Editorial

Infliximab en la enfermedad de Crohn

El infliximab (IFX), es un anticuerpo monoclonal quimérico (humano-75% /ratón-25%) de la clase IgG-1, preparado para bloquear de forma específica los receptores celulares, así como el TNFα circulante, citoquina de respuesta tipo TH-1, que posee una intensa acción pro-inflamatoria. La administracion del IFX (Remicade^®, Centocor, Malvern, PA; Schering-Plough, Kenilworth NJ, USA), una nueva terapia biológica, produce por tanto en el individuo al que se le administra, un marcado y potente efecto terapéutico, de tipo fundamentalmente antiinflamatorio (1).

Las dos indicaciones claramente establecidas para su utilización en la enfermedad de Crohn (EC), son para el tratamiento de los brotes inflamatorios de intensidad moderada o severa y en los pacientes que presentan fístulas asociadas, y su utilización en la clínica fue aprobada por la FDA americana, en octubre de 1998 y desde entonces su empleo se ha generalizado de forma notable, en todo el mundo (2,3). No está indicada su utilización en presencia de estenosis fibrosa (contraindicación relativa) y no se debe emplear (de forma absoluta) en pacientes con infección asociada extra-intestinal de diversos orígenes (bacteriana, viral o fúngica) y de cualquier localización.

Para el tratamiento de la EC se vienen utilizando en la practica clínica diversos medicamentos, tanto en las fases de agudización de la enfermedad, como en los periodos de mantenimiento, para la prevención de la aparición de brotes de recidiva.

Los fármacos considerados de primera elección en la EC, como son la sulfasalazina, los aminosalicililatos y los corticoides, se utilizan tanto en la fase de agudización como para la prevención de recidivas. Cuando el paciente no responde a este tipo de medicamentos o bien se establece una situación de córtico-dependencia o córtico-refractariedad, se opta por cambiar la medicación, eligiendo entonces los fármacos inmunomoduladores, como segundo escalón terapéutico a largo plazo.

Entre los medicamentos de este segundo grupo, los más utilizados son la azatioprina (AZA), o su metabolito directo, la 6-mercaptopurina (6-MP) y el metrotexate (MTX), que tradicionalmente se venían utilizando en la prevención del rechazo de órganos sólidos en pacientes trasplantados, así como en el control de pacientes con enfermedades articulares de base autoinmune, como la artritis reumatoide (AR) y la espondilitis anquilosante (EA).

Tanto en la EC, como en la colitis ulcerosa (CU), los fármacos inmunosupresores han demostrado por lo general, una elevada eficacia clínica, un buen perfil de seguridad y una excelente efectividad, en términos de coste/beneficio (4-6).

La llegada del infliximab (IFX) al arsenal terapéutico, como un tercer escalón para controlar la EC, ha supuesto un cambio significativo, ya que consigue disminuir por un lado la inflamación intestinal de forma rápida y eficaz y por otro, se trata del primer tratamiento médico que ha conseguido el cierre de las fístulas asociadas con la enfermedad de forma persistente, en un porcentaje elevado de pacientes, que se sitúa en torno al 60% de los casos.

El primer ensayo clínico controlado con IFX, fue publicado por Targan y cols. en 1997, en pacientes con EC inflamatoria en brote moderado a severo y mostró una respuesta inicial a las 4 semanas del 81%, después de una única infusión intravenosa de 5 mg/kg de peso, frente a un 17% en el grupo placebo. La remisión clínica se consiguió en el 33% de los pacientes tratados, frente al 4% de los que recibieron placebo. Una pequeña proporción de pacientes que no respondieron a la infusión inicial, lo hicieron cuando recibieron una segunda dosis, al cabo de 4 semanas (7).

En el tratamiento de la EC complicada con fístulas con IFX, en las que se administran tres infusiones intravenosas a la dosis de 5 mg/kg, en las semanas 0, 2 y 6, en el estudio realizado por Present y cols. (8) en el que se incluyó un total de 98 pacientes, encontraron una respuesta al tratamiento con IFX del 62% frente a un 26% de los tratados con placebo. De los pacientes tratados, un 55% presentaron cierre completo de las fístulas, frente a un 13% de los asignados al grupo placebo (p = 0,001).

Después del entusiasmo generado tras el conocimiento de los resultados obtenidos en los estudios iniciales, se observó que una gran parte de los pacientes tratados, recaían al cabo de 8-12 semanas después de finalizado un primer ciclo de tratamiento. Por el contrario, si estos pacientes recibían dosis de recuerdo con IFX cada ocho semanas, se prolongada el beneficio clínico alcanzado de forma significativa (9).

Estos resultados fueron confirmados por el estudio ACCENT I, que es el trabajo publicado, que por el momento, presenta una mayor serie de pacientes en tratamiento de mantenimiento con IFX (10). En este estudio se incluyeron un total de 573 pacientes con EC activa a los que se les administró una infusión inicial de IFX. En la 2ª semana, el 58% de los pacientes mostraron una respuesta clínica. Los pacientes respondedores fueron posteriormente asignados a tres grupos de tratamiento durante 54 semanas. Un grupo control con placebo, otro con IFX a la dosis de 5 mg/kg y un tercero a la dosis de 10 mg/kg administrados por infusión endovenosa cada 8 semanas. De los pacientes tratados con IFX a la dosis de 5 mg/kg, aproximadamente un 50% mantenían una respuesta clínica a la semana 30 y un 35% a la semana 54. Los que recibieron 10 mg/kg no presentaron una mejor respuesta que los tratados con 5 mg/kg.

En este como en otros estudios se ha comprobado reiteradamente que el IFX es capaz de inducir una disminución muy importante, prácticamente completa, de las lesiones inflamatorias del intestino, comprobadas tanto endoscópica, como histológicamente (11).

En cuanto al mecanismo de acción, el IFX bloquea tanto el TNF soluble (TNF-s) circulante, como el ligado a la membrana celular (TNF-m) y es capaz de inducir apoptosis (muerte celular programada) a nivel de los monocitos de sangre periférica mediante la vía de activación de las caspasas, tanto en pacientes con EC como en individuos sanos. De la misma manera la administración del IFX produce apoptosis de los linfocitos T (CD-4 +) situados a nivel de la lámina propia intestinal (12,13).

Los efectos del IFX son probablemente diferentes en la AR que en la EC, ya que en aquella, la neutralización del TNF soluble es su principal mecanismo acción, mientras que en la EC este efecto no es suficiente, ya que la apoptosis de los linfocitos localizados a nivel de la lámina propia intestinal se considera de importancia fundamental para llevar a cabo su efecto terapéutico. Ello explica que la administración del Etanercept, otro anticuerpo monoclonal anti-TNF, resulte eficaz en la AR porque neutraliza el TNF-s, pero su empleo no está indicado en la EC, ya que no es capaz de bloquear los receptores del TNF-m (14).

Se han llevado a cabo varios intentos para tratar de explicar por un lado la falta de respuesta al IFX, que se produce en un 20-30% de pacientes, así como para intentar buscar la existencia de posibles factores predictivos de respuesta, especialmente en paciente con EC fistulosa.

Louis y cols. (15) demostraron que la respuesta al tratamiento con IFX se asociaba con la presencia de un mayor grado de inflamación sistémica, medido de forma indirecta a través de la elevación de la proteína C reactiva (PCR). Así en un estudio realizado sobre 226 pacientes con EC, la respuesta fue superior en pacientes con PCR elevada (>5 mg/l) que en los que la tenían normal (76 frente a un 46%, p = 0,004, OR: 0,26) y no lo encontraron relacionado con los polimorfismos genéticos del TNF, tales como la variante -308A, o alta productora de TNF.

El único factor predictivo claro de respuesta comunicado hasta el momento, ha sido el empleo concomitante de inmunosupresores tales como la AZA, 6-MP y el MTX (16,17).

En el presente número de la revista, Luna-Chadod y cols. analizaron una serie de factores predictivos de respuesta, en una serie de 108 pacientes con EC fistulizante, en un estudio multicéntrico, llevado a cabo en siete hospitales de la comunidad de Madrid y no encuentran ningún factor significativo asociado, al igual que ha ocurrido en diversos estudios publicados previamente sobre este tema (18).

La calidad de vida de los paciente con EC se encuentra bastante alterada, tanto a nivel físico como en las funciones psicológicas y su grado de disfunción es importante, tanto aisladamente, como cuando se le compara con otras enfermedades crónicas. Así Gregor y cols. encontraron que la medición de los parámetros de calidad de vida relacionados con la salud (CVRS) en pacientes con EC controlada, era muy similar a la que presentan los pacientes con una angina de pecho de grado severo, que se acompaña de una importante incapacidad laboral (19).

Se han realizado diversos estudios sobre el efecto que ejerce el IFX en la CVRS en pacientes con EC, demostrando claramente su eficacia, tanto en el tratamiento agudo, como en el de mantenimiento a largo plazo (20,21).

En este número de la revista, Cadahia y cols. estudian la mejoría efectuada a corto plazo por el IFX, en una serie de 25 pacientes con EC fistulosa, empleando dos tipos de tests, uno general (el SF-36) y otro específico (el IBDQ) que los comparan con el índice de actividad clínica (CDAI), realizados a lo largo del tratamiento agudo y un mes después de finalizado este. Al igual que otros autores encuentran una mejoría significativa en los parámetros que evalúan la función física y la actividad de la enfermedad, no encontrando cambios llamativos en la función social que, a diferencia de la anterior, se encuentra mejor conservada (22).

Las reacciones a la infusión con IFX se piensa que aparecen como consecuencia del desarrollo de anticuerpos anti-infliximab (ATI) y son una complicación bien conocida, evaluando su incidencia entre el 13-18% de los pacientes tratados. Pueden ser tanto precoces, como tardías. Entre las inmediatas, las más frecuentes consisten en síntomas leves, tales como la aparición de enrojecimiento facial, hasta otras importantes de tipo anafiláctico, con la instauración de cuadros de disnea e hipotensión arterial. La disminución del ritmo de la infusión es, en la mayor parte de los casos, suficiente para tratar estos procesos y se pueden completar las infusiones, a pesar de haber aparecido la reacción, cuando son leves y pasajeras.

El desarrollo de ATI se asocia por una parte, con la aparición más frecuente de reacciones a la infusión en dosis sucesivas y por otra, con una reducción en el índice de respuesta al tratamiento con IFX. Se ha sugerido que el tratamiento concomitante con inmunosupresores, la administración previa a la infusión de una dosis de hidrocortisona por vía intravenosa y acortar el intervalo de tiempo transcurrido entre las infusiones, pueden disminuir de forma notable, tanto la frecuencia como la intensidad de las reacciones alérgicas secundarias a su administración (23,24).

Las reacciones tardías a la infusión más frecuentes consisten en la aparición de dolor e hinchazón a nivel de diferentes articulaciones, que se tratan habitualmente con la administración de AINE y/o corticoides. La frecuencia de aparición de reacciones a la infusión con IFX, tanto precoces como tardías, es similar en adultos y niños (25).

En cuanto a la aparición de efectos adversos infecciosos, uno muy importante y bien conocido, es la tuberculosis. En una revisión efectuada sobre datos aportados por la FDA americana, sobre un total de 150.000 pacientes tratados con IFX hasta el 29 de mayo del 2001, habían aparecido un total 70 casos de tuberculosis, con una media de 12 semanas de tratamiento, 40 de los cuales presentaban afectación extra-pulmonar, tratándose en la mayoría de los casos, de reactivaciones de una enfermedad latente, previamente existente (26).

En una revisión recientemente publicada en nuestro país efectuada bajo los auspicios de la Sociedad Española de Reumatología, en la que participaron un total de 71 centros comunicaron una incidencia estimada de 1,9 por 10⁵ en el año 2000, que descendió a 1,1 por 10⁵ en el 2001. Desde la adopción de medidas de despistaje sistemático de Tbc. previo al tratamiento con IFX (realización rutinaria de placa de tórax y prueba de PPD), la incidencia disminuyó notablemente habiendo sido encontrado un solo caso en los 5 primeros meses del 2002, en el estudio publicado por Gomez Reino y cols. (27).

El perfil de seguridad del IFX ha sido cuidadosamente analizado en una extensa serie de 500 pacientes con EC tratados en la Clínica Mayo, que habían recibido una media de tres infusiones por paciente, con un seguimiento medio de al menos 17 meses. El 6% de los pacientes tratados con este régimen presentaron un efecto secundario importante y entre ellos los más frecuentes fueron los episodios infecciosos agudos. Por lo tanto, los clínicos que tratan estos pacientes con este tipo de fármacos, deben vigilarlos estrechamente para detectar precozmente y prevenir la aparición de posibles complicaciones, tanto de tipo infeccioso, como reacciones a su administración y posibles alteraciones de tipo autoinmune (28).

En cuanto a la aparición de posibles neoplasias relacionadas con la toma del IFX, se desconoce si la administración a largo plazo con esta nueva terapia biológica es capaz de provocar un aumento en la incidencia de estos procesos malignos, tanto linfomas como tumores sólidos, por sus efectos inmunosupresores aumentados con el empleo simultáneo de otros fármacos (AZT o MTX), pero por el momento no parece estar incrementada y existe una amplia experiencia acumulada con la utilización del IFX, ya que a finales del 2002 se estimaba que habían sido tratados alrededor de 340.000 pacientes en todo el mundo.

Otras indicaciones del tratamiento con IFX son las complicaciones sistémicas relacionadas con la EC. Así en una serie de 13 pacientes que presentaron pioderma gangrenoso de grado moderado a severo, su administración produjo una completa cicatrización de las lesiones cutáneas en todos los pacientes (29).

Sin embargo, no parece que la administración del IFX vaya ampliarse al tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa (CU), ya que los resultados obtenidos por el momento en estudios controlados realizados en una serie de pacientes con CU, no han producido los efectos beneficiosos deseados (30).

El arsenal terapéutico de la EC se ha expandido notablemente en los últimos años y a ello han contribuido muy especialmente, la llegada de los llamados tratamientos biológicos cuyo principal y único representante por el momento, es el infliximab. Estos tratamientos han conseguido de forma eficaz cicatrizar la mucosa intestinal inflamada, cerrar las fístulas asociadas y modificar de forma notable el curso clínico de la enfermedad.

Se están estudiando nuevas moléculas como CDP-571, CDP-870, alfa-4 integrina, ICAM-1, CNI-1.493 y otras, algunas de las cuales se encuentran en fases 2 y 3 de su investigación, habiendo mostrado una clara eficacia en estudios preclínicos realizados hasta la actualidad.

Claramente se necesita disponer de nuevos estudios que sean capaces de identificar adecuadamente la presencia de factores predictivos de respuesta para estas nuevas terapias biológicas, que permitan aplicarlos de una forma más adecuada en pacientes rigurosamente seleccionados.

En un futuro próximo, probablemente podamos llevar a cabo un tratamiento individualizado de la EC, basado en el perfil genético, clínico, bioquímico y serológico de cada uno de los pacientes afectados por esta compleja enfermedad.

L. Rodrigo Sáez

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Central de Asturias. Oviedo

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