Factores predictivos de respuesta a infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante

M. Luna-Chadid, J.L. Pérez Calle¹, J.L. Mendoza², M. I. Vera³, A. F. Bermejo⁴, F. Sánchez⁵, A. López San Román⁴, C. Froilán⁶,
V. González-Lara¹, J. García-Paredes², I. Fernández-Blanco⁶, L. Abreu³, B. Casis⁵, J. A. Solís Herruzo⁵, J.P. Gisbert y J. Maté-Jiménez

Hospital de La Princesa. ¹Hospital Gregorio Marañón. ²Hospital Clínico. ³Hospital Puerta de Hierro. ⁴Hospital Ramón y Cajal.
⁵Hospital Doce de Octubre. ⁶Hospital La Paz. Madrid.

RESUMEN

Objetivo: evaluar la eficacia e identificar los factores predictivos de respuesta al tratamiento con infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante.
Métodos: se realizó un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante que recibían tratamiento con infliximab. La respuesta parcial se definió como una reducción del 50% o más de la línea base en el número de fístulas que drenan. La respuesta completa se definió como el cierre de todas las fístulas. Se evaluó la influencia de diferentes variables sobre la eficacia de infliximab.
Resultados: se estudiaron 108 pacientes. La enfermedad era inflamatoria y fistulizante en el 18% y sólo fistulizante en el 82%. Después de la tercera infusión de infliximab la respuesta fue parcial en el 26% y completa en el 57%. Las tasas de respuesta (%) (parcial/completa) dependiendo de la localización de la fístula fueron: enterocutánea (25/68%), perianal (35/60%), rectovaginal (36/64%), y enterovesical (20/40%). Ninguna de las variables estudiadas (edad, sexo, tabaco, tratamiento inmunosupresor, antigüedad, origen y localización de la fístula) presentó correlación con la eficacia de infliximab en el análisis de multivariante. La incidencia de efectos adversos (21%) fue: 5,6,7,4 y 11,1% durante la primera, segunda y tercera dosis respectivamente.
Conclusiones: infliximab es un tratamiento eficaz para la enfermedad de Crohn fistulizante. Aproximadamente un tercio de los pacientes alcanzaron respuesta parcial y alrededor de la mitad, respuesta completa. Ninguna variable estudiada fue predictiva de respuesta. Los efectos adversos fueron relativamente infrecuentes y leves.

Palabras clave: Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria intestinal. Infliximab. Enfermedad de Crohn fistulizante. Fistulas. Tratamiento.

INTRODUCCIÓN

El infliximab fue aprobado por la Food and Drug Administration en 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) fistulizante (1). El tratamiento requiere hospitalización, es caro y está asociado a efectos secundarios graves (5), como reacciones a la infusión o complicaciones infecciosas (2,3). Además, la duración de la respuesta a la medicación es sólo de 2-3 meses en la enfermedad inflamatoria (3-5) y a menudo requiere nuevos tratamientos a intervalos regulares.

Los parámetros clínicos y demográficos que determinan la presencia o ausencia de respuesta no se conocen bien. Algunos estudios proponen una mejor respuesta en los enfermos de tipo inflamatorio que adicionalmente están sometidos a inmunosupresores (6-mercaptopurina o metrotexate) (6-8). Sin embargo, no hemos encontrado ninguna publicación en la que estos fármacos hayan mejorado la respuesta en la enfermedad fistulizante (2,3,7,8).

La identificación de predictores de respuesta a infliximab supondría una gran ventaja en la selección de pacientes, reduciendo los costes y evitando molestias a los enfermos refractarios. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia e identificar los factores predictivos de respuesta a infliximab en la EC fistulizante.

MÉTODOS

Sujetos de estudio. Pacientes de EC que de forma consecutiva sean tratados con infusiones intravenosas de infliximab 5 mg/kg en siete Hospitales Universitarios de Madrid, desde octubre de 1999 a marzo de 2001 y según un protocolo preestablecido. Los resultados se evaluarán en un estudio prospectivo de cohorte.

Criterios de inclusión. a) edad >18 y <65 años; b) pacientes de EC con una o más fístulas abiertas; c) pacientes previamente tratados con medicación para EC fistulizante (azatioprina/6-mercaptopurina, metronidazol, ciprofloxacino) durante 6 meses o más; d) recibir tres infusiones de infliximab completas a las 0, 2 y 6 semanas; y e) completar un seguimiento de 4 semanas después de la tercera infusión.

Criterios de exclusión. a) tratamiento previo con infliximab; b) infección seria; c) antecedentes de tuberculosis; d) prueba de embarazo positiva; y e) antecedentes de alergia grave.

El estudio recibió la aprobación de los respectivos Comités de Ética de las instituciones participantes. Todos los pacientes dieron consentimiento escrito antes de participar en el estudio.

Recogida de datos. Los datos que se recogieron fueron: sexo, edad, medicación asociada, duración de la enfermedad, antecedente de tabaquismo, y localización de la enfermedad intestinal. La respuesta al tratamiento se evaluó a través de entrevistas personales 4 semanas después de la tercera infusión. Las fístulas fueron clasificadas en los siguientes grupos: enterocutáneas, perianales, rectovaginales y enterovesicales. Sólo se consideró sometidos a tratamiento concomitante si este se extendía mas allá de los seis meses previos a la entrada en el estudio.

Los fumadores fueron definidos como aquellos que fumaban un mínimo de 5 cigarrillos al día. Se consideraron no fumadores sujetos que nunca fumaron o que dejaron de fumar 6 meses antes de la primera infusión.

Clasificación de la respuesta. La respuesta completa fue definida como el cese de drenaje de las fístulas con una compresión suave. La respuesta parcial fue definida como reducción de al menos 50% del número o del drenaje de las fístulas 4 semanas consecutivas después de la última infusión. Para las pacientes con fístulas rectovaginales, la respuesta fue definida como cierre documentado por el examen físico.

Análisis estadísticos. Se calcularon la media y la desviación típica para las variables cuantitativas. Para las variables cualitativas se determinó el porcentaje y el 95% de intervalo de confianza. Se utilizó el Chi cuadrado para comparar proporciones independientes y el test de Student para las variables cuantitativas. Para estudiar la asociación entre la eficacia de infliximab (expresada en dos formas diferentes: respuesta completa vs parcial o no respuesta, y completa o parcial vs no respuesta) y el número de variables: edad, sexo, hábito de fumar, duración de la enfermedad fistulizante, localización de las fístulas (enterocutáneas, perianales e internas), naturaleza espontánea o quirúrgica e inmunoterapia concominante, usamos una estrategia de modelización hacia atrás.

RESULTADOS

Demográficos. Se incluyeron 108 pacientes (media edad 38 años, 53% hombres, 50% fumadores). La media de duración de la enfermedad fue 9 años, y la de duración de la enfermedad fistulizante fue 5,4 años. La enfermedad era inflamatoria más fistulizante en 18% y sólo fistulizante en 82% de los casos. La localización de la enfermedad fue ileal en 31%, colónica en 18% y ileocolónica en 51% de los casos.

El porcentaje de pacientes sometidos a terapia concomitante con otras medicaciones fueron: zatioprina/6-mercaptopurina (68%), corticosteroides (55%), 5-aminosalicilato (75%), metronidazol (67%) y ciprofloxacino (32%).

El número de fístulas en cada paciente varíó desde 1 a 6 (media 1,8), el número de fístulas por localización fue: 24 enterocutáneas, 59 perianales, y 12 fístulas internas (rectovaginal o enterovesical).

Respuesta. Tres pacientes no completaron el seguimiento posterapéutico y sólo 105 pudieron ser evaluados. Ochenta y siete (82%) respondieron al tratamiento; la respuesta fue parcial en el 27% y completa en el 57% de los casos.

El porcentaje de respuesta por localización de la fístulas (completa % - parcial %) fue: enterocutáneas (25-68%), perianal (35-60%), rectovaginal (36-64%) y enterovesical (20-40%).

Las características de las variables estudiadas en pacientes con enfermedad de Crohn con o sin respuesta al infliximab se muestran en la tabla I. Después de ajustar los resultados por edad, duración de la enfermedad, y sexo, el análisis de regresión logística mostró que las variables estudiadas (consumo de tabaco, duración de la enfermedad fistulizante, localización de la fístula, naturaleza espontánea/quirúrgica y terapia inmunosupresora concomitante) no afectaban a los niveles de respuesta.

Se observaron efectos adversos en 22 pacientes (21%); síntomas de gripe (3 pacientes), prurito (2), cefalea (1), náuseas (4), vómitos (2), hipotensión (3), neumonía (2), fiebre (1), trombocitopenia (1), hiperbilirrubinemia (1), reacción anafiláctica (2) y tuberculosis (1). Los efectos adversos observados fueron; 5,6, 7,4 y 11,1% durante la primera, segunda y tercera infusión respectivamente.

DISCUSIÓN

El presente estudio es un ensayo extenso en el que se valoran parámetros demográficos y clínicos que podrían influenciar la respuesta a corto plazo a la infusión de infliximab en enfermedad de Crohn fistulizante. Podemos afirmar que el infliximab es un tratamiento efectivo en la enfermedad de Crohn fistulizante y sus efectos adversos son poco frecuentes y, en la mayoría de los casos, leves. Después de la tercera infusión de infliximab, la respuesta fue parcial en 26% y completa en 57% de los casos. Estos resultados son mejores que los referidos por otros autores (3-5,7,9) y similares a los de Hommes (10), Parsi y cols. (8) o Arnott y cols. (11). La razón para esta discrepancia en el porcentaje de respuesta podría estar relacionada con la diferente definición de respuesta parcial, ya que el porcentaje de respuesta completa fue similar en nuestro estudio y en los mencionados.

Ninguna de las variables estudiadas (edad, sexo, consumo de tabaco, duración de la enfermedad fistulizante, localización de la fístula, o naturaleza (espontánea / quirúrgica) fue predictiva de respuesta en nuestro estudio. Un ensayo radomizado, y muchos estudios retrospectivos, han fracasado en encontrar una asociación significativa entre cada una de estas variables y la respuesta inicial al infliximab (2,3,5,7-9). Vermiere y cols. (7) reportan que entre los jóvenes mejora la respuesta, mientras Parsi y cols. (8) encontraron que fumar está asociado con una mejor respuesta a corto plazo.

La administración de un inmunomodulador concomitante no ha mostrado ventajas a corto plazo en enfermedad de Crohn fistulizante (2,3,7,8). Nosotros tampoco encontramos una asociación significativa entre la administración de un inmunomodulador concomitante y la respuesta a infliximab. Sin embargo, en un estudio de retratamiento, la adicción de un inmunomodulador se asoció a una prolongación de la respuesta conseguida con infliximab (12,13). Además, la inmunogenicidad y la formación de anticuerpos antinucleares (ANA) disminuye en pacientes sometidos a tratamiento con azatioprina, 6-mercaptopurina o metrotexato. Adicionalmente, la terapia combinada de infliximab y metrotexato en enfermos de artritis reumatoidea ha resultado clínicamente más eficaz y ha conseguido reducir la incidencia de HACA.

Aunque se observaron efectos adversos en 22 pacientes, no hubo ninguna muerte, casi todos estos eventos fueron moderados o leves y respondieron a la terapia. Los efectos adversos más serios fueron: 2 neumonías y la reactivación de una tuberculosis pulmonar, ninguno de ellos dejaron secuelas a largo plazo y pudieron manejarse médicamente.

En conclusión, infliximab es un tratamiento efectivo para enfermedad de Crohn fistulizante. Los efectos adversos son poco frecuentes y casi siempre leves. En el corto plazo -4 semanas- ninguna de las variables estudiadas (edad, sexo, consumo de tabaco, duración de la enfermedad fistulizante, localización de la fístula o naturaleza espontánea/quirúrgica) fue predictiva de respuesta favorable. Se necesitan periodos de observación más prolongados para determinar si existen factores predictivos de la respuesta a largo plazo.

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