Infliximab induce respuesta clínica, endoscópica e histológica en la
colitis ulcerosa refractaria

F. Bermejo, A. López-Sanromán, J. Hinojosa¹, L. Castro², C. Jurado² y A. B. Gómez-Belda¹

Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. ¹Sección de Digestivo. Hospital de Sagunto. Sagunto,
Valencia. ²Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Virgen de Macarena. Sevilla

 

RESUMEN

Introducción: infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico antiTNF-α ha demostrado su eficacia en pacientes con enfermedad de Crohn. Sin embargo, son escasos los datos sobre su efectividad en el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Objetivo: describir la experiencia conjunta de 3 hospitales españoles en el uso de infliximab en enfermos con CU activa resistente a otros tratamientos.
Pacientes y métodos: se presentan 7 casos de colitis ulcerosa (6 con enfermedad crónicamente activa a pesar de tratamiento con inmunosupresor y 1 con colitis aguda grave refractaria a esteroides) tratados con infliximab a dosis de 5 mg/kg de peso. Se evaluó la respuesta clínica mediante un Índice de Actividad Clínica trascurridas 2, 4 y 8 semanas de la infusión inicial. Así mismo, se estudiaron los cambios analíticos (velocidad de sedimentación y proteína C reactiva), endoscópicos e histológicos.
Resultados: la edad media de los enfermos fue de 45,8±17 años (rango 23-77); 4 de ellos eran mujeres. La actividad inflamatoria disminuyó significativamente en 6 de los 7 pacientes (85,7%; IC95%: 42-99%) tanto desde el punto de vista clínico (p=0,01) como analítico (p<0,05). En 5 de los 6 pacientes con criterios de dependencia a esteroides se consiguió la retirada de los mismos (83,3%; 36-99%). Se obtuvo la mejoría de las lesiones endoscópicas e histológicas en los 5 enfermos en los que se había realizado endoscopia antes y después del tratamiento.
Conclusión: infliximab puede ser una terapia eficaz y segura en algunos enfermos con colitis ulcerosa resistente a otras alternativas terapéuticas, aunque se precisan estudios controlados para conocer su papel en el tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave: Infliximab. Colitis ulcerosa.

 

INTRODUCCIÓN

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina proinflamatoria clave en la patogenia de la enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI), especialmente en el inicio y mantenimiento del proceso patológico (1). Infliximab (IFX) es un anticuerpo monoclonal quimérico antiTNF-α de tipo IgG1, cuyo mecanismo de acción incluye la neutralización de la parte soluble y de la porción transmembrana del TNF-α; además, neutraliza las células productoras de TNF-α e induce la apoptosis de linfocitos T activados, que en pacientes con EICI se encuentra inhibida (2). Infliximab ha demostrado su eficacia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa e inflamatoria refractaria (3,4), en la que actualmente está indicado su uso (5,6). Recientes datos sugieren que también podría ser efectivo en el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU), aunque el número de estudios y la cantidad de pacientes evaluados son aún escasos. El objetivo de este trabajo fue describir la experiencia conjunta de tres hospitales españoles en el uso de IFX en enfermos con CU resistente al tratamiento habitual y el efecto del fármaco en los cambios endoscópicos e histológicos.

MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal investigando los pacientes diagnosticados de CU que habían recibido IFX en tres hospitales españoles. Todos los enfermos habían sido diagnosticados de CU definitiva mediante los criterios habituales (7,8). Se recogieron los datos epidemiológicos de los enfermos, el tiempo de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico, la extensión de la afectación colónica, el tratamiento concomitante en el momento de la administración de IFX, los tratamientos que habían fracasado previamente en inducir la remisión clínica y los eventuales efectos adversos tras la administración de IFX.

La actividad de la enfermedad se estableció mediante el Índice de Actividad Clínica (IAC) de Lichtiger y cols. (9), cuya puntuación máxima es de 21. Para evaluar el éxito del tratamiento con IFX (descenso significativo del IAC) se calculó el IAC al inicio y transcurridas 2, 4 y 8 semanas del tratamiento, y se recogieron los datos referentes a la consecución o no de la retirada de los esteroides (suspensión completa de estos fármacos en administración oral o tópica) en los pacientes dependientes de esteroides (10). Asimismo, se recogieron en todos los pacientes los datos de hemograma, bioquímica hepática, velocidad de sedimentación y proteína C reactiva, antes del tratamiento y trascurridas 4 y 8 semanas del mismo. Además, en todos los casos se había practicado una endoscopia con biopsias antes del tratamiento, y 6-8 semanas después del mismo se realizó un control endoscópico en 5 pacientes (todos excepto los casos 6 y 7). Para evaluar las lesiones histológicas se había utilizado la escala de gradación microscópica de Riley (desde 0 hasta 4) que valora el grado de infiltrado inflamatorio celular y de destrucción tisular presentes en la mucosa del colon (11).

Cinco de los pacientes recibieron una infusión de 5 mg/kg de peso de infliximab (Remicade^®, Centocor, Malvern, PA, USA) siguiendo las normas de administración que indica la ficha técnica y previa autorización de uso compasivo por el Ministerio de Sanidad y Consumo. En uno de los centros (casos 6 y 7) se optó por una pauta de administración de 3 infusiones (inicial, a las 2 y 6 semanas) similar a la descrita en la enfermedad de Crohn fistulosa sin respuesta a tratamiento antibiótico e inmunosupresor (4,5).

Para el estudio estadístico se utilizó el programa SPSS 10.0. En las variables cualitativas se calcularon el porcentaje y su intervalo de confianza al 95% (IC 95%), y en las cuantitativas, la media aritmética y su desviación estándar. Consideramos estadísticamente significativo un valor de p<0,05. El análisis de las diferencias entre los resultados previos y posteriores al tratamiento se realizó mediante el test de Wilcoxon para datos apareados (signed rank test).

RESULTADOS

Se recogieron los datos correspondientes a 7 pacientes: 6 de ellos con enfermedad crónicamente activa a pesar de tratamiento inmunosupresor y uno con colitis aguda grave. En todos ellos, la determinación basal de anticuerpos antinucleares fue negativa, así como los estudios encaminados a detectar infección tuberculosa activa o latente (12). Se descartó la existencia de superinfección por citomegalovirus mediante endoscopia y biopsias antes de la infusión en todos los casos. La edad media de los enfermos fue de 45,8 ± 17 años (rango 23-77); 4 de ellos eran mujeres. Las características clínico-demográficas de los pacientes se definen en la tabla I. En el caso 1 había fracasado la administración de ciclosporina y en el caso 2 había fracasado el tratamiento tanto con ciclosporina como con tacrolimus. No se objetivaron efectos secundarios en ningún caso durante la administración de IFX. En el seguimiento, una paciente previamente diagnosticada de asma extrínseca, sufrió un episodio de reagudización de la misma a las 8 semanas de la infusión de IFX, y fue dada de alta sin complicaciones.

La actividad inflamatoria disminuyó significativamente (éxitos del tratamiento) en 6 de los 7 pacientes (85,7%; IC95%: 42-99%) tanto desde el punto de vista clínico como analítico. En la figura 1 se describe la evolución del IAC, que descendió significativamente a las 2 semanas de la infusión (p =0,01), manteniéndose el descenso en las semanas 4 y 8. Los valores de la velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva disminuyeron significativamente (p <0,05) a las 4 semanas (Tabla II).

En 5 de los 6 pacientes con criterios de dependencia a esteroides se consiguió la retirada de los mismos (83,3%; 36-99%). En los casos 1 y 2 (seguimiento de 6 meses) y en el caso 3 (seguimiento 3 meses) la respuesta ha sido mantenida con éxito mediante infusiones de IFX (5 mg/kg) cada 8 semanas. Los enfermos están siendo tratados con azatioprina, clínicamente asintomáticos (IAC: 0-2) y con proteína C reactiva en valores normales. En los casos 4, 5 y 6 no se realizaron nuevas infusiones y se encuentran actualmente en remisión clínica (seguimiento 6 meses). El caso 7 mantiene la enfermedad crónicamente activa.

Se dispone de seguimiento endoscópico en 5 pacientes, todos ellos respondedores. Las lesiones endoscópicas eran significativamente más leves, lo que se confirmó mediante las biopsias: en todos los casos el índice de Riley postratamiento fue significativamente más bajo (Tabla III).

DISCUSIÓN

El TNF-α es una citocina clave en la patogenia de la EICI. Posee un papel primordial en la cascada inflamatoria contribuyendo a la activación de macrófagos y neutrófilos, al aumento de la permeabilidad capilar, a la activación de la vía extrínseca de la coagulación y al reclutamiento de diferentes células inmunológicas (13). También parece desempeñar un papel en la inhibición de la apoptosis de los linfocitos T. Clásicamente se describe a la enfermedad de Crohn como una entidad mediada por una respuesta Th1 (proinflamatoria, mediada por TNF-α), mientras que en la CU la respuesta sería de tipo Th2 (humoral) (14). Sin embargo, existe evidencia científica que confirma el papel importante del TNF-α en la CU (13), lo que apoya la posible utilidad de la terapia anti-TNF en el tratamiento de esta entidad clínica. Diversos autores han descrito altas tasas de producción local y sistémica del TNF, que se demuestra por el aumento de la producción de esta citocina en la mucosa colónica (15-17), en las heces, plasma, orina o dializado rectal de los enfermos con CU activa (18-20). Además, este aumento de concentración se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, tanto clínica como analítica. La segunda línea de evidencia proviene del tratamiento de animales de experimentación con CU idiopática con anticuerpos anti-TNF (CDP571). Dicho tratamiento conduce a aumento de peso y una mejoría histológica de la inflamación mucosa (21).

Las situaciones clínicas en las que infliximab podría ser útil en la CU serían la enfermedad aguda grave refractaria a esteroides, y la CU crónicamente activa a pesar del tratamiento con inmunosupresores (azatioprina o mercaptopurina). En la primera situación, infliximab podría constituir una alternativa a la ciclosporina con la ventaja de una administración más sencilla que no precisa la monitorización de niveles del fármaco (lo que imposibilita el uso de ciclosporina en algunos centros). En este tipo de enfermos los datos de eficacia de infliximab son contradictorios con porcentajes de respuesta descritos que oscilan entre el 33 y el 100% (22-30). Un reciente estudio controlado con placebo no apoya el uso de infliximab en este grupo de pacientes (29). Sólo uno de nuestros enfermos recibió infliximab por situación clínica de colitis refractaria a esteroides y el resultado fue óptimo.

Otra posible aplicación es la colitis crónicamente activa a pesar de tratamiento inmunosupresor, situación en la que existen menos datos publicados, y los resultados son dispares, con porcentajes de respuesta que oscilan entre el 0% (31) y 90% (25). En nuestra serie esta fue la indicación de tratamiento en 6 casos, 5 de los cuales respondieron favorablemente (83%), lo que concuerda con los datos observados por Su y cols. (25). Como han descrito estos autores, en todos nuestros pacientes con criterios de dependencia a esteroides se consiguió la retirada de los mismos (25).

La mejoría clínica observada en la mayoría (85%) de los enfermos fue corroborada por el descenso significativo en los parámetros analíticos de inflamación. La gravedad de las lesiones endoscópicas y de la actividad histológica también disminuyeron significativamente.

Por último, nuestros resultados sugieren que infliximab podría ser una alternativa cuando han fracasado otras formas de tratamiento. Es necesario tener en cuenta, que, de haber seguido las pautas de tratamiento clásicas, todos nuestros pacientes hubieran sido candidatos a colectomía, un procedimiento no exento de morbimortalidad (32). A pesar de los prometedores resultados, es preciso ser conscientes de que el tamaño de las series publicadas es pequeño, la gravedad de los enfermos no es homogénea, y las dosis y los esquemas de tratamiento varían. Todo ello nos indica la necesidad de ensayos multicéntricos, controlados y aleatorizados que puedan delimitar el verdadero papel de infliximab en los pacientes con CU, principalmente en dos situaciones clínicas de esta entidad: enfermedad refractaria a esteroides y colitis crónica activa a pesar de tratamiento inmunosupresor.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hinojosa J. Anticuerpos anti-TNF en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2000; 23: 250-7.        [ Links ]

2. Sandborn WJ, Targan SR. Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2002; 122: 1592-608.        [ Links ]

3. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029-35.        [ Links ]

4. Present DH, Rutgeerts P, Targan SR, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.        [ Links ]

5. Domenech E, Esteve-Comas M, Gomollón F, Hinojosa J, Obrador A, Panés J, et al. Recomendaciones para el uso de infliximab (Remicade®) en la enfermedad de Crohn. GETECCU 2001. Gastroenterol Hepatol 2002; 25: 162-8.        [ Links ]

6. Caprilli R, Viscido A, Guagnozzi D. Review article: biological agents in the treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1579-90.        [ Links ]

7. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989; 170: S2-S6.        [ Links ]

8. O'Morain C, Tobin A, Leen E, Suzuki Y, O'Riordan T. Criteria of case definition in Crohn's disease and ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1989; 170: S7-S11.        [ Links ]

9. Lichtiger SC, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporin in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-5.        [ Links ]

10. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001; 121: 255-60.        [ Links ]

11. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, Herd ME, Dutt S. Comparison of delayed release 5 aminosalicylic acid (mesalazine) and sulphasalazine in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis relapse. Gut 1988; 29: 669-74.        [ Links ]

12. Obrador A, López San Román A, Muñoz P, Fortun J, Gassull MA. Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con infliximab. Gastroenterol Hepatol 2003; 26: 29-33.        [ Links ]

13. Lichtenstein GR. Is Infliximab effective for induction of remission in patients with ulcerative colitis? Infl Bowel Dis 2001; 7: 89-93.        [ Links ]

14. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115: 182-205.        [ Links ]

15. Reinecker HC, Steffen M, Witthoeft T, Pflueger I, Schreiber S, MacDermott RP, et al. Enhanced secretion of tumour necrosis factor-alpha, IL-6, and IL-1 beta by isolated lamina propria mononuclear cells from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Clin Exp Immunol 1993; 94: 174-81.        [ Links ]

16. Masuda H, Iwai S, Tanaka T, Hayakawa S. Expression of IL-8, TNF-alpha and IFN-gamma m-RNA in ulcerative colitis, particularly in patients with inactive phase. J Clin Lab Immunol 1995; 46: 111-23.        [ Links ]

17. Reimund JM, Wittersheim C, Dumont S, Muller CD, Baumann R, Poindron P, et al. Mucosal inflammatory cytokine production by intestinal biopsies in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. J Clin Immunol 1996; 16: 144-50.        [ Links ]

18. Nielsen OH, Gionchetti P, Ainsworth M, Vainer B, Campieri M, Borregaard N, et al. Rectal dialysate and fecal concentrations of neutrophil gelatinase-associated lipocalin, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2923-8.        [ Links ]

19. Saiki T, Mitsuyama K, Toyonaga A, Ishida H, Tanikawa K. Detection of pro- and anti-inflammatory cytokines in stools of patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 616-22.        [ Links ]

20. Hadziselimovic F, Emmons LR, Gallati H. Soluble tumour necrosis factor receptors p55 and p75 in the urine monitor disease activity and the efficacy of treatment of inflammatory bowel disease. Gut 1995; 37: 260-3.        [ Links ]

21. Evans RC, Clarke L, Heath P, Stephens S, Morris AI, Rhodes JM. Treatment of ulcerative colitis with an engineered anti-TNF alpha antibody CDP 571. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 1031-5.        [ Links ]

22. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Rutgeerts PJ, Hanauer SB, Mayer L, et al. Infliximab in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study. Infl Bowel Dis 2001; 7: 83-8.        [ Links ]

23. Chey WY, Hussain A, Ryan C, Potter GD, Shah A. Infliximab for refractory ulcerative colitis. Am J Gastroentrol 2001; 96: 2373-81.        [ Links ]

24. Kaser A, Mairinger T, Vogel W, Tilg H. Infliximab in severe steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study. Wien Klin Wochenschr 2001; 113: 930-3.        [ Links ]

25. Su C, Salzberg BA, Lewis JD, Deren J, Kornbluth A, Katzka DA, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2576-84.        [ Links ]

26. Kohn A, Prantera C, Pera A, Cosintino R, Sostegni R, Daperno M. Anti-tumour necrosis factor alpha (infliximab) in the treatment of severe ulcerative colitis: result of an open study on 13 patients. Dig Liver Dis 2002; 34: 626-30.        [ Links ]

27. Actis GC, Bruno M, Pinna-Pintor M, Rossini FP, Rizzetto M. Infliximab for treatment of steroid-refractory ulcerative colitis. Dig Liver Dis 2002; 34: 631-4.        [ Links ]

28. Castro Fernández M, García Díaz E, Romero M, Galán Jurado V, Rodríguez Alonso C. Tratamiento de la colitis ulcerosa corticorrefractaria con infliximab. Gastroenterol Hepatol 2003; 26: 54-5.        [ Links ]

29. Probert CSJ, Hearing SD, Schreiber S, Kühbacher T, Ghosh S, Arnott IDR, et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998-1002.        [ Links ]

30. Gornet JM, Couve S, Hassani Z, Delchier JC, Marteau P, Cosnes J, et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis or indeterminate colitis: an open-label multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 175-81.        [ Links ]

31. Kugathasan S, Prajapati DN, Kim JP, Saeian K, Emmons J, Knox J, et al. Infliximab outcome in children and adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2002; 122: A-615.        [ Links ]

32. Binderow SR, Wexner SD. Current surgical therapy for mucosal ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1994; 37: 610-24.        [ Links ]