepasar la salida de las arterias pilóricas y gastroduodenal (ramas de la arteria hepática). Esta estrategia de tratamiento es poco utilizada por engorrosa.

La otra manera de realizar estos tratamientos es mediante la implantación durante el acto quirúrgico (habitualmente en la resección de las metástasis hepáticas) de un catéter en la arteria gastroduodenal, en la entrada en la arteria hepática común. El extremo proximal del catéter se puede conectar a un reservorio subcutáneo (análogo a los que todos conocemos para la administración de quimioterapia IV) o a una bomba de infusión subcutánea programable que se rellena a través de una membrana de silicona. En el primer caso la administración se realiza a través de infusores "externos" y el reservorio subcutáneo queda alojado sobre las últimas costillas flotantes.

En cualquiera de los dos casos hay que proceder durante el acto quirúrgico a la liberación de la arteria gastroduodenal, desde su salida de la arteria hepática común hasta su introducción en la cabeza del páncreas (usualmente un recorrido de 2-4 cm), a la ligadura y sección de las ramitas colaterales de la arteria hepática común y propia, incluyendo la arteria pilórica, que pueden irrigar al antro gástrico y duodeno y a realizar una colecistectomia.

 

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