Cartas al Director

 

Síndrome febril prolongado tras tratamiento con interferón en paciente con hepatitis C crónica

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Palabras clave: Síndrome febril. Hepatitis crónica. Interferón.

Key words: Febrile syndrome. Chronic hepatitis. Interferon.

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Sr. Director:

El denominado síndrome pseudogripal es el efecto secundario más frecuente del tratamiento con interferón en los pacientes con hepatitis crónica vírica y se caracteriza por fiebre, artromialgias, cefalea, malestar general, fatiga y temblores. Los síntomas suelen aparecer en las primeras seis a ocho horas posteriores a la primera inyección, y responden adecuadamente a la administración de paracetamol a dosis habituales. Su origen se encuentra en la inducción de citocinas proinflamatorias por parte del interferón, y la fiebre viene determinada por la inducción de pirógenos como la prostaglandina E en el hipotálamo. Generalmente, el cuadro mejora tras un periodo de dos a cuatro semanas y casi nunca alcanza una magnitud tal que obligue a la suspensión del tratamiento. Nosotros presentamos el caso de un paciente que presentó un síndrome pseudogripal desde el inicio del tratamiento, con persistencia de la sintomatología hasta años después de la finalización del mismo.

Se trata de un varón de 57 años diagnosticado de hepatitis crónica por VHC diez años antes, sin otros antecedentes personales de interés al margen de una cervicoartrosis intensa y discopatías C5-C6, C6-C7 y L4-L5. Negaba alergias medicamentosas y no seguía tratamiento alguno. Fue tratado con interferón alfa a dosis de 3 MU subcutáneos en días alternos durante el periodo comprendido entre julio de 1996 y enero de 1997. Inicialmente se observó respuesta completa al tratamiento, con negativización del RNA-VHC, pero a los cincos meses de finalizado el mismo presenta recaída analítica con GOT 183 UI/l (5-40), GPT 222 UI/l (5-40) y GGT 278 UI/l (7-65), y RNA viral nuevamente positivo. Se llevó a cabo un nuevo ciclo de tratamiento con interferón alfa a las mismas dosis y ribavirina a dosis de 1.200 mg diarios por vía oral. En las siguientes visitas se objetiva nuevamente buena respuesta viral, pero el paciente aqueja un intenso síndrome pseudogripal, con picos febriles de hasta 38,5 ºC que ceden fácilmente con antitérmicos convencionales, por lo que se decide no interrumpir el tratamiento. A los doce meses se suspende el tratamiento, con pruebas hepáticas normales y RNA viral negativo. Tres meses después, se produce una nueva recaída (GOT 265 UI/l, GPT 270 UI/l, GGT 299 UI/l), negándose el paciente a nuevos ensayos terapéuticos.

En los meses siguientes a la suspensión del tratamiento continuó con picos febriles de 38 ºC, autolimitados, con una duración de 3-4 horas y con buena respuesta al paracetamol y con una frecuencia mensual de 8-10 episodios sin otra sintomatología acompañante ni deterioro general. Por este motivo, el paciente fue evaluado por los especialistas de la Unidad de Enfermedades Infecciosas de nuestro hospital. El estudio inicial de esta paciente incluyó una radiografía de tórax y el Mantoux, que fueron negativos antes del inicio del tratamiento y cuando se reevaluó al paciente por la persistencia de la fiebre. La sistemática de sangre y orina no ofrecía ningún dato de interés. Se retiraron hemocultivos en reiteradas ocasiones, resultando siempre negativos. Se realizaron las serologías de CMV, toxoplasma, S. typhi, Brucella, lúes, VIH, VEB, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia, todas ellas negativas. La serología de HSV 1 y 2 resultó positiva, pero los anticuerpos detectados eran de clase Ig G, sugestivo de enfermedad pasada. La PCR presentaba un valor de 0,70 mg/dl (<0,50), dentro de los límites de normalidad. El ecocardiograma realizado para descartar una posible endocarditis también fue normal.

Al margen de las causas infecciosas, también se descartaron como causas posibles de fiebre recurrente los procesos autoinmunes y neoplásicos, la fiebre medicamentosa y abuso de drogas; para ello se realizó un estudio consistente en las determininaciones de inmunoglobulinas, factor reumatoide, complemento, autoanticuerpos, una exhaustiva investigación del consumo de posibles tóxicos, y la determinación de marcadores tumorales y una TAC tóraco-abdómino-pélvica. Ninguno de estos datos añadió información adicional que permitiese llegar a un diagnóstico.

En la actualidad, 44 meses después de la interrupción del tratamiento con interferón el paciente sigue presentando de forma ocasional picos febriles de las mismas características, aunque la frecuencia ha disminuido ligeramente. Ha sido reevaluado en varias ocasiones por nosotros y por otros especialistas de nuestro hospital sin esclarecerse la causa de este cuadro clínico. Podríamos encontrarnos, tal vez, ante la cronificación o perpetuación del síndrome pseudogripal asociado al interferón.

Hemos barajado varias posibilidades para explicar el cuadro clínico de nuestro paciente. No parece tratarse de un síndrome pseudogripal “al uso” ya que la semivida de eliminación del interferón es de unas pocas horas y, por lo tanto, esto no justificaría la persistencia de un cuadro tan prolongado. Por otra parte, los pacientes con hepatopatías muy evolucionadas pueden presentar síndromes febriles en relación con repetidos episodios de bacteriemias favorecidas por el deterioro inmunológico vinculado a la evolución de la enfermedad. El hígado de nuestro paciente tenía bastante preservada su funcionalidad por lo que esta hipótesis tampoco nos permitía justificar la clínica del enfermo. Finalmente, lo más probable es que el cuadro sea debido a la propia reactivación del virus C, que induce la producción de citocinas endógenas como el interferón alfa, IL-6, TNF alfa, etc. que pueden ser causantes de la fiebre.

D. Martínez Ares, J. Yáñez López, J. Souto Ruzo, F. Suárez
López y J. L. Vázquez Iglesias

Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario
Universitario Juan Canalejo.
A Coruña

 

Bibliografía recomendada

1. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (Supl. 1): 112S-121S.

2. Zucker DM, Miller BW. Assessment of side effects in patients with cronic heptitis C receiving combination therapy. Gastroenterol Nurs 2001; 24 (4): 192-6.

3. Castera L, Roulot D. Efficacy and safety of combination therapy with interferon-alfa and ribavirin in patients with chronic heptitis C coinfected with human inmunodeficiency virus. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24 (10): 978-9.

4. Clay CM. Combination therapy for hepatitis C infection. N Engl J Med 1999; 340 (15): 1207; author reply 1208-9.

5. Booth JC, O'Grady J, Neuberger J. Thr Royal College of Physicians of London and the British Society of Gastroenterology. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut 2001; 49 (Supl. I): I1-21.