Tratamiento antiviral de la hepatitis C recurrente en el trasplante hepático

I. Fernández y C. Loinaz¹

Servicio de Aparato Digestivo y ¹Unidad de Trasplantes Abdominales. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

La cirrosis secundaria a la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertien la principal indicación de trasplante hepático (TH) en Europa y EE.UU. En nuestro medio, es responsable de más del 40% de los TH. La recidiva de la infección por el VHC tras el trasplante es universal (1), causando daño histológico en el injerto en la mayoría de los pacientes durante el seguimiento (2,3). A pesar de los excelentes resultados iniciales en cuanto a la supervivencia de pacientes trasplantados por cirrosis e infección por el VHC (4-6), estudios más recientes evidencian que la historia natural de la hepatitis C recurrente se acelera tras el trasplante. Hasta el 30% de pacientes progresan a cirrosis en el plazo de 5 años (7) y muchos de ellos sufren la primera descompensación clínica en el primer año tras el diagnóstico (8). Por otro lado, el 2-8% sufren fallo temprano del injerto debido al desarrollo de una hepatitis colestásica grave, denominada hepatitis fibrosante colestásica, sin cirrosis (9). Esta progresión de la lesión histológica del injerto en relación a la infección por el VHC puede explicar el hecho de que algunos centros hayan observado a los 5 años del trasplante menor supervivencia de injertos y pacientes trasplantados con infección por el VHC respecto a aquellos con TH sin infección por el virus (10,11).

No obstante, la historia natural de la hepatitis C recurrente es muy variable, ya que hasta un 30% de pacientes se mantienen sin fibrosis hepática a los 5 años del trasplante (12). Diversos factores se han relacionado con una evolución más agresiva de la hepatitis C post-trasplante. Entre ellos cabe destacar, por su relevancia y por estar sujeto a modificaciones, el tratamiento inmunosupresor, cada vez más potente, que reciben estos pacientes (13). También se ha relacionado con una peor evolución histológica de la hepatitis C recurrente el incremento reciente en la edad de los donantes (14). Ambos factores pueden explicar que los pacientes trasplantados después del año 1995-1996 progresen más rápidamente a cirrosis hepática que aquellos trasplantados previamente (3).

El tratamiento antiviral de la hepatitis C recurrente en el TH es un tema controvertido. Parece claro, atendiendo a la historia natural de la infección tras el trasplante, que se trata de una alternativa terapéutica a considerar en los pacientes trasplantados con hepatitis crónica C con el objetivo de frenar la progresión de la lesión hepática y prevenir así el fallo del injerto. Sin embargo, el tratamiento del que disponemos en la actualidad, interferón (IFN) en combinación con ribavirina, ofrece serios inconvenientes: la eficacia global es menor y la tolerancia peor en los enfermos trasplantados que en aquellos con hepatitis crónica C sin trasplante. Los pacientes con TH y hepatitis C recurrente presentan varios factores predictivos de mala respuesta al tratamiento antiviral como son una elevada prevalencia de infección por el genotipo 1b del VHC (2,15,16), elevada carga viral (17,18) y la necesidad de recibir tratamiento inmunosupresor, que puede inhibir la respuesta virológica al interferón (19). Por otro lado, sufren con frecuencia efectos secundarios graves de la medicación, con especial relevancia para la anemia hemolítica y neutropenia, que obligan a disminuir la dosis de los fármacos a niveles infra-terapéuticos o, en muchas ocasiones, incluso a suspender el mismo.

La infección por el VHC en el TH se puede tratar también en el post-trasplante inmediato, con la intención de prevenir el desarrollo de hepatitis crónica en el injerto, o bien antes del trasplante para prevenir la infección del injerto. Con los datos disponibles hasta la actualidad desconocemos qué estrategia terapéutica es la mejor. La mayoría de las publicaciones son pequeños estudios pilotos, con diferentes criterios de inclusión y definición de la eficacia, y son escasos los estudios controlados y aleatorizados publicados.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C ANTES DEL TRASPLANTE

La terapia antiviral puede ser utilizada en el periodo pre-trasplante de manera profiláctica, con la intención de alterar el curso post-trasplante de la hepatitis C. Se ha demostrado que los receptores de trasplante con niveles elevados del VHC antes del TH experimentan una tasa de mortalidad y pérdida del injerto un 30% mayor que los receptores con cargas virales bajas (20). El interferón sólo o en combinación con ribavirina ha demostrado disminuir el título del ARN del VHC en pacientes cirróticos (21,22). Sin embargo, gran parte de estos pacientes en espera de trasplante no toleran dosis terapéuticas del tratamiento antiviral, la descompensación hepática puede empeorar y los efectos secundarios de la medicación pueden ser graves, principalmente citopenias severas y aumento en la incidencia de infecciones (21,22). En relación a estos inconvenientes, la utilización de dosis escalonadas de interferón y ribavirina, a lo largo de semanas o meses, y el empleo de factores de crecimiento hematológicos para evitar la anemia y neutropenia graves, lograron que pacientes cirróticos con una función hepática estable (grado medio funcional de Child-Pugh de 7,1) pudieran tolerar la medicación en un estudio realizado por Everson y cols. (23). En un trabajo publicado recientemente por Forns y cols., 9 de los 30 pacientes en lista de espera para TH con cirrosis hepática en relación al VHC que recibieron interferón y ribavirina, consiguieron negativizar el virus durante el tratamiento (24). De estos 9, 6 permanecieron sin infección por el VHC tras el TH. El tratamiento se comenzó cuando el tiempo medio esperado para el trasplante era de 4 meses. La incidencia de efectos secundarios fue frecuente y obligó a suspender la medicación en 6 pacientes y a modificarla en 18.

Según la experiencia acumulada, la primera conferencia-consenso sobre TH y VHC, llevada a cabo por la ILTS (International Liver Transplantation Society) en marzo de 2003, propone una guía para seleccionar a pacientes con cirrosis e infección por VHC en lista de espera de TH para recibir tratamiento con interferón y ribavirina: se deberán considerar para tratamiento aquellos pacientes con un índice de Child-Pugh menor o igual a 7, o bien un índice de MELD menor o igual a 18. Sólo se propondrá el tratamiento a casos muy seleccionados si los índices referidos se encuentran entre 8-11 ó 18-25, respectivamente, y el tratamiento se evitará si superan la puntuación de 11 ó 25 (25). Se deberán evaluar con especial interés, por sus altas posibilidades de conseguir respuesta viral sostenida, los pacientes infectados por los genotipos 2 y 3 del VHC. Según esta conferencia-consenso, en los pacientes que recidivan tras suspender la medicación se puede valorar el tratamiento de mantenimiento para aclarar la infección o disminuir el nivel de viremia hasta el momento del trasplante.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C DESPUÉS DEL TRASPLANTE

Tratamiento antiviral en el post-trasplante temprano (Preemptive therapy)

El objetivo del tratamiento antiviral en el periodo temprano post-trasplante es reducir la incidencia y/o la gravedad de la hepatitis C recurrente. Esta práctica considera que el injerto sufre una infección "aguda" por el VHC. Los estudios sobre cinética viral muestran que el nivel del VHC en sangre es mínimo durante la fase anhepática y en el postoperatorio inmediato (26). A partir de la segunda semana post-TH, la carga viral aumenta en todos los pacientes, alcanzando su nivel máximo entre el primer y tercer mes post-trasplante. La administración del tratamiento antiviral antes del primer mes tras el trasplante se basa en el hecho de que este ha demostrado eliminar el virus de forma mantenida en más del 90% de pacientes inmunocompetentes con hepatitis aguda C (27), porcentaje significativamente mayor del que se consigue en pacientes con hepatitis crónica (28,29).

Las publicaciones que evalúan la utilización profiláctica de la terapia antiviral para prevenir la hepatitis C recurrente son escasas y no existen estudios que comparen la eficacia y seguridad del tratamiento antiviral en el periodo temprano post-trasplante frente a su utilización en la hepatitis C recurrente establecida, con daño histológico evidente. Hasta la actualidad se han publicado tres estudios con IFN-α en monoterapia y un estudio con IFN-α combinado con ribavirina (Tabla I). En un estudio no controlado publicado por Reddy y cols. (30), 48 pacientes recibieron IFN en la semana post-trasplante y durante 52 semanas. Al finalizar el tratamiento, la viremia era indetectable en un tercio de los pacientes y en 4 no se evidenció hepatitis crónica en la biopsia hepática. En este estudio, el IFN fue bien tolerado y no incrementó la incidencia de rechazo. Singh y cols. (31) publicaron un estudio controlado en el que 24 pacientes fueron aleatorizados a recibir IFN o placebo durante 6 meses desde la segunda semana post-trasplante. Aunque la incidencia y la gravedad de la recurrencia histológica no fue diferente entre ambos grupos, se observó un retraso en la aparición de la hepatitis C en los pacientes que recibieron IFN (408 vs 193 días, p =0,05). Sin embargo, no se demostró aumento en la supervivencia de injertos ni pacientes en el grupo tratado con IFN, tras un seguimiento medio de 28 meses.

En un segundo estudio controlado (32), 86 pacientes trasplantados por cirrosis e infección por el VHC fueron aleatorizados a recibir en la segunda semana post-trasplante IFN (n =38) o placebo (n =48) durante 1 año. Aunque la tasa de persistencia viral no se afectó con el tratamiento, la recurrencia histológica de la enfermedad al año del trasplante fue menos frecuente en el grupo del IFN (8 de 30 evaluados) que en aquellos que no fueron tratados (22 de 41 pacientes evaluados, p =0,01). La supervivencia de injertos y pacientes, sin embargo, no fue diferente entre ambos grupos a los 2 años del trasplante. Los efectos secundarios fueron frecuentes, especialmente leucopenia. Tampoco en este estudio se observó mayor incidencia de rechazo en el grupo que recibió IFN. Llama la atención que el IFN disminuyó la incidencia de hepatitis C recurrente sin modificar los niveles de viremia, lo que hace pensar que pueda actuar por un mecanismo diferente al de su efecto antiviral.

Mazzaferro y cols. (33) evaluaron la eficacia del tratamiento combinado con IFN-α 2b y ribavirina para prevenir la hepatitis C recurrente. Para ello realizaron un estudio no controlado en el que 21 pacientes recibieron IFN y ribavirina desde la tercera semana post-trasplante y durante 48 semanas. Tras un año de seguimiento, sólo 1 de los 21 pacientes (5%) tenía hepatitis crónica activa y 4 (19%) signos de hepatitis aguda. En 9 pacientes (41%) no se detectó el ARN del VHC en el suero ni en las biopsias hepáticas. De los 21 pacientes, 11 (52%) permanecieron con viremia detectable pero sin progresión de la enfermedad. Ningún paciente abandonó la medicación por toxicidad o rechazo del injerto. Según estos resultados, la historia natural de la hepatitis C recurrente podría mejorar significativamente con el inicio en el post-trasplante inmediato del tratamiento con IFN-α y ribavirina. Sin embargo, es preciso confirmar estos resultados. Por otro lado, cabe esperar que la utilización de ribavirina, de eliminación renal, ofrezca problemas en muchos pacientes teniendo en cuenta la disfunción renal que presentan gran parte de ellos en ese periodo.

Recientemente se han incorporado al arsenal terapéutico de la hepatitis C los interferones pegilados alfa 2a y alfa 2b. Mediante la pegilación, los niveles en sangre, estables durante unas horas con el IFN estándar, pasan a ser estables durante varios días con el peginterferón. Se ha demostrado que estos fármacos consiguen una respuesta viral sostenida en más enfermos (39%) que el IFN-alfa no pegilado (19%) (34,35). Los resultados preliminares de un estudio que utiliza interferón pegilado α-2a a dosis de 180 µg a la semana, desde la tercera semana tras el TH y durante 48 semanas, muestran que el 22% de los pacientes tratados consiguieron negativizar el virus en la semana 24, frente a ninguno del grupo control (36).

Teniendo en cuenta los datos publicados, la 1ª conferencia-consenso de la ILTS propone la utilización del tratamiento antiviral en el post-trasplante inmediato únicamente en situaciones excepcionales, como en el retrasplante, hasta que se defina en futuros estudios su utilidad real en prevenir la hepatitis C recurrente (25).

Inmunoprofilaxis de la hepatitis C en el trasplante hepático

En 1998 un estudio retrospectivo demostró que la administración de gammaglobulina policlonal que contenía anti-VHC podía disminuir la viremia por VHC en los pacientes trasplantados con hepatitis C (37). Sin embargo, sólo se ha publicado un estudio controlado que analiza la eficacia de la inmunoglobulina anti-VHC en prevenir la recurrencia de la infección por VHC tras el TH, con resultados pocos satisfactorios (38). En este trabajo, 26 pacientes se aleatorizaron a recibir, ya en la fase anhepática, dosis altas de inmunoglobulina, dosis bajas o bien placebo. La administración de inmunoglobulina no modificó la evolución clínica ni virológica de los pacientes tratados. En el momento actual, se desaconseja la administración de inmunoglobulina anti-VHC a pacientes trasplantados.

Tratamiento antiviral de la hepatitis C recurrente

El tratamiento de la hepatitis C recurrente, establecida tras el TH, se basa en la experiencia acumulada en el tratamiento de la hepatitis crónica C de pacientes no trasplantados. En el contexto del TH adquiere especial relevancia, además de la eficacia, la seguridad del tratamiento y potencial interacción con otros fármacos.

Interferón

Diversos estudios han evaluado la eficacia del IFN en el tratamiento de la hepatitis C establecida tras el trasplante con resultados poco satisfactorios (40-44) (Tabla II). A pesar de que la respuesta virológica al final del tratamiento llegó a ser del 50% en un estudio (43), la reaparición de la viremia tras retirar el IFN fue prácticamente universal en todos ellos. Así mismo, la respuesta bioquímica fue transitoria y la histología no mejoró tras el tratamiento en la mayor parte de los trabajos. La pauta más empleada fue 3 MU de IFN-α 3 veces por semana durante 6 meses. A excepción de un estudio en el que los pacientes estaban en fase de hepatitis aguda (42), el tratamiento con IFN no comenzó antes de tres meses tras el trasplante en el resto.

Wright y cols. observaron normalización en los niveles de transaminasas en 5 (28%) de los 18 pacientes tratados (40). El nivel del ARN viral en suero disminuyó en todos los casos, independientemente del nivel de transaminasas, pero sólo se negativizó en un paciente que recidivó al retirar la medicación. El IFN tampoco modificó significativamente la histología hepática. En este estudio se definió como respondedores a aquellos enfermos que normalizaron las transaminasas al final del tratamiento. Este grupo presentaba niveles de carga viral y de bilirrubina pre-tratamiento significativamente menores que el grupo de no respondedores, y también mayor intervalo desde el trasplante hasta el inicio de la terapia con IFN.

Dos trabajos posteriores no mostraron beneficios del tratamiento con IFN en la actividad bioquímica, la inhibición de la replicación viral y la lesión hepática de pacientes trasplantados con hepatitis C recurrente (39,40). Recientemente, Cotler y cols. (44), empleando IFN-α a dosis de 3 MU al día, observaron una respuesta virológica al final del tratamiento en la mitad de los pacientes tratados. Sólo un paciente, sin embargo, presentó respuesta mantenida al retirar la medicación, el único infectado por un genotipo diferente al 1, el genotipo 3.

Si bien la eficacia del IFN en monoterapia en el tratamiento de la hepatitis C recurrente ha demostrado ser escasa, la principal preocupación de su utilización en el TH es su seguridad por la posibilidad de inducir rechazo agudo o crónico. Esto se ha observado con frecuencia en pacientes con trasplante renal (39). Los resultados al respecto en el TH son contradictorios. En dos de los estudios citados el IFN fue causa de rechazo en una proporción considerable de pacientes (41,42). Feray y cols. observaron rechazo crónico en 5 de los 14 pacientes tratados y en sólo uno de los 32 pacientes con hepatitis C recurrente que no recibieron IFN (40). En el resto de los estudios, sin embargo, el IFN no aumentó la incidencia de rechazo (40,43,44).

Ribavirina

La ribavirina, análogo de la guanosina, posee una potente actividad antiviral frente a un amplio espectro de virus ARN y ADN. En pacientes inmunocompetentes con hepatitis crónica C, la ribavirina en monoterapia logra normalizar el nivel de transaminasas en el 30-40% de los casos y disminuir el índice de inflamación lobulillar. Sin embargo, la respuesta bioquímica es transitoria, no inhibe la replicación viral y no modifica la inflamación portal ni periportal, ni impide la progresión de la fibrosis hepática (45,46).

Los estudios que evalúan la eficacia del tratamiento con ribavirina de pacientes con hepatitis crónica C recurrente tras el TH son escasos y los resultados similares a los obtenidos en la población no trasplantada (43,47,48) (Tabla III). En el estudio de Gane y cols. (43), 13 (93%) de los 14 pacientes que recibieron ribavirina durante 6 meses normalizaron las transaminasas, pero en todos permaneció detectable el ARN viral en suero. La inflamación lobulillar disminuyó tras el tratamiento en el 64% de pacientes, sin embargo el índice total de actividad histológica no se modificó en ninguno de ellos. En otro estudio, 18 pacientes fueron tratados con ribavirina durante una media de 23 meses (12-44 meses) (48). A pesar de disminuir la actividad bioquímica de la infección en el 69% de los casos y de normalizar transaminasas en el 28%, el tratamiento a largo plazo con ribavirina tampoco consiguió prevenir la progresión de la fibrosis hepática. Más aún, en dos estudios piloto publicados recientemente, el índice histológico de actividad inflamatoria y de fibrosis empeoraron tras el tratamiento con ribavirina, a pesar de observar disminución en el nivel de transaminasas (49,50).

El efecto secundario más importante de la ribavirina fue la anemia hemolítica. En algunos trabajos, hasta el 50% de los pacientes tratados sufrieron descensos en la cifra de hemoglobina a menos de 10 g/dl (33). Según nuestra experiencia, se trata de un efecto secundario prácticamente universal en los pacientes trasplantados, que exige una monitorización estrecha de los niveles de hemoglobina durante el tratamiento. Los pacientes trasplantados son más susceptibles a padecer anemia hemolítica que los no trasplantados. Este hecho pudiera guardar relación con la disminución en el aclaramiento de creatinina, frecuente en el post-trasplante debido principalmente a nefrotoxicidad por ciclosporina o tacrolimus. Por otro lado, ambos fármacos pueden acumularse en los hematíes y agravar la fragilidad de la membrana celular ocasionada por la ribavirina (51,52).

Interferón-α y ribavirina

En pacientes inmunocompetentes con hepatitis crónica C, la adición de ribavirina al tratamiento con interferón ha logrado aumentar la tasa de respuesta sostenida. Diversos estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados han demostrado que la combinación de IFN-α y ribavirina consigue una respuesta viral sostenida en el 28-40% de estos pacientes, o al menos dos veces mayor que la observada con el IFN en monoterapia (53,54). Esta respuesta viene condicionada fundamentalmente por el genotipo del VHC, ya que es cercana al 80% cuando evaluamos sólo pacientes infectados por los genotipos 2 y 3.

Desde 1997, varios centros han publicado su experiencia en el tratamiento con interferón y ribavirina de receptores de trasplante hepático con hepatitis C establecida (55-63) (Tabla IV). Sin embargo, con los datos que disponemos en la actualidad es difícil extraer conclusiones definitivas. Se trata, en su mayor parte, de estudios piloto, no controlados, con criterios de inclusión heterogéneos. En algunos de ellos, los pacientes seleccionados son aquellos que presentan una recurrencia más grave de la hepatitis C. El objetivo primario común a todos ellos, la respuesta viral sostenida, se consiguió en el análisis sobre intención de tratamiento en el 5-30% de pacientes. Los resultados al evaluar la respuesta bioquímica al final del tratamiento fueron aún más dispares, desde el 18% en algún estudio al 100% en el primer trabajo publicado por Bizollon y cols. en 1997 (55). A excepción de dos estudios (58,62) donde se observó mejoría en la actividad histológica en los pacientes que normalizaron las transaminasas al final del tratamiento, en el resto el tratamiento combinado con interferón y ribavirina no mejoró la histología hepática. En estos pacientes la biopsia hepática se había realizado al finalizar el tratamiento. Recientemente, Bizollon y cols. (64) demostraron una mejoría histológica evidente en 13 (86%) pacientes de los 14 con respuesta viral sostenida, a los que se realizó biopsia hepática a los 3 años de finalizado el tratamiento. La actividad inflamatoria disminuyó y la fibrosis no progresó a los 3 años de suspendida la medicación.

Recientemente, Samuel y cols. (63) han publicado un estudio controlado en el que 42 pacientes fueron aleatorizados a recibir IFN-α 2b 3 MU/3 x semana y ribavirina 1.000-1.200 mg/d (n=28) o placebo (n=24) durante un año. Observaron respuesta virológica al final del tratamiento en el 32% de pacientes tratados con la combinación y en el 21,4% de ellos a los 6 meses de finalizado el tratamiento. Sin embargo, ningún enfermo sin tratamiento negativizó la viremia en ningún momento del estudio (p=0,036).

La duración óptima del tratamiento combinado se desconoce. La pauta más empleada fue IFN a a dosis de 3 MU tres veces por semana y ribavirina 800-1.200 mg/d, durante 12 meses. En un estudio reciente (62), sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre un ciclo de 6 meses y 12 meses. Por otro lado, se ha sugerido que el tratamiento de mantenimiento con ribavirina tras finalizado el tratamiento con la combinación pudiera mejorar la respuesta (55,58). Más aún, algunos autores han utilizado el tratamiento combinado de mantenimiento para evitar recidivas en pacientes sin respuesta virológica a los 12 meses de tratamiento con interferón y ribavirina (65). Son necesarios estudios controlados que permitan definir el tiempo de tratamiento óptimo en estos pacientes.

Aunque los factores predictivos de respuesta no están bien establecidos, parece evidente que la gravedad de la recurrencia de la hepatitis C tiene un papel fundamental en la respuesta al tratamiento antiviral. Los casos publicados de pacientes con hepatitis C colestásica grave tras el TH tratados con interferón y ribavirina muestran, en general, resultados desalentadores (66,67). Algunos autores han recomendado como única estrategia terapéutica posible en estos enfermos el tratamiento indefinido con interferón y ribavirina dada la recurrencia universal y siempre grave que observaron en sus pacientes al suspender la medicación (68).

El principal inconveniente del tratamiento combinado son sus efectos secundarios. En los estudios mencionados, como media un tercio de los pacientes trasplantados no completaron el tratamiento, lo que sin duda limita la eficacia de la medicación en esta población. El efecto secundario más grave del IFN es la neutropenia, por depresión medular. Este efecto se ve agravado en los pacientes trasplantados ya que reciben otros fármacos mielosupresores, como inmunosupresores, antivirales, o antibióticos, que pueden exacerbar la neutropenia y el riesgo potencial de desarrollar infecciones. La utilización del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) ha demostrado ser útil en el tratamiento de la neutropenia grave inducida por el IFN (69), y aunque no se ha demostrado que su empleo aumente la eficacia del tratamiento combinado, su utilización es cada vez más frecuente en los pacientes trasplantados. La administración de ribavirina conlleva, si cabe, mayor riesgo en el contexto del TH. En los trabajos publicados, entre un 50-90% de pacientes precisaron disminución de la dosis y cerca de la mitad su supresión definitiva. No fue excepcional la necesidad de transfusión por anemia grave. De igual forma, aunque no se ha evaluado la eficacia de la eritropoyetina en el resultado final del tratamiento antiviral, la mayor parte de los trabajos la emplearon para poder mantener dosis terapéuticas de ribavirina. Se recomienda la utilización de dosis escalonadas de este antiviral, especialmente si existen grados leves de insuficiencia renal. Con insuficiencia renal moderada o grave, su utilización está contraindicada.

Interferón pegilado y ribavirina

En la actualidad, el interferón pegilado a-2a o 2b en combinación con ribavirina es el tratamiento de elección de la hepatitis crónica C en pacientes inmunocompetentes (70,71). Su eficacia, medida por la respuesta viral sostenida, es cercana al 60%, aunque en los pacientes infectados por los genotipos 2 y 3 este porcentaje asciende al 80%, y en los infectados por el genotipo 1 no supera el 43%. Los resultados preliminares en pacientes trasplantados, todavía en forma de comunicación a congresos, muestran resultados sensiblemente inferiores (72,73): la respuesta viral sostenida se consiguió en el 26-36% de los pacientes, infectados mayoritariamente por el genotipo 1. En estos estudios, los efectos adversos continuaron siendo el principal inconveniente de esta medicación.

CONCLUSIONES

La evolución de la hepatitis C recurrente en el TH es motivo de creciente preocupación. Los resultados del retrasplante en estos pacientes son pobres (74) lo que, unido a la cada vez mayor escasez relativa de donantes, convierte a esta opción en una posibilidad cada vez más lejana en la mayor parte de programas de TH. Es preciso, por tanto, la búsqueda de estrategias que logren cambiar la historia de la hepatitis C tras el trasplante. Por un lado, se impone un mejor control de aquellos factores que pueden acelerar su progresión y, por otro, encontrar el tratamiento antiviral óptimo de esta enfermedad. A la espera de nuevos antivirales, los interferones pegilados en combinación con ribavirina constituyen la mejor propuesta terapéutica en la actualidad. Varias cuestiones fundamentales quedan pendientes por resolver: cuándo tratar, a quién tratar y durante cuánto tiempo. Son necesarios estudios que comparen la eficacia y seguridad del tratamiento antiviral en diferentes momentos del trasplante, que nos permitan seleccionar aquellos pacientes con posibilidades reales de respuesta y que definan el mejor esquema terapéutico para esta población.

BIBLIOGRAFÍA

1. Wright TL, Donegan E, Hsu HH, Ferrell L, Lake JR, Kim M, et al. Recurrent and acquired hepatitis C viral infection in liver transplant recipients. Gastroenterology 1992; 103: 317-22.         [ Links ]

2. Feray C, Caccamo L, Alexander G, Ducot B, Gugenheim J, Casanovas T, et al. HCV and liver transplantation: Preliminary results of a European collaborative study on factors influencing outcome after liver transplantation for hepatitis C. Gastroenterology 1999; 117: 619-25.         [ Links ]

3. Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto M, Kim M, Rayón M, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: Increase in recent years. J Hepatol 2000; 32: 673-84.         [ Links ]

4. Gane E, Portmann B, Naoumov N, Smith HM, Underhill JA, Donaldson PT, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med 1996; 334: 815-20.        [ Links ]

5. Lumbreras C, Colina F, Loinaz C, Domingo MJ, Fuertes A, Dominguez P, et al. Clinical, virological, and histologic evolution of hepatitis C virus infection in liver transplant recipients. Clin Infect Dis. 1998; 26: 48-55.        [ Links ]

6. Feray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Wilbert J, David MD, et al. The course of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology 1994; 20: 1137-43.         [ Links ]

7. Prieto M, Berenguer M, Rayón JM, Córdoba J, Argüello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999; 29: 250-6.         [ Links ]

8. Berenguer M, Prieto M, Rayon J, Mora J, Pastro M, Ortiz V, et al. Natural history of clinically compensated hepatitis C virus-related graft cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 2000; 32: 852-8.         [ Links ]

9. Schluger L, Sheiner P, Thung S, Lau J, Min A, Wolf D, et al. Severe recurrent cholestatic hepatitis C following orthotopic liver transplantation. Hepatology 1996; 23: 971-6.         [ Links ]

10. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucy MR. Association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002; 122: 889-96.         [ Links ]

11. Sanchez-Fueyos A, Restrepo JC, Quintó L, Bruguera M, Grande L, Sanchez-Tapias JM, et al. Impact of recurrence of HCV infection after liver transplantation on the long-term viability of the graft. Transplantation 2002; 73: 56-63.         [ Links ]

12. Berenguer M, Rayón M, Prieto M, Aguilera V, Nicolai D, Ortiz V, et al. Are posttransplantation protocol liver biopsies useful in the long-term? Liver Transpl 2001; 7: 790-6.         [ Links ]

13. Papatheodoridis GV, Davies S, Dhillon AP, Teixeira R, Goulis J, Davidson B, et al. The role of different immunosupression in the long-term histological outcome of HCV reinfection after liver transplantation for HCV cirrhosis. Transplantation 2001; 72: 412-8.         [ Links ]

14. Berenguer M, Prieto M, San Juan F, Rayón JM, Martinez F, Carrasco D, et al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient survival among HCV-infected liver transplant recipients. Hepatology 2002; 36: 202-10.         [ Links ]

15. Feray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Mishiro S, Maertens G, et al. Influence of genotypes of hepatitis C virus on the severity of recurrent liver disease after liver transplantation. Gastroenterology 1995; 108: 1088-96.         [ Links ]

16. Ghobrial RM, Farmer DG, Baquerizo A, Colqhoun S, Rosen HR, Yersiz H, et al. Orthotopic liver transplantation for hepatitis C: outcome, effect of immunosuppression and causes of retransplantation during an 8-year single-center experience. Ann Surg 1999; 229: 824-31.         [ Links ]

17. Chazouilleres O, Kim M, Coombs C, Ferrel L, Bachetti P, Roberts J, et al. Quantitation of HCV RNA in liver transplant recipients. Gastroenterology 1994; 106: 994-9.         [ Links ]

18. Gane EJ, Naoumov NV, Qian KP, Mondelli MU, Maertens G, Portmann B, et al. A longitudinal analysis of hepatitis C virus replication following liver transplantation. Gastroenterology 1996; 110: 167-77.         [ Links ]

19. Papatheodoridis GV, Barton SG, Andrew D, Clewley G, Davies S, Dhillon AP, et al. Longitudinal variation in hepatitis C virus (HCV) viraemia and early course of HCV infection after liver transplantation for HCV cirrhosis: The role of different immunosuppressive regimens. Gut 1999; 45: 427-34.         [ Links ]

20. Charlton M, Seaberg E, Wiesner R, Everhart J, Zetterman R, Lake J, et al. Predictors of patient and graft survival following liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1998; 28: 823-30.         [ Links ]

21. Crippin JS, Terrault N, McCashland TM, Sheiner PA, Charlton M. A pilot study of the torelability and efficacy of antiviral therapy in patients awaiting liver transplantation for hepatitis C (abstract). Hepatology 2000; 32:308A.         [ Links ]

22. Everson GT, Trouillot T, Trotter J, Halprin A, McKinley C, Fey B, et al. Treatment of decompensated cirrhotics with a low-accelerating dose regimen (LADR) of interferon-alfa-2b plus ribavirin: safety and efficacy (abstract). Hepatology 2000; 32: 595A.         [ Links ]

23. Everson GT, Trotter J, Euglenas M. Long-term outcome of patients with chronic hepatitis C and decompensatef liver disease treated with the LADR protocol (Low-Accelerating-Dose Regimen) (abstract). Hepatology 2002; 36: 297 A.         [ Links ]

24. Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, Feliu A, de la Mata M, Suarez F, et al. Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003; 39: 389-96.         [ Links ]

25. Wiesner RH, Sorrell M, Villamil F and the ILTS Expert Panel. Report of the first international liver transplantation society expert panel consensus conference on liver transplantation and hepatitis C. Liver Transplantation 2003; 9: S1-S9.         [ Links ]

26. Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002; 35: 680-7.         [ Links ]

27. Laeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452-7.         [ Links ]

28. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Schiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 19: 1485-92.         [ Links ]

29. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 19: 1493-9.         [ Links ]

30. Reddy KR, Weppler D, Zervos XA, Nery JR, Webb MG, Khan MF, et al. Recurrent HCV infection following OLTx: the role of early post OLTx interferon treatment (abstract). Hepatology 1996; 24: 295A.         [ Links ]

31. Singh N, Gayowski T, Wannstedt CF, Shakil AO, Wagener MM, Fung J, et al. Interferon-alpha for prophylaxis of recurrent viral hepatitis liver transplant recipients: a prospective, randomised, control trial. Transplantation 1998; 65: 82-6.         [ Links ]

32. Sheiner PA, Boros P, Klion FM, Thung SN, Schluger LK, Lau J, et al. The efficacy of prophylactic interferon alfa-2b in preventing recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1998; 28: 831-8.         [ Links ]

33. Mazzaferro V, Regalia E, Pulvirenti A, Tagger A, Andreola S, Pasquali D, et al. Prophylaxis againts HCV recurrence after liver transplantation. Effect of interferon and ribavirin combination. Transplant Proc 1997; 29: 519-21.         [ Links ]

34. Lindsay K, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoef JC, et al. A randomized double-blind trial comparing pegylated interferon to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: 395-403.         [ Links ]

35. Zeuzem S, Feinman V, Basenack J, Heathcote J, Lai M, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673-80.         [ Links ]

36. Manzarbeitia C, Tepermann L, Chalasani N, Sheiner P, Wiesner R, Marks I, et al. 40 kDa peginterferon as prophylaxis against HCV recurrence after liver transplantation: preliminary results of a randomised, multicenter trial (abstract). Hepatology 2001; 34: 406A.         [ Links ]

37. Feray C, Gigou M, Samuel D, Ducot B, Maisonneuve P, Reynes M, et al. Incidence of hepatitis C in patients receiving different preparations of hepatitis B immunoglobulins after liver transplantation. Ann Intern Med 1998; 128: 810-6.         [ Links ]

38. Willems B, Ede M, Marotta P, Wall W, Greig P, Lilly L, et al. Anti-HCV human immunoglobulins for the prevention of graft infection in HCV-related liver transplantation, a pilot study. J Hepatol 2002; 36 (Supl.): 32.         [ Links ]

39. Magnone M, Holley JL, Shapiro R, Scantlebury V, McCauley J, Jordan M, et al. Interferon-alpha induced acute renal allograft rejection. Transplantation 1995; 59: 1068-70.         [ Links ]

40. Wright TL, Combs C, Kim M, Ferell L, Bachetti P, Ascher N, et al. Interferon alpha therapy for hepatitis C virus infection following liver transplantation. Hepatology 1994; 20: 773-9.         [ Links ]

41. Feray C, Samuel D, Gigou M, Paradis V, David MF, Lemonnier C, et al. An open trial of interferon alpha recombinant for hepatitis C after liver transplantation: antiviral effects and risk of rejection. Hepatology 1995; 22: 1084-9.         [ Links ]

42. Vargas V, Charco R, Castells L, Esteban R, Margarit C. Alpha-interferon for acute hepatitis in liver transplant patient. Transplant Proc 1995; 27: 1222-3.         [ Links ]

43. Gane EJ, Lo SK, Riordan SM, Portmann BC, Lau JYN, Naoumov NV, et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alpha monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998; 27: 1403-7.         [ Links ]

44. Cotler SJ, Ganger DR, Kaur S, Rosenblate H, Jakate S, Sullivan DG, et al. Daily interferon therapy for hepatitis C virus infection in liver transplant recipients. Transplantation 2001; 71: 261-6.         [ Links ]

45. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HA, Fried MW, Sallie R, Park Y, Yurdaydin C, et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1995; 123: 897-903.         [ Links ]

46. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, Mahaney K, et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: A multicentre trial. Hepatology 1997; 26: 473-7.         [ Links ]

47. Aljumah AA, Cattral MS, Greig IR, Wanless IR, Krajden M, Hemming AW, et al. Long-term ribavirin therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplant Proc 1997: 29: 514.         [ Links ]

48. Cattral MS, Hemming AW, Wanless IR, Al Ashgar H, Krajden M, Lilly L, et al. Outcome of long-term ribavirin therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 1999; 67: 1277-80.         [ Links ]

49. Quadri R, Giostra E, Roskams T, Pawlotsky JM, Mentha G, Rubbia-Brandt L, et al. Immunological and virological effects of ribavirin in hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 2002; 73: 373-8.         [ Links ]

50. Saab S, Hu R, Ibrahim AB, Goldstein LI, Kunder G, Durazo F, et al. Discordance between ALT values and fibrosis in liver transplant recipients treated with ribavirin for recurrent hepatitis C. Am J Transplant 2003; 3: 328-33.         [ Links ]

51. Faure JL, Causse X, Bergeret A, Meyer F, Neidecker J, Paliard P. Cyclosporine induced haemolytic anemia in a liver transplant patient. Transplant Proc 1989; 21: 2242-3.         [ Links ]

52. Winkler M, Schulze F, Jost U, Ringe B, Pichlmayr R. Anaemia associated with FK 506 immunosuppression. Lancet 1993; 341: 1035-6.         [ Links ]

53. McHutchinson J, Gordon S, Schiff E, Schiffman M, Lee W, Rustgi V, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.         [ Links ]

54. Reichard O, Norkrans G, Fryden A, Braconier JH, Sonnerborg A, Weiland O. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon a 2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998; 351: 83-7.         [ Links ]

55. Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, Chevallier M, Elliot M, Baulieux J, et al. Pilot study of the combination of interferon alfa and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1997; 26: 500-4.         [ Links ]

56. Götz G, Schön MR, Haefker A, Neuhaus T, Berg T, Hopt U, et al. Treament of recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation with interferon and ribavirin. Transplant Proc 1998: 30: 2104-6.         [ Links ]

57. De Vera ME, Smallwood GA, Rosado K, Davis L, Martinez E, Sharma S, et al. Interferon-a and ribavirin for the treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 2001; 71: 678-86.         [ Links ]

58. Alberti AB, Belli LS, Airoldi A, de Carlis L, Rondinara G, Minola E, et al. Combined therapy with interferon and low-dose ribavirin in posttransplantation recurrent hepatitis C: a pragmatic study. Liver Transpl 2001; 7: 870-6.         [ Links ]

59. Ahmad J, Dodson SF, Demetris AJ, Fung JJ, Shakil AO. Recurrent hepatitis C after liver transplantation: a nonrandomised trial of interferon alfa alone versus interferon alfa and ribavirin. Liver Transpl 2001; 7: 863-9.         [ Links ]

60. Firpi RJ, Abdelmalek MF, Soldevila-Pico C, Reed A, Hemming A, Howard R, et al. Combination of interferon alfa-2b and ribavirin in liver transplant recipients with histological recurrent hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8: 1000-6.         [ Links ]

61. Shakil AO, McGuire B, Crippin J, Teperman L, Demetris AJ, Conjeevaram H, et al. A pilot study of interferon alfa and ribavirin combination in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C. Hepatology 2002; 36: 1253-8.         [ Links ]

62. Lavezzo B, Franchello A, Smedile A, David E, Barbui A, Torrani M, et al. Treatment of recurrent hepatitis C in liver transplants: efficacy of a six versus twelve month course of interferon alfa 2b with ribavirin. J Hepatol 2002: 37: 247-52.         [ Links ]

63. Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Si Ahmed SN, Lemonnier C, et al. Interferon-a 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003; 124: 642-50.         [ Links ]

64. Bizollon T, Ahmed SNS, Radenne S, Chevallier M, Chevallier P, Parvaz P, et al. Long term histological improvement and clearance of intrahepatic hepatitis C virus RNA following sustained response to interferon-ribavirin combination therapy in liver transplanted patients with hepatitis C virus recurrence. Gut 2003; 52: 283-7.         [ Links ]

65. Kornberg A, Hommann M, Tannapfel A, Grube Th, Schotte U, Scheele J. Combination therapy/prophylaxis with interferon and ribavirin for recurrent hepatitis C after liver transplantation: long-term effects on graft function and morphology. Transplant Proc 2002: 34: 2259-60.         [ Links ]

66. Ong JP, Younossi ZM, Gramlich T, Goodman Z, Mayes J, Sarbah S, et al. Interferon a 2b and ribavirin in severe recurrent cholestatic hepatitis C. Transplantation 2001; 71: 1486-8.         [ Links ]

67. Muramatsu S, Ku Y, Fukumoto, Iwasaki T, Tominaga M, Kusunoki N, et al. Successful rescue of severe recurrent hepatitis C with interferon and ribavirin in a liver transplant patient. Transplantation 2000; 69: 1956-8.         [ Links ]

68. Gopal DV, Rosen HR. Duration of antiviral therapy for cholestatic HCV recurrence need to be indefinite. Liver Transpl 2003; 9: 348-53.         [ Links ]

69. Colquhoun SD, Shaked A, Jurim O, Colonna JO, Rosove MH, Busuttil RW. Reversal of neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor without precipitating liver allograft rejection. Transplantation 1993; 56: 1593-5.         [ Links ]

70. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A randomized trial. Lancet 2001; 358: 958-65.         [ Links ]

71. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marios G, Goncales FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-82.         [ Links ]

72. Samuel D, Brousse P. Treatment of patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation with pegylated interferon and ribavirin (abstract). Hepatology 2003; 34: 531A.         [ Links ]

73. Neumann UP, Langrehr JM, Berg T, Neuhaus P. Treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation with peginterferon alfa-2b and ribavirin (abstract). Hepatology 2003; 34: 531A.         [ Links ]

74. Ghobrial RM. Retransplantation for recurrent hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8 (Supl. 1): S38-S43.         [ Links ]