ORIGINAL

 

Carcinoma neuroendocrino de células grandes de pulmón. Análisis de una serie de once casos en un hospital universitario

 

 

R. García Gómez^I; E. Álvarez Fernández^II; F. González Aragoneses^III; M. Cebollero Presmanes^II; N. Moreno^III; 
J. A. Arranz Arija; G. Abad; I. Siso; L. Iglesias; V. Pachón; V. Díaz; P. Khosravi; G. Pérez Manga^I

Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Madrid (España)
^IServicio de Oncología Médica
^IIDepartamento de Anatomía Patológica
^IIIServicio de Cirugía Torácica

Correspondencia

 

 

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RESUMEN 

PROPÓSITO: Los tumores pulmonares con diferenciación neuroendocrina (DN) son un grupo heterogéneo de neoplasias que incluyen tumores carcinoides típicos, carcinoides atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células grandes (CNCG) y carcinoma pulmonar de células pequeñas. Los CNCG constituyen menos del 5% de los carcinomas pulmonares no células pequeñas (CPNCP). En este trabajo se describe una serie de CNCG, tratados en un solo centro a lo largo de 10 años.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se analizan 11 pacientes diagnosticados de CNCG (5 con histologías mixtas).
RESULTADOS: La edad media de los pacientes fue de 66 años, 5 fueron varones, 4 tuvieron enfermedad localizada, 5 localmente avanzada y 2 diseminada. Siete pacientes, con tumores localizados, fueron tratados con cirugía radical, 2 de ellos recibieron quimioterapia adyuvante; 1 quimioterapia y radioterapia y los otros 3 solo quimioterapia. La mediana de supervivencia de la serie es de 24 meses, y la supervivencia global a 2 y 5 años del 45% y 27% respectivamente.
CONCLUSIÓN: Los datos de nuestra serie corroboran las recomendaciones de que el manejo de los CNCG debe hacerse de forma similar al del resto de los CPNCP. La cirugía radical es el tratamiento fundamental en los tumores localizados. No hay datos suficientes que indiquen una peor respuesta a los tratamientos de quimioterapia o radioterapia en este tipo de tumores.

Palabras clave: Carcinoma pulmonar. Células grandes. Diferenciación neuroendocrina.

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SUMMARY

PURPOSE: Lung carcinomas with neuroendocrine differentiation are a heterogeneous group of tumors related to typical and atypical carcinoids, neuroendocrine large-cell carcinomas (NLCC) and small-cell lung cancer (SCLC). NLCC comprises less than 5% of non small-cell lung cancer (NSCLC). In this report, we describe a series of NLCC treated in a single institution in the last ten years.
MATERIAL AND METHODS: Eleven patients diagnosed as having NLCC (5 of them with mixed histology).
RESULTS: At diagnosis, the mean age of the patients was 66 years (5 males and 6 females); 4 had localized disease, 5 locally advanced disease, and 2 metastatic disease. Seven patients underwent initial radical surgery (2 of them followed by adjuvant chemotherapy), 1 patient received chemotherapy and radiotherapy, and 3 patients only chemotherapy. Median overall survival for the whole series was 24 months, and the overall 2-year and 5-year survival were 45% and 27% respectively.
CONCLUSION: Our data corroborate the general recommendation of treating NLCC in a similar way as the rest of the non small-cell lung cancer (NSCLC) are treated. Radical surgery is the main treatment for localized tumors. There are no data indicating a worse response of these tumors to radiation therapy or chemotherapy.

Key words: Large-cell lung cancer. Neuroendocrine differentiation.

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Introducción

La clasificación histológica de los tumores epiteliales pulmonares, según la Organización Mundial de la Salud, incluye algunas tumoraciones de comportamiento benigno (Papilomas, adenomas, lesiones preinvasivas, etc) y otras, que representan la gran mayoría tanto por número como por incidencia, de desarrollo clínico generalmente maligno (Carcinomas de Células Escamosas, de Células Pequeñas, de Células Grandes, Adenocarcinomas, Carcinosarcomas, etc)¹. La compleja y heterogénea clasificación, que forman el segundo grupo, se suele simplificar y dividir en dos grandes categorías con evolución, pronóstico y tratamiento diferente²:

A.	Carcinoma de pulmón de no célula pequeña (CPNCP): escamosos, células grandes, adenocarcinomas y combinados.
B.	Carcinomas de pulmón de células pequeñas (CPCP): "oat cell", células pequeñas/grandes, y combinado.

Sin embargo, esta simplificación no satisface plenamente la comprensión y posibilidades terapéuticas de un importante subgrupo de tumores malignos, que vienen a denominarse como tumores neuroendocrinos pulmonares (TNP). Los TNP son un grupo heterogéneo de neoplasias cuya clasificación se ha ido estableciendo lo largo de las últimas décadas, en base a criterios morfológicos por micoscopía óptica^{3, 4}, y otros datos de diferenciación neuroendocrina (DN) demostrables por inmunohistoquímica o microscopía electrónica^{5, 6}. Dentro de los TNP se incluyen tumores carcinoides típicos, tumores carcinoides atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células grandes (CNCG) y carcinoma pulmonar de células pequeñas. Los Carcinoides Típicos (CT) representan TNP de bajo grado; los Carcinoides Atípicos (CA) TNP de grado intermedio; por último, los Carcinomas Neuroendocrinos de Células Grandes (CNCG) y los CPCP son TNP de alto grado. Esta heterogenicidad de los TNP implica diferencias clínicas, pronósticas, de tratamiento y de supervivencia de los pacientes^7-11.

Los CNCG son poco frecuentes (menos del 5% de los CPNCP), por lo que no existe suficiente información específica de esta entidad clínica. En el presente trabajo se describen distintos aspectos epidemiológicos, clínicos y de supervivencia en una serie de CNCG, diagnosticados y tratados en el H.G.U. "Gregorio Marañón" de Madrid en los últimos 10 años y se realiza una revisión de la literatura.

 

Material y métodos

Según datos del registro de tumores del Servicio de Anatomía Patológica en el H.G.U. "Gregorio Marañón" de Madrid, entre 1993 y 2003 se diagnosticaron 50 pacientes de CPNCP con DN. Once de ellos correspondían a CNCG. Se han registrado los datos de edad, sexo, tabaquismo, sintomatología, histología, localización tumoral y diseminación, estadificación clínica (analítica, TAC TA, Fibrobroncoscopia, etc) y estadificación postquirúrgica, acorde con el Sistema Internacional para la Estadificación del Cáncer de Pulmón¹², así como del tratamiento y la supervivencia. El diagnóstico de CNCG en el espécimen obtenido se estableció en base a datos histológicos e inmunohistoquímicos, en general tras cirugía y/o por necropsia, y se realizó usando los criterios propuestos por Travis⁵, con tinción de hematoxilina-eosina de cortes de tejido embebido en parafina y fijados con formol. Dentro del panel de anticuerpos empleados, en general, para las neoplasias pulmonares se incluyen los siguientes marcadores neuroendocrinos: Cromogranina A (monoclonal NCL-CHROM, clon LK2H10, Dako, California, USA), Sinaptofisina (Policlonal, Biomeda, California, USA) y Leu-7 o CD57 (monoclonal, Clon HNK-1, Becton-Dickinson, California, USA). Estudios de microscopía electrónica no se detallan en este trabajo. La supervivencia fue medida desde la fecha de cirugía o desde el inicio del tratamiento médico hasta la muerte, o la fecha del último seguimiento. En dos pacientes fallecidos se practicó necropsia sistemática.

 

Resultados

Se analizan 11 pacientes diagnosticados de CNCG, cuyas características epidemiológicas y de estadificación se resumen en la Tabla I. Seis pacientes fueron diagnosticados de CNCG puros y los 5 restantes tuvieron histologías mixtas. El resto de datos histológicos se resumen en la Tabla II.

 

 

 

 

Las Tablas III y IV resumen los tratamientos recibidos y la evolución de los pacientes según su estadio y tratamiento recibido. Es de destacar que 7 de los 11 pacientes fueron tratados exclusivamente con cirugía radical, y 2 de ellos, estatificados como IIIA recibieron quimioterapia adyuvante. El primero, sigue vivo y libre de enfermedad a los 78 meses, tras 3 ciclos de Carboplatino - Gemcitabina y posterior radioterapia sobre lecho quirúrgico y mediastino (55Gy). El otro paciente, se trató con 4 ciclos de Cisplatino y Vinorelbina y tuvo una supervivencia de 62 meses. Otros dos pacientes con enfermedad localmente avanzada, fueron tratados con quimioterapia de inducción. El primero de ellos, estadio IIIA y con serología positiva para HIV, recibió 2 ciclos de Cisplatino y Gemcitabina, obtuvo una respuesta parcial¹³ y una supervivencia de 5 meses. Falleció por distress respiratorio secundario a neumonitis por citomegalovirus. En la necropsia se confirmó además la existencia de metástasis hepáticas no documentadas "in vivo". El segundo paciente, IIIB, se trató con 5 ciclos de Taxotere y Gemcitabina. Tras una respuesta parcial, se realizó radioterapia torácica (55Gy) y permanece libre de enfermedad a los 21 meses. Los dos últimos pacientes de la serie, que fueron tratados de forma paliativa-sintomática por mal performance status y enfermedad diseminada, fallecieron tras 1 y 2 meses respectivamente.

 

 

En el momento del análisis habían fallecido 8 pacientes. Cuatro de ellos, con estadios iniciales al diagnóstico (IB y IIB) fallecieron inesperadamente, dos pacientes por causas no tumorales (a los 4 y 24 meses), otro paciente por progresión tumoral a los 2 años y un último por segunda neoplasia después de 5 años libre de enfermedad. Otros 4 fallecidos, por progresión de la enfermedad, incluyen dos pacientes que sólo recibieron tratamiento sintomático, el paciente con HIV+, y otro en estadio IIIA. La supervivencia global de la serie es del 45% a 2 años y del 27% a 5 años y la mediana de supervivencia es de 24 meses (Figuras 1 y 2).

 

 

 

 

Discusión 

El conocimiento de los TNP ha mejorado desde que en 1928 se describiera el primer caso¹⁴. Desde entonces se han publicado diversas clasificaciones, todas ellas poco útiles. En las últimas décadas se ha ido estableciendo una clasificación más definitiva, en base a criterios morfológicos de microscopía óptica^{3, 4, 15}, inmunohistoquímica y microscopía electrónica^{5, 6, 15}. Los TNP representan cerca de un 20% de los carcinomas pulmonares y los CNCG tan sólo un 1-2% de los mismos¹⁰. Según algunos autores, los TNP forman un espectro continuo de una misma entidad, con alteraciones genómicas estructurales características, cuyas diferencias podrían ser más cuantitativas que cualitativas¹⁶. Por el contrario, otros opinan que los CNCG y CPCP derivarían de una stem-cell diferente a la de los CT. Dentro de estos tumores, los CNCG a su vez se subdividen en otras cuatro categorías: a) CNCG con morfología neuroendocrina y evidencia de diferenciación neuroendocrina por inmunohistoquímica y/o micoscopía electrónica; b) CNCG, sin datos morfológicos neuroendocrinos, aunque con evidencia de diferenciación neuroendocrina por inmunohistoquímica y/o micoscopía electrónica; c) CNCG con morfología neuroendocrina, sin evidencia de diferenciación neuroendocrina por inmunohistoquímica y/o micoscopía electrónica; d) CNCG sin morfología neuroendocrina y sin evidencia de diferenciación neuroendocrina por inmunohistoquímica y/o microscopía electrónica⁶. En este trabajo se analizan pacientes diagnosticados de CNCG que se ajustan a los supuestos a, b y c de los mencionados anteriormente.

Habitualmente no es fácil establecer la presencia de DN en los carcinomas de pulmón, sobre todo cuando la muestra biópsica es pequeña, o cuando se dispone únicamente de material citológico¹⁷. La diferenciación tumoral divergente es posible en la misma neoplasia, y así, la presencia de carcinoma epidermoide o de adenocarcinoma no necesariamente excluyen DN. Por otra parte^{17, 18}, para aceptar el diagnóstico de DN se recomienda el uso de un panel de anticuerpos monoclonales y además que haya reactividad positiva para dos o más de algunos de estos anticuerpos, como por ejemplo: cromogranina A, sinaptofisina, Leu-7 (CD-57), enolasa neuroespecífica, nuerotensina, creatinquinasa BB, TTF1 etc^{17, 19, 20}. Otros autores incluso recomiendan completar el diagnóstico con estudios de hibridación genómica. Pérdidas a nivel 5q son frecuentes en TNP de alto grado y raras en otros TNP. Ganancias 5q están presentes en el 25% de los CT y CA. Hay ganancias 3q en el 66% de CPCP y es excepcional en otros CPNCP. Por último, la delección 11q está presente en el 55% de los CA^{21, 22}. Los pacientes analizados en este estudio, expresaron positividad para cromogranina y sinaptofisina en casi un 40% de los especimenes estudiados. El antígeno leu-7 fue en todos los casos negativo. Otros anticuerpos, que no se representan en la Tabla II, fueron también valorados, así como datos de microscopía electrónica. El diagnóstico se estableció tras cirugía en el 65% de los pacientes, por necropsia en el 10% y, en el restante 25%, la DN se detectó en la pieza de biopsia inicial. Estos datos son muy similares a los de otras series y, al mismo tiempo, ponen en evidencia la dificultad del diagnóstico preoperatorio de estos carcinomas²³. En este trabajo no se efectuaron estudios cromosómicos ni de hibridación.

Desde un punto de vista epidemiológico, los CNCG son más frecuentes en varones mayores de 60 años, y están, en general, relacionados con el hábito tabáquico^{6, 24-27}. En nuestros pacientes, la edad media fue de 66 años, hubo también predominio de varones y relación con el tabaquismo (100% fumadores).

No está claro el valor pronóstico de la DN. Se señala frecuentemente que la presencia de DN en los tumores de pulmón ensombrece el pronóstico de los pacientes^{4, 6, 10-12}. Aunque no todos los autores afirman que ésta por si misma sea un factor adverso^{28, 29}, para algunos sería un factor pronóstico independiente junto con el performance status³⁰. Otros autores opinan que la expresión de más de 2 marcadores neuroendocrinos sería más importante en términos de influencia sobre la supervivencia global, que la propia subclasificación histológica de los TNP³¹. Por último, es posible que niveles de algunos marcadores como la Enolasa Neuronal Específica, tengan valor pronóstico adverso³². Un trabajo reciente publicado por Takei¹¹ correlaciona la supervivencia con el estadio de los TNP. Este estudio muestra una supervivencia a 5 años del 67%, 75%, 45% y 0%, para estadios I, II, III y IV respectivamente. Pero lo cierto es que debido a la rareza de estos tumores, poco se puede concluir sobre su pronóstico y su tratamiento óptimo³³. Los datos de nuestra corta serie tampoco permiten sacar conclusiones sobre estos aspectos.

El tratamiento de los CNCG debe hacerse de forma similar al resto de CPNCP³², incluyendo, según los casos, la recomendación de no administrar radioterapia complementaria en los pacientes resecados de forma radical^{34, 35}, el uso de quimioterapia neoadyuvante³⁶ o adyuvante^37-41, o lo combinación de quimioterapia y radioterapia⁴². En general, debe indicarse cirugía para los CNCG en estadios localizados, pues aunque son tumores agresivos, su pronóstico mejora cuando se consigue una resección completa junto con una disección sistemática ganglionar mediastínica radical^{43, 44}. También hay experiencias con el uso de quimioterapia neoadyuvante, adyuvante y radioterapia^{43, 45, 46}. En la serie de Iyoda, la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino, prolongó la supervivencia de los CNCG en estadios iniciales⁴⁷. En nuestra serie (Tabla IV), los dos pacientes tratados con quimioterapia adyuvante tuvieron supervivencias prolongadas. En tumores avanzados, se recomienda la utilización de quimioterapia e incluso octreotide^{28-30, 46, 48, 49}.

De acuerdo con algunas series, la DN podría asociarse con mayor riesgo de diseminación tumoral^{19, 48}. Una cuestión diferente es si la presencia de DN confiere una capacidad diferente de respuesta a la quimioterapia⁹. De hecho otros autores señalan que los pacientes con CNCG tienen mayor supervivencia cuando reciben quimioterapia^{29, 30, 50}. En nuestra serie, se observó respuesta objetiva a la quimioterapia tanto en esquemas de inducción como en enfermedad avanzada.

En conclusión, los CNCG representan menos del 5% de los CPNCP, y son de diagnóstico complejo sobre todo cuando no se dispone de una muestra suficiente de tejido tumoral. Los datos de nuestra serie corroboran las recomendaciones de otros autores en cuanto a que el manejo de los CNCG debe hacerse de forma similar al del resto de los CPNCP, con especial énfasis en la cirugía radical como tratamiento fundamental en los tumores localizados. No hay datos que indiquen una peor respuesta a los tratamientos de quimioterapia o radioterapia en este tipo de tumores.

 

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Correspondencia:
Dr. R. García Gómez
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
C/ Doctor Esquerdo, 46
E-28007 Madrid

Recibido: 27.01.06
Revisado: 16.02.06
Aceptado: 03.05.06