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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. v.96 n.1 Madrid ene. 2004

 

PUNTO DE VISTA


Genética molecular del cáncer colorrectal

D. Cruz-Bustillo Clarens

Instituto Nacional de Gastroenterología. La Habana, Cuba

 

RESUMEN

Los tumores colorrectales constituyen un excelente sistema para estudiar la carcinogénesis y los eventos moleculares involucrados en el desarrollo de un tumor. El cáncer colorrectal puede presentarse en tres formas, según su forma de transmisión: esporádico, familiar y hereditario. La forma esporádica que es la mayoritaria, no tiene hasta el momento ningún factor familiar o hereditario asociado, mientras que las formas familiares y hereditarias siguen un patrón de herencia en la propensión familiar a padecerlo. Los cánceres colorrectales hereditarios se desarrollan mediante etapas definidas que van desde lesiones en la cripta del colon a través de adenomas hasta manifestar el cáncer y se caracterizan por la acumulación de múltiples mutaciones en genes supresores de tumor y oncogenes que afectan el balance entre la proliferación celular y la apoptosis. La vía de carcinogénesis colorrectal no es una sola y probablemente existan varios caminos para el inicio, desarrollo y progresión de un tumor colorrectal.

Palabras clave: Cáncer colorrectal. Carcinogénesis colorrectal. Genes supresores de tumor. Genes porteros y genes guardianes. Mutación germinal. Mutación esporádica. Inestabilidad en microsatélites.

 

INTRODUCCIÓN

En los últimos años se han hecho avances extraordinarios en la investigación de la carcinogénesis colorrectal.

Los tumores colorrectales constituyen un excelente sistema para estudiar la carcinogénesis así como los eventos moleculares involucrados en el desarrollo de un tumor. Gracias a la gran cantidad de información clínica e histopatológica referente a los tumores colorrectales malignos, hoy se sabe que la mayoría, si no todos los cánceres colorrectales (CCR) provienen de tumores benignos previos que son los adenomas. Otra ventaja del estudio de la carcinogénesis a partir de los CCR, es que es posible obtener desde adenomas muy pequeños hasta cánceres desarrollados y con metástasis para el estudio. Por otra parte, tanto el factor hereditario como el ambiental contribuyen al desarrollo del CCR, lo que permite el estudio de las alteraciones genéticas tanto somáticas como heredadas.

CLASIFICACIÓN DE LOS CÁNCERES COLORRECTALES

Atendiendo a su forma de transmisión, se conocen tres formas fundamentales de cáncer colorrectal:

1. Esporádica.

2. Familiar.

3. Hereditaria.

La proporción de cada uno de ellos en la población varía (Fig. 1). Se ha expresado (1) que la forma hereditaria es la menos común (2 a 3% de incidencia de cáncer colorrectal hereditario no polipoideo o HNPCC y menos de 0.1% de poliposis múltiple o FAP). Los síndromes de poliposis hamartomatosa también ocupan menos del 0,1%. Hay un porcentaje de 10 a 30% de casos con riesgo familiar y el resto está representado por el cáncer colorrectal esporádico.

El término esporádico se utiliza a veces para diferenciar los cánceres que ocurren en personas que no portan una mutación que les confiera susceptibilidad al tumor, de los cánceres que ocurren en personas que portan una mutación conocida y asociada a la enfermedad. Esta diferencia no es absoluta ya que el factor genético parece influir en la probabilidad de aparición del cáncer aún en ausencia de una mutación específica. El término esporádico también se utiliza a veces para describir el cáncer que tiene lugar en individuos que no tienen historia familiar de cánceres (2). La vasta mayoría de los CCR se consideran esporádicos.

Hasta el momento no se ha identificado ningún gen asociado a los cánceres familiares. Sin embargo, los estudios poblacionales arrojan un riesgo dos a tres veces mayor que la población normal de adquirir un CCR cuando los familiares de primera consanguinidad han padecido un ‘cáncer esporádico de colon’. Se han estudiado múltiples familias que indican que este riesgo familiar es el resultado probable de una susceptibilidad hereditaria con penetración parcial a padecer adenomas y cáncer de colon (3).

Los factores hereditarios pueden determinar la susceptibilidad del individuo a padecer de adenomas y cáncer de colon, mientras que los factores ambientales probablemente determinan quiénes de los individuos predispuestos genéticamente desarrollarán adenomas pequeños, adenomas grandes y finalmente, cáncer colorrectal (4).

Las formas hereditarias de CCR más conocidas son FAP y HNPCC aunque existen otros síndromes asociados a la predisposición a padecerlo.

SÍNDROMES HEREDITARIOS QUE PREDISPONEN AL CCR

La clasificación más completa que se ha realizado de los desórdenes hereditarios que predisponen al CCR la publicaron Lynch y Lynch en 1998 (5).

Estos autores no sólo clasifican los diferentes síndromes cancerosos, sino también exponen su patrón de herencia y mutación germinal conocida; información sobre pólipos en el síndrome; otros cánceres asociados; características no cancerosas del síndrome; indagación respecto a su presencia en la población; manejo quirúrgico y/o profilaxis; pruebas de ADN a individuos presintomáticos y asesoramiento genético.

Según estos autores existen los siguientes síndromes individuales que predisponen al CCR:

—Poliposis adenomatosa familiar (FAP).

—Poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP).

—Mutación I1307K en judíos Ashkenazi.

—Poliposis coli juvenil.

—Síndrome de Peutz-Jeghers.

—Poliposis adenomatosa ligera del colon y CCR de Burt.

—Cáncer colorrectal hereditario no polipoideo (HNPCC).

—Cáncer colorrectal familiar.

—Colitis ulcerosa familiar y enfermedad de Crohn.

Con excepción de las dos últimas, el resto se transmite de forma autosómica dominante.

La FAP tiene un fenotipo clínico muy característico representado por poliposis profusa. Se describe (6) como un desorden autosómico dominante que se presenta típicamente con cáncer colorrectal a edades precoces de manera secundaria a la poliposis adenomatosa extensa en el colon. También pueden aparecer pólipos en el tracto gastrointestinal superior y pueden ocurrir tumores en otros sitios incluyendo el cerebro y la tiroides. Otras características clínicas son: lesiones pigmentarias en la retina conocidas como hipertrofia congénita del pigmento de la retina (CHRPE), quistes en la mandíbula, quistes sebáceos y osteomas. La FAP se manifiesta en pacientes que heredan mutaciones germinales en el gen APC localizado en 5q21.

Se han realizado diversas clasificaciones de la FAP, entre ellas por el número de pólipos (7). La enfermedad se clasifica como ligera si se encuentran menos de mil pólipos en el intestino, mientras que será severa si sobrepasa esta cifra.

El síndrome de Gardner es una variante fenotípica de la FAP que transita con quistes epidermoides en la piel, osteomas mandibulares, CHRPE, fibromas y tumores desmoides (8-10).

En FAP la edad promedio de debut es de 39 años, aunque la enfermedad se expresa a menudo en la pubertad y alrededor de los 20 años de vida. Otros cánceres asociados a la enfermedad son los de estómago, intestino delgado, carcinoma periampular y sarcoma (5).

La forma atenuada de FAP (AFAP) se diferencia en que los adenomas pueden ser planos y predominan en el colon proximal y lo más característico es que son pocos (5 a 10), a veces más de 100. El cáncer aparece a edades más avanzadas (50 años de edad promedio) y se pueden encontrar asociados pólipos de la glándula fúndica en el estómago y adenomas en el duodeno (5).

El síndrome de Turcot se caracteriza por adenomas profusos en el colon (desde 50 hasta más de 100) y transita con cánceres del SNC, específicamente del cerebro. Presenta dos variantes en dependencia del gen mutado. La primera variante transita con mutación germinal en el gen APC y en ella predomina el meduloblastoma; la segunda presenta mutaciones en los genes hMLH1 o hPMS2 y predomina el glioblastoma multiforme (5).

La poliposis juvenil se caracteriza por la presencia difusa de 10 o más pólipos hamartomatosos juveniles en el colon que también pueden aparecer en el estómago e intestino delgado. Se identifica molecularmente por las mutaciones en el gen de la proteína tirosina fosfato (PTEN) (1,5).

El síndrome de Peutz-Jeghers se caracteriza por la presencia de pólipos hamartomatosos en estómago, intestino delgado y colon. Transita con pigmentación mucocutánea de melanina casi siempre en la región perioral y se acompaña de mutaciones en el gen que codifica para la serina-treonina quinasa (STK11) localizado en 19p13.3 (1).

El HNPCC presenta adenomas sólo ocasionalmente, nunca de forma profusa. Su diagnóstico clínico requiere descartar la FAP. Los adenomas son generalmente mayores y más vellosos. La frecuencia de la aparición de adenomas es la misma de la población. Se caracteriza por la aparición de CCR a edades tempranas, predominante en colon derecho, con exceso de tumores sincrónicos y metacrónicos. Otros cánceres asociados son los de endometrio, ovario, intestino delgado, estómago, uretra y pelvis renal. La edad promedio al debut es de 44 años y se observa una rápida progresión adenoma-carcinoma. Tiene una variante conocida como síndrome de Muir-Torre que presenta además adenomas sebáceos, epiteliomas sebáceos, y otros (5).

En 1991 se establecieron los criterios de Amsterdam (11) para confirmar el diagnóstico clínico de familias con HNPCC. Como estos criterios son bastante restringidos, se han propuesto diversas modificaciones, y en la actualidad, las más conocidas son los Acuerdos de Bethesda, establecidos en 1997 (12) (Tablas I y II), y los de Amsterdam modificados (Criterios de Amsterdam II), que incluyen un nuevo criterio en el que se extiende el espectro de tumores incluyendo los cánceres de endometrio, intestino delgado, pelvis renal y uretra (13).

El HNPCC se caracteriza molecularmente por mutaciones germinales en los genes del sistema de reparación de apareamientos erróneos del ADN, fundamentalmente hMLH1 y hMSH2 y porque los tumores colorrectales presentan inestabilidad en microsatélites (5).

LA SECUENCIA ADENOMA-CARCINOMA

Las células de la mucosa normal del intestino son de origen policlonal y se desarrollan a partir de una variedad de células madre, mientras que los CCR son monoclonales (14).

Los CCR se desarrollan a través de etapas definidas que van desde lesiones en la cripta del colon a través de adenomas hasta manifestar el cáncer. Esta secuencia adenoma-carcinoma se caracteriza por la acumulación de múltiples mutaciones en genes supresores de tumor y oncogenes que afectan al balance entre la proliferación celular y la apoptosis (Fig. 2). La explicación más moderna de la tumorogénesis se basa en el concepto de que cada uno de estos eventos mutacionales le confiere a cada una de las células del tumor una ventaja de crecimiento (14,15). Y cada evento que le sigue le confiere a la célula ventajas adicionales de crecimiento en comparación con el resto de las células del tumor que traen como resultado la expansión clonal en múltiples etapas y al final, la progresión del tumor (14,16).

Los eventos mutacionales comprenden pequeñas deleciones, inserciones o sustituciones de un solo nucleótido, pero también pueden ocurrir cambios genéticos mayores como amplificación génica o pérdida de cromosomas completos. Estas alteraciones afectan dos clases de genes diferentes: los proto-oncogenes y los genes supresores de tumor. La mayoría de las formas hereditarias de CCR presentan alteraciones en genes supresores de tumor (14).

Una clasificación más moderna (17) subdivide a los genes supresores de tumor en dos clases: porteros (gatekeepers) y guardianes (caretakers). Los porteros son genes que inhiben directamente el crecimiento tumoral o promueven la apoptosis, mientras que los guardianes inactivos no afectan directamente al crecimiento del tumor sino que conducen a la inestabilidad genómica y así contribuyen a un aumento general de la velocidad de mutación y aceleran el desarrollo del cáncer.

EL GEN APC

El gen adenomatous polyposis coli (APC) es el verdadero portero de la proliferación celular en el epitelio del colon.

El gen APC se identificó y caracterizó en 1991 (18,19). Se localiza en el cromosoma 5q21 y se encuentra formado por 8535 pb distribuidos en 15 exones, aunque en 1996, Thliveris (20) lo describió como un gen dividido en 21 exones. Codifica una gran proteína de 2.843 aminoácidos en su isoforma más común (21). El exón 15 ocupa >75% de la secuencia codificadora de APC y es la región mutacional más común tanto para mutaciones germinales como somáticas (22).

La proteína APC forma homo-oligómeros, se asocia con las cateninas y se expresa en varios tipos de tejido. Está compuesta por un dominio de oligomerización y una región armadillo en el extremo amino-terminal, un grupo de repeticiones de 15 y 20 aminoácidos en su porción central y un extremo carboxi-terminal que contiene un dominio básico y sitios de unión para otras proteínas. Los múltiples dominios de APC le permiten interactuar con otras proteínas. Cada dominio tiene su función específica para la actividad de la proteína (23).

El dominio de oligomerización le permite a la proteína formar homodímeros que consiste en su forma activa (24), mientras que la región armadillo al parecer le permite jugar un papel en la estabilización y motilidad del citoesqueleto, aunque no debe ser esencial para el rol de APC como gen supresor de tumor (23). Las repeticiones de 15 aminoácidos le confieren a la proteína sitios de unión para la ß-catenina y las de 20 presentan el sitio de unión para dicha proteína. Este sitio se ha encontrado que es esencial para la unión de la ß-catenina (25).

Las mutaciones más frecuentes del gen APC dan lugar a proteínas truncadas inactivas. El dominio básico permite que APC se una a los microtúbulos (23).

A la proteína APC se le conocen diversas funciones (4):

1. Regulación de la señalización inducida por la ß-catenina.

2. Regulación de la adhesión celular a través de la ß-catenina y la E-cadherina.

3. Regulación de la migración celular por mediación de la interacción con los microtúbulos.

4. Bloqueo del ciclo celular tal vez mediante inhibición directa de los componentes del ciclo celular.

5. Regulación coordinada de la adhesión y motilidad celular (Fodde) (26).

LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN Wnt Y SU RELACIÓN CON LA PROLIFERACIÓN CELULAR

El desarrollo de tejidos y órganos en embriones está controlado por varias vías de señalización que interactúan para ofrecer información e inducir la especificación del destino celular. Uno de los sistema principales de señalización es la vía Wnt (25). Las proteínas Wnt (“wingless”) dirigen la diferenciación de varios tipos de célula en embriones de insectos y vertebrados (27).

Estas proteínas constituyen una familia de moléculas de señalización altamente conservadas que regulan las interacciones intercelulares durante la embriogénesis. Se ha probado que los genes Wnt también están implicados en el cáncer (28).

Se ha demostrado que la vía Wnt es esencial para mantener el compartimiento de las células madre en las criptas intestinales (29). Las células madre son células multipotentes que se encuentran en muchos tejidos y pueden seguir diversos destinos. Cuando se exponen a determinados factores de crecimiento y citoquinas generan progenitores que proliferan transitoriamente y después se retiran del ciclo celular para diferenciarse finalmente (30).

Las proteínas de la vía de señalización Wnt participan en diversos tejidos como la piel, tejido graso, tejido hematopoyético, y otros (25).

ROL DE APC y ß-CATENINA EN LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN Wnt

La proteína APC juega un rol sustancial en la regulación de la vía de señalización Wnt. Normalmente, APC formará un complejo con la ß-catenina, la axina, la glucógeno sintasa quinasa 3ß (GSK 3ß) y otras proteínas. La axina contiene sitios de unión para los componentes esenciales de la degradación de la ß-catenina y la GSK 3ß lleva a cabo la fosforilación de la ß-catenina en sus residuos serina y treonina (31).

Este marcaje de la ß-catenina es suficiente para su inmediata degradación proteolítica vía la ubiquitina (32). Cuando no se forma el complejo, ya sea por una señal de la via Wnt, inactivación de APC o una mutación de la propia ß-catenina, la ß-catenina no se fosforila ni se degrada sino que se acumula en el citoplasma y en el núcleo (33,34). Allí se asocia a miembros del factor celular T (TCF) y a la familia de activadores de la transcripción de genes involucrados con la proliferación celular como son los oncogenes c-myc y la ciclina D1. Ambas proteínas regulan el ciclo celular (35-38).

ROL DE APC EN LA ADHESIÓN INTERCELULAR

El hecho de que APC se una a la ß-catenina implica que APC también juega su papel en la adhesión celular epitelial. Las cateninas se asocian con las cadherinas que median la adhesión intercelular (39). Esta unión constituye una estructura crítica del complejo de la zona adherens que participa en la adhesión y en la comunicación intercelular. La E-cadherina sirve también de anclaje al citoesqueleto de actina (16). La E-cadherina es responsable de la adhesión célula-célula en las células epiteliales y para ello es fundamental que la catenina se una a un dominio citoplasmático de la misma (40). Este dominio tiene un motivo idéntico al de unión de la ß-catenina en el APC. La interacción de la E-cadherina y la ß-catenina está regulada por la fosforilación de la última y esta fosforilación sólo se llevará a cabo si se ha formado el complejo con el homodímero de la proteína APC (23). Por otra parte, APC contribuye a la migración ordenada de las células intestinales dentro de la cripta y la ß-catenina juega un papel crucial en esta función (41).

SUCESOS EN LA CRIPTA DEL COLON

La microarquitectura del colon se caracteriza por criptas que tienen una profundidad de alrededor de 50 células. En el intestino delgado las criptas y vellosidades confieren suficiente superficie para la absorción de nutrientes. En el colon no es necesaria esta gran área ya que la absorción se restringe a agua solamente (4).

En el epitelio sano del colon hay una renovación casi constante y normal del epitelio superficial aproximadamente cada seis días mediante proliferación celular y diferenciación de las células de la cripta. La proliferación de los colonocitos se lleva a cabo en la porción inferior de la cripta y se caracteriza por sufrir mitosis y porque las células del colon migran hacia la parte superior de la cripta alejándose de las células madre. La diferenciación y la maduración de las células recién nacidas se llevan a cabo a medida que estas suben a lo largo de la cripta (4). Las células maduras pierden su capacidad de dividirse de nuevo y finalmente mueren por apoptosis y exfolian a la luz intestinal.

En el adenoma esta secuencia está alterada. Ocurre mitosis continua y las células no sufren la diferenciación de manera que el compartimiento donde proliferan puede llegar a ocupar la cripta completa. El adenoma es una neoplasia benigna y aunque se acepta generalmente que los cánceres de colon surgen a partir de los adenomas del colon, se sabe que la mayoría de los adenomas no se desarrollan para formar carcinomas. La frecuencia exacta de progresión de un adenoma a cáncer no se conoce (16).

MODELO MOLECULAR DE CARCINOGÉNESIS COLORRECTAL

La survivina es un miembro de la familia de proteínas antiapoptóticas (42) que aparece sobre-expresada en los cánceres, no así en los tejidos adultos normales correspondientes (43). El proceso de apoptosis es la vía normal de muerte celular programada. Por otra parte, se ha planteado la posibilidad de que la survivina pueda participar en la regulación de la división celular (44), específicamente en la mitosis, y pueda jugar un papel fundamental en la función de los microtúbulos (45).

Veamos los sucesos moleculares que tienen lugar en la cripta del colon y cómo pudiera tener lugar la carcinogénesis colorrectal.

La survivina se expresa preferentemente en la parte inferior de la cripta normal del colon, donde residen las células madre encargadas de la proliferación celular. En la base de la cripta por tanto, tiene lugar la proliferación de células madre que a medida que van subiendo por la pared de la cripta se van diferenciando y madurando hasta alcanzar el ápice de la misma. La función de la survivina en la base de la cripta es por tanto, inhibir la apoptosis para que se puedan regenerar todas las células necesarias que sustituyan aquellas que serán eliminadas en el ápice y después exfoliarán a la luz intestinal. Por el contrario, la survivina será la encargada de conferirle a las células madre una supervivencia prolongada en esa región proliferante. En la base de la cripta no se ha encontrado actividad de la proteína supresora de tumor APC. En la parte media de la cripta del colon, la actividad de la survivina está disminuida, hecho que se correlaciona con que los colonocitos han dejado de proliferar y comienzan a diferenciar y madurar. Por otra parte, la mayor actividad de APC en esta región se ha asociado a la supresión de la survivina, planteándose una posible inhibición de la survivina por parte de APC. En la porción superior de la cripta se ha encontrado gran actividad de la proteína APC mientras que los niveles de survivina son bajos o inexistentes. En esta región ya se encuentran los colonocitos maduros que sufren posteriormente la apoptosis terminal y son eliminados al medio intestinal (46).

¿Cómo se podría iniciar la carcinogénesis en el colon? Una hipótesis muy factible es mediante la inactivación de APC debido a una mutación. Se ha comprobado que la mutación de APC es el evento molecular iniciador de la tumorigénesis colorrectal. Al inactivarse APC cuya función en el colonocito ya vimos podía ser la de controlar la proliferación celular a través de su asociación con la ß-catenina, pues no habrá diferenciación ni maduración de los colonocitos y las células madre que están proliferando en la base de la cripta, subirán al ápice sin madurar. Pero también APC mutado no podrá inhibir la survivina por lo que la expresión de la survivina, se hará constitutiva inhibiendo la apoptosis y dando lugar a la acumulación anormal de células en el ápice de la cripta que formarán adenomas y después tumores. Estas células tienden a mantener su fenotipo natural de célula madre no diferenciada a medida que migran hacia el ápice de la cripta y continúan proliferando (46). Esta es la hipótesis que explica la carcinogénesis por la vía del “portero” que es APC.

LA VÍA DE LOS GUARDIANES

Existe otra vía posible que es mediante los genes “guardianes” que aunque no está tan bien fundamentada como la anterior, es otra vía de carcinogénesis colorrectal que da lugar a cánceres tanto esporádicos como familiares y hereditarios. Los genes de reparación de errores en el apareamiento de bases del ADN durante la replicación (MMR) son seis y se conoce que están implicados en la forma de cáncer colorrectal hereditario conocida como HNPCC (47).

Las células tienen que mantener la integridad del genoma para evitar la herencia de mutaciones perjudiciales por parte de las células hijas, así como la acumulación de mutaciones en los genes que controlan la proliferación celular. Si esta defensa se rompe, el resultado es el crecimiento de tumores malignos (48). Las células poseen diversos sistemas de reparación del ADN para poder garantizar la integridad de su genoma.

La función del sistema de reparación MMR es eliminar errores en el apareamiento entre bases, así como los lazos de inserción-deleción que surgen como consecuencia de que la ADN polimerasa puede resbalar durante la replicación. Las primeras lesiones afectan el ADN no repetitivo y producen sustituciones de bases (por ejemplo, G→T), mientras que los lazos afectan el ADN repetitivo y traen como consecuencias ganancias o pérdidas de unidades cortas repetitivas (CA) dentro de microsatélites. Esto se conoce como inestabilidad en microsatélites (MSI) (48). Tanto en tumores colorrectales esporádicos como hereditarios (HNPCC), se puede encontrar la MSI pero es una característica distintiva de tumores colorrectales HNPCC. La mayoría de los tumores que presentan MSI deben esta característica a la inactivación de uno de los genes MMR: el gen hMLH1. La inactivación es resultado mayormente de la hipermetilación y no de mutaciones somáticas o pérdida de heterocigosis (49). Sin embargo las mutaciones germinales asociadas a HNPCC son mutaciones en los genes de reparación mayormente en hMLH1 y hMSH2 y cuyos productos son indispensables para que se produzca la MSI (48).

El modelo probable de carcinogénesis por la vía de los guardianes se basa en un aumento en 100-1.000 veces mayor de la velocidad de mutación en comparación con la célula normal. Además de los microsatélites, las mutaciones recaen sobre genes que regulan la proliferación celular, especialmente aquellos que contienen secuencias repetitivas como diana de mutación (50). En HNPCC además de la mutación heredada en los genes MMR, se requiere de otra mutación somática para que se inactiven ambas copias del gen. Debido al error en el sistema MMR los errores que ocurren normalmente durante la replicación del ADN permanecen sin corregirse y de esta manera se acumulan las mutaciones hasta que se afectan diferentes regiones del genoma que pueden, a su vez, afectar ambas copias de genes supresores de tumor dando lugar a la aparición de este. La iniciación prolongada de dicho tumor está seguida de una rápida progresión gracias a la aceleración de la velocidad de mutación (13,14,16,17).

La probabilidad de que un individuo que tenga un defecto en el sistema MMR del ADN desarrolle un adenoma pudiera no ser mayor que la de la población general, pero una vez que se desarrolla el adenoma, su progresión a cáncer es más rápida en el individuo con el defecto en los genes de reparación ya que el ambiente del colon inducirá daños irreparables (4,51).

CONCLUSIÓN

Hemos visto que la carcinogénesis colorrectal puede dispararse mediante la inactivación de genes supresores de tumor, ya sean porteros o guardianes; que dicha inactivación se puede producir tanto por mutaciones como por hipermetilaciones de dichos genes; que existen otros genes que pueden sufrir mutaciones activadoras o inactivadoras como son los oncogenes y los genes que participan en el control de la proliferación celular y la apoptosis; que en todos los tumores se encuentra acumulación de múltiples mutaciones en los genes previamente mencionados y que en todos los cánceres colorrectales no se acumulan las mismas mutaciones, ni cualitativa ni cuantitativamente.

Evidentemente la vía de carcinogénesis colorrectal no es una sola y probablemente existan varios caminos para el inicio, desarrollo y progresión de un tumor colorrectal. En la actualidad no todo está aclarado pero cada paso que se dé en el desarrollo de las investigaciones sobre la carcinogénesis colorrectal será un paso de avance en el conocimiento de sus mecanismos y en la manera de poder evitar esta devastadora enfermedad.

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