Hipertransaminasemia en pacientes con negatividad de marcadores virales

A. Cuadrado y J. Crespo

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

 

INTRODUCCIÓN

La inclusión de la determinación de aminotransferasas y fosfatasa alcalina (FA) como parte de la analítica rutinaria de los pacientes en atención primaria y en la atención hospitalaria, ha provocado un incremento en la detección de alteraciones hepáticas en fase asintomática.

Las hepatitis víricas suponen la causa más frecuente de elevación de aminotransferasas, constituyendo más del 90% de los casos de hepatitis aguda. Su diagnóstico se confirma con facilidad a través de la determinación serológica de marcadores inmunológicos e incluso técnicas genéticas. No obstante existe un pequeño porcentaje de hepatitis víricas no detectadas mediante estas técnicas. Por otra parte, existen otra serie de causas que provocan un incremento en las transaminasas entre las que se encuentran el alcohol, alteraciones metabólicas, tóxicas, autoinmunes, infecciosas, colostáticas, endocrinológicas, etc., muchas de las cuales pueden responder a un tratamiento específico y/o sintomático.

ASPECTOS PRÁCTICOS DE LAS TRANSAMINASAS

En el hígado se han detectado no menos de 60 reacciones de transaminación, pero las únicas transaminasas con valor clínico son la aspartato-aminotransferasa o transaminasa glutámico-oxalacética (ASAT o GOT) y la alalina-aminotransferasa o transaminasa glutámico pirúvica (ALAT o GPT). Ninguna de estas enzimas son específicas del hígado, estando extensamente distribuídas en el organismo. La GOT se encuentra principalmente en el corazón, hígado, músculo esquelético y riñón mientras que la GPT se localiza principalmente en el hígado y el riñón, estando en menor cantidad en el corazón y músculo esquelético (1). El mayor nivel de GPT está en el hígado y los niveles de esta enzima son, por lo tanto, indicadores más específicos de daño hepático. La GPT es exclusivamente citoplasmática mientras que se han encontrado formas mitocondriales y citoplasmáticas de la GOT en todas las células. Así pues, la enfermedad hepática es la causa más importante del aumento de actividad de la GPT y una causa frecuente de aumento de la actividad de la GOT.

En la mayoría de tipos de enfermedad hepática, la actividad de la GPT es mayor que la de la GOT. La hepatitis alcohólica es una excepción a esta regla y esto se explicaría por distintas razones: el alcohol incrementa la actividad GOT en el plasma al contrario que otras formas de hepatitis; la mayoría de formas de daño hepático descienden la actividad hepatocitaria de ambas formas de la GOT mientras que el alcohol sólo reduce la actividad citosólica; la deficiencia en piridoxina, que es común en alcohólicos, reduce la actividad GOT y, finalmente, el alcohol induce la liberación de GOT mitocondrial a partir de células sin daño celular visible (1,2).

Ambas aminotransferasas están normalmente presentes en el suero en bajas concentraciones, generalmente menos de 30 a 40 U/L aunque el rango de normalidad varía entre diferentes laboratorios (2). Aunque no es usual en la práctica clínica, se recomienda utilizar unos límites superiores del rango de referencia separados para ambos sexos (las actividades GOT y GPT son significativamente mayores en hombres que en mujeres) y en función de la edad, concretamente para los grupos de niños y mayores de 60 años (entre los que puede haber mayores diferencias si lo comparamos con la relativa homogeneidad del grupo 25-60 años) (1,2).

Unos resultados anormales de aminotransferasas, generalmente elevaciones < 2 veces el límite alto del rango de normalidad, deben ser repetidos antes de iniciar cualquier tipo de estudio ya que lo más probable es que hayan retornado a la normalidad. Existen diferentes factores que pueden alterar la actividad GOT y GPT además del daño hepático (1) (Tabla I). En este sentido, el ejercicio extenuante o el entrenamiento físico importante pueden dar lugar a elevaciones importantes de las transaminasas; un aumento del índice de masa corporal puede explicar hasta un 40-50% de incremento en los niveles de transaminasas. Otras causas como una patología muscular o la existencia de una anemia hemolítica puede provocar un incremento significativo principalmente de la GOT. Finalmente, puede haber diferencias provocadas por la variabilidad en el momento del día en el que se obtiene la muestra o entre distintos días.

Por otra parte, no se requiere una necrosis hepatocitaria para la liberación de aminotransferasas. De hecho, existe una pobre relación entre el grado de daño celular hepático y el nivel de aminotransferasas (2). Por otra parte, el grado de elevación de las transaminasas no es predictivo del resultado de la hepatitis aguda (3).

El patrón de elevación de las transaminasas puede orientar a una cierta etiología (como ya hemos referido, un incremento mayor de la GOT que de la GPT puede indicar una hepatitis alcohólica); así mismo, la magnitud de la elevación puede orientarnos hacia un proceso agudo o crónico. En este sentido, cuando existe una elevación de la GPT de 10 o más veces el límite superior de referencia puede diagnosticarse una lesión hepática aguda siendo el 90% de los casos debido a una hepatitis aguda viral aunque deben investigarse otras causas (1,4) (Tabla II). Por el contrario, una hipertransaminasemia leve o moderada, inferior a 10 veces el límite superior de la normalidad, es más sugestiva de una lesión hepática crónica (Tabla II). Por último, la determinación de otras enzimas hepáticas como la fosfatasa alcalina (FA) y la gamma-glutamiltransferasa (GGT) puede ser útil a la hora de orientar la etiología del proceso (por ejemplo hacia una patología colostática). En las figuras 1A y 1B se esquematiza una aproximación diagnóstica hacia la causa de elevación de transaminasas en función del patrón de elevación de las mismas.

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA EN PACIENTES CON NEGATIVIDAD DE MARCADORES VIRALES

En la tabla II se enumeran las causas más frecuentes de elevación aguda y crónica de transaminasas. A continuación se describen algunas de las causas no víricas más frecuentes de hipertransaminasemia haciendo énfasis en los aspectos más relevantes que orientan al diagnóstico de una u otra patología.

Hepatopatía alcohólica

Es la causa más frecuente de cirrosis en el mundo occidental. El espectro de la enfermedad hepática por alcohol va desde el hígado graso (esteatosis) hasta la cirrosis, siendo la esteatohepatitis y la fibrosis etapas intermedias (5). Entre el 20 al 40% de los bebedores severos crónicos desarrollarán una enfermedad hepática avanzada. Es importante tener en cuenta que pacientes con una enfermedad hepática avanzada desde el punto de vista histológico puede ser asintomática y presentar una mínima o incluso nula alteración de las enzimas hepáticas. La anamnesis y la exploración física son fundamentales para orientar el diagnóstico. Este, no obstante, puede ser complementado al observarse una razón entre la GOT y la GPT de, al menos, 2:1. Así, se ha observado una correlación entre los hallazgos histológicos correspondientes a una hepatopatía alcohólica y la existencia de razones GOT: GPT 2:1 o superiores (2).

En ausencia de otras enfermedades, la concentración de aminotransferasas en pacientes con hepatitis alcohólica es modesta, generalmente inferiores a 300 UI (6) y no se correlacionan bien con la severidad de la enfermedad.

Por otra parte, la determinación de la GGT puede ser de ayuda en el diagnóstico un abuso de alcohol. La GGT se encuentra en los hepatocitos y las células epiteliales biliares. Se trata de un marcador muy sensible de enfermedad hepática pero es muy poco específico, pudiendo estar elevado en enfermedades pancreáticas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia renal, diabetes, hipertiroidismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y alcoholismo. La exposición a fármacos u otras sustancias que producen hiperactividad mitocondrial (inducción enzimática) como algunos insecticidas, tóxicos como el alcohol y fármacos como el fenobarbital, fenitoína y carbamazepina produce aumentos importantes en la concentración de GGT. Por todo ello, el valor de la GGT tiene un bajo valor predictivo positivo (32%) para enfermedad hepática (1). No obstante, la existencia de una concentración de GGT dos veces por encima del límite superior de la normalidad en pacientes con una razón GOT:GPT de, al menos, 2:1 es muy indicativa de un abuso del alcohol. En el rango entre 1 y 2, hay un solapamiento importante con hepatitis víricas y la cirrosis postnecrótica.

Así pues, la existencia de una hipertransaminasemia moderada (≤ 300 U/L de GPT y GOT, una razón GOT:GPT ≥ 2 y una GGT elevada por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad, junto con la presencia de una anemia macrocítica, leucocitosis con una media de 12.400 células por mm³ son parámetros muy indicativos de enfermedad hepática alcohólica. Por otra parte, la concentración de bilirrubina y el tiempo de protrombina en segundos son factores predictivos de la severidad de una hepatitis alcohólica, formando parte del Índice de Maddrey o "función discriminante" que identifica a los pacientes con una mortalidad significativa a corto plazo (7):

Función discriminante = 4,6 x [TP (segundos) - control TP] + Bilirrubina (mg/dL)

Un valor igual o superior a 32 predice una alta mortalidad a corto plazo.

Más recientemente, el modelo MELD (Model for End-stage Liver Disease) ha sido introducido por su utilidad como modelo pronóstico de supervivencia en pacientes con enfermedad hepática crónica en diversas circunstancias. Así, por ejemplo, se ha utilizado en la valoración del pronóstico de pacientes con hepatitis alcohólica aguda, prediciendo la mortalidad con tanta eficacia como el índice discriminante de Maddrey (8,9). Este modelo utiliza como variables la concentración sérica de bilirrubina, creatinina y la INR (international normalized ratio) del tiempo de protrombina, siendo los valores mayores a 18 representativos de un alto riesgo con una mediana de supervivencia inferior a 3 meses.

Enfermedad hepática por depósito de grasa: esteatosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica

La enfermedad hepática por depósito de grasa no relacionada con el alcohol es una entidad que afecta entre el 10 y el 24% de la población general y con una prevalencia en aumento que se incrementa hasta el 58-75% en personas obesas (10). Se trata de la causa más frecuente de alteración enzimática hepática en los EE.UU. subyaciendo hasta en un 66-90% de las hipertransaminasemias asintomáticas sin diagnóstico aparente (10,11). Comprende un espectro amplio de lesiones que varían desde la esteatosis a la esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. La obesidad es el principal factor etiológico de esta enfermedad hepática, seguido de la diabetes mellitus y de la hiperlipemia en orden de frecuencia, habiéndose descrito otras causas como la cirugía abdominal derivativa para el tratamiento de la obesidad mórbida, como la gastroplastia y el bypass intestinal, fármacos, la nutrición parenteral total, etc.

La alteración analítica más frecuentemente encontrada, y en ocasiones la única, es una elevación leve a moderada (generalmente inferior a 4 veces el límite superior del rango de normalidad) de las concentraciones de GOT, GPT o ambas, siendo la razón entre ambas (GOT:GPT) generalmente inferior a 1 aunque esta se incrementa a medida que progresa la fibrosis (Angulo, 2002). En muchos pacientes también están aumentadas la GGT y la FA, aunque su grado de incremento es inferior al encontrado en la hepatitis alcohólica. Las pruebas de imagen (ecografía, TAC) pueden ser indicativas de la existencia de un depósito graso y la resonancia magnética permite una valoración cuantitativa de la infiltración grasa del hígado. Una vez excluidas otras causas potenciales de enfermedad hepática, lo que requiere también descartar un consumo mínimo de 20 g de etanol/día en mujeres y 30 en hombres, la sospecha clínica de la enfermedad y su severidad solamente puede ser confirmada mediante la realización de una biopsia hepática, la cual dará también información pronóstica (10). Esta proporciona una mayor información pronóstica en pacientes mayores de 45 años con obesidad o diabetes mellitus tipo 2 o con datos de una hepatopatía evolucionada (una razón GOT:GPT > 1, citopenia, estigmas cutáneos, etc.) que son indicadores de una mayor progresión hacia la fibrosis por lo que suele reservarse la indicación de la biopsia hepática a estos grupos (10,12,13).

Hepatitis autoinmune

La hepatitis autoinmune es una inflamación hepática de causa desconocida con una incidencia entre blancos del norte de Europa de 1,9 por 100.000 (14). Es característica su aparición en mujeres (razón 3,6:1 mujeres:hombres) jóvenes o de edad media aunque todos los grupos de edad son susceptibles. Aunque la biopsia hepática es esencial para establecer el diagnóstico, evaluar la severidad y determinar la necesidad de tratamiento, los criterios diagnósticos que sugieren la enfermedad requieren la exclusión de otras causas de hepatopatía (viral, alcohol, tóxica, etc.), la presencia de autoanticuerpos -los marcadores convencionales son los anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) y anticuerpos antimicrosoma hepático-renal tipo 1 (antiLKM1)- la existencia de una hipergammaglobulinemia, presente en más del 80% de los pacientes, que es más sugestiva de la enfermedad si se trata de una elevación de más de dos veces el nivel normal de inmunoglobulinas policlonales, y una elevación predominante de aminotransferasas (14). Es frecuente un comienzo agudo de la enfermedad (40%) pudiendo existir una presentación fulminante, caracterizada por una encefalopatía hepática dentro de las 8 semanas del comienzo de la enfermedad. Los autoanticuerpos no son patogénicos ni específicos de la enfermedad; su título sólo refleja la intensidad de la respuesta inmune y no sirven para valorar la respuesta al tratamiento por lo que no necesitan ser monitorizados.

Finalmente, el nivel de elevación de las aminotransferasas, concretamente de la GOT sirve de guía para indicar el tratamiento, estando este indicado de manera absoluta ante un aumento ≥ 10 veces el límite superior de la normalidad o incluso si es ≥ 5 veces y el nivel de gammaglobulina es ≥ 2 veces el normal (14); también es una guía para evaluar la respuesta al tratamiento.

Farmacotoxicológica

Los fármacos pueden afectar el hígado a través de diferentes mecanismos y las reacciones farmacológicas hepáticas pueden aparentar cualquier tipo de hepatopatía por lo que sus manifestaciones son muy variables, desde hipertransaminasemia asintomática y reversible hasta una insuficiencia hepática fulminante (15). Las lesiones hepáticas causadas por fármacos se han asociado con más de 800 fármacos distintos y se ha estimado que son el origen de la hospitalización en 1 de cada 600-3500 ingresos hospitalarios (16) representando entre un 10 y un 15% de los casos de hepatitis fulminantes. Debido a la ausencia de características específicas clínicas, analíticas y anatomopatológicas de las reacciones de hepatotoxicidad por fármacos, el diagnóstico se basa en la sospecha clínica, la evidencia circunstancial de la exposición al fármaco y la exclusión de otras causas de hepatopatía (17). Las relaciones cronológicas entre el inicio del tratamiento y el comienzo y la resolución de la lesión hepática son el aspecto más importante para el diagnóstico (18). Se considera que un periodo previo de unos tres meses es el límite de tiempo que se recomienda investigar, aunque el periodo de latencia entre la ingestión del tóxico y la aparición de los síntomas es muy variable (17); un tiempo de latencia inferior a 1 semana es compatible con una reacción de hipersensibilidad y un periodo mayor, por acumulación de metabolitos tóxicos. Ocasionalmente, la sintomatología puede aparecer incluso semanas después de suspender el tratamiento, como ocurre con la administración de amoxicilina-clavulánico (19). La presencia de síntomas extrahepáticos como una erupción cutánea, eosinofilia o afectación de otros órganos puede orientar hacia una reacción medicamentosa adversa.

Se han desarrollado distintos algoritmos específicamente destinados a estimar la causalidad en los casos de lesión hepática por fármacos siendo la escala del Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS) la más aceptada para la evaluación de causalidad en un análisis comparativo con otros métodos (20). Básicamente, esta escala valora 7 variables: tiempo que transcurre desde el inicio del tratamiento hasta el inicio de la reacción adversa, evolución tras suspender el tratamiento, factores de riesgo, existencia de tratamientos concomitantes, existencia de otras causas distintas de los fármacos, conocimiento previo del potencial hepatotóxico del fármaco y respuesta a la readministración del fármaco. Dependiendo del valor que tome cada una de estas variables se asigna una puntuación de manera que la suma de todas las puntuaciones resulta en una puntuación final que se relaciona con la causalidad que se puede atribuir al fármaco.

Hemocromatosis

Se trata de la enfermedad genética más frecuente identificada en la población caucásica. Aunque de distribución mundial, afecta principalmente a sujetos del norte de Europa (entre 1/200 y 1/400 de los individuos). La herencia es autosómica recesiva y el gen de la hemocromatosis (HFE) está situado en el brazo corto del cromosoma 6, estando el fenotipo de la hemocromatosis ligado a la existencia de dos mutaciones principalmente: C282Y y H63D. En este sentido, el estado homocigótico en el que ambos alelos del cromosoma 6 poseen la mutación C282Y (encontrada en más del 90% de los pacientes con hemocromatosis) o el estado heterocigoto compuesto en el que un cromosoma aporta la mutación C282Y y el otro la H63D (encontrado en el 3-5% de los casos) son las principales anomalías genéticas encontradas en pacientes con fenotipo hemocromatósico (21). No obstante, es muy probable que otros genes diferentes del HFE que produzcan un acúmulo de hierro similar a la hemocromatosis como se deriva de que un porcentaje variable de casos de hemocromatosis, entre un 0 y un 30% según las series, no presenten ninguna de las mutaciones del gen HFE a pesar de ser fenotípicamente similares al resto de los pacientes. Por otra parte, es importante tener en cuenta que la completa expresión fenotípica (progresiva sobrecarga tisular de hierro) de dicha alteración genética, concretamente de la homocigosis para el C282Y se da en sólo el 58% de los pacientes (21).

La hemocromatosis asociada al gen HFE se caracteriza por una absorción gastrointestinal de hierro aumentada con el subsiguiente acúmulo de hierro en el hígado, el corazón, páncreas, otros órganos endocrinos, articulaciones y piel (22). Se debe sospechar una hemocromatosis ante la existencia de una hipertransaminasemia persistente, alteración de los parámetros del hierro, astenia crónica, artralgias de origen indeterminado, diabetes mellitus, cardiomiopatía y arrimias o infertilidad e impotencia entre otros signos clínicos.

El cribaje de una posible hemocromatosis debe iniciarse con la determinación de los parámetros del metabolismo del hierro. Concretamente, el índice de saturación de transferrina (IST: hierro sérico / transferrina o capacidad total de fijación del hierro x 100%) y la ferritina son los parámetros más informativos, estando alterados ambos en la hemocromatosis sintomática. No obstante, el IST es el marcador fenotípico más temprano en alterarse y puede estar elevado aún manteniendo niveles normales de ferritina en individuos jóvenes (23). Se ha observado en estudios poblacionales que aproximadamente el 36% de los homocigotos para la C282Y tienen un IST ≤ 45% y se desconoce si desarrollarán una sobrecarga de hierro sintomática (23). Por otra parte, la ferritina puede ser anormal en aproximadamente un 50% de los pacientes con hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica o hepatitis crónica por virus C en ausencia de hemocromatosis, así como en otras enfermedades inflamatorias y neoplásicas. En el caso de un IST ≥ 45 en dos determinaciones en ayunas, se debe realizar el estudio genético para determinar el tipo de mutación que presenta. Este estudio se hará directa e independientemente del IST en familiares adultos de primer grado de pacientes hemocromatósicos (21). En los homocigotos para la mutación C282Y, el diagnóstico se considera establecido y la biopsia hepática sólo puede aconsejarse, y únicamente con valor pronóstico, en los pacientes mayores de 40 años y/o ferritina > 1000 o indicios de afectación hepática (p. ej. hepatomegalia y/o alteración de las enzimas hepáticas) en los que existe un riesgo aumentado de fibrosis y cirrosis (21,24). La biopsia hepática, además de un valor pronóstico al evaluar el daño hepático y estadio evolutivo de una potencial cirrosis, tiene valor diagnóstico principalmente en pacientes que presentan un fenotipo característico pero no tienen ninguna de las mutaciones potencialmente responsables de la enfermedad. El parámetro más importante obtenido de la biopsia es el Índice de Hierro Hepático (IHH) que representa la concentración de hierro en tejido hepático seco dividido por la edad del paciente en años. Se ha considerado que un IHH ≥ 1,9 es prácticamente diagnóstico de la hemocromatosis aunque se sabe que un número significativo de homocigotos para el C282Y tienen un IHH inferior a 1,9 mientras que pacientes con hepatopatías avanzadas y negativos para el C282Y pueden tener un IHH superior a 1,9 (24). En los pacientes con la heterocigosis compuesta (C282Y/H63D) se debe considerar también la realización de una biopsia hepática.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo del cobre el cual se acumula en cantidades excesivas en diferentes órganos, sobre todo el hígado y el cerebro, pudiendo originar múltiples manifestaciones clínicas. Junto a la hemocromatosis, es la única hepatopatía crónica con tratamiento específico muy eficaz que puede evitar la aparición de graves secuelas neuropsiquiátricas (25). Si no se trata, puede ser mortal a la edad de 50 años. Tiene una prevalencia entre 10 y 30 por millón de habitantes. Generalmente se empieza a manifestar entre los 15 y los 50 años, presentando la mayoría hepatopatía (generalmente de inicio más temprano a los 10-13 años) que precede a las manifestaciones neuropsiquiátricas en 5-10 años, iniciándose estas a los 19-20 años. Otras manifestaciones clínicas incluyen anemia hemolítica, artropatía, afectación renal, cardiaca, endocrinológica, dermatológica, etc. La acumulación de cobre en la membrana de Descemet produce el Anillo de Kayser-Fleischer que, aún sin ser específico de la enfermedad de Wilson, sí es un hallazgo característico que ayuda al diagnóstico y que se encuentra en casi la totalidad de pacientes con manifestaciones neurológicas, aunque puede estar ausente en un reducido porcentaje con síntomas neuropsiquiátricos y en el 15-50% de los que sólo cursan con hepatopatía (25).

Aunque no hay ninguna prueba aislada de laboratorio con la adecuada sensibilidad y especificidad para establecer el diagnóstico de enfermedad de Wilson en todos los casos, la determinación de una ceruloplasmina sérica inferior a 20 mg/dL en un individuo joven (menor de 40 años) con una alteración de las transaminasas pone sobre la pista de una posible enfermedad de Wilson. De hecho, la ceruloplasmina es el test inicial de screening para el Wilson (2). Sin embargo, se trata de un reactante de fase aguda que puede estar alterado en diferentes circunstancias (malnutrición, proceso inflamatorio o infeccioso, embarazo, etc.), existiendo entre un 5-15% de los pacientes con niveles normales o ligeramente bajos (25). En la enfermedad de Wilson, cuando se sobrepasa la capacidad de almacenamiento de cobre por parte del hígado, o cuando se ha producido daño hepatocelular, hay una liberación del cobre celular a la circulación sistémica, elevándose los valores de cobre sérico libre (no ligado a la ceruloplasmina), lo que facilita su incorporación a los tejidos y su eliminación urinaria. Sin embargo, el cobre sérico total (ligado a la ceruloplasmina) está descendido debido a la disminución de la síntesis de esta, por lo que tiene poco valor. En la tabla III se exponen los parámetros bioquímicos normales y los encontrados en la enfermedad de Wilson. Ante una alta sospecha clínica y en ausencia de una ceruloplasminemia sérica anormal y del anillo de Kayser-Fleischer, la presencia de una excreción urinaria de cobre en orina de 24 horas superior a 100 mg/día es sugestivo de enfermedad de Wilson. El diagnóstico se confirma generalmente determinando la concentración de cobre por espectrometría de absorción atómica en un especimen de tejido obtenido por biopsia hepática. Los pacientes con enfermedad de Wilson presentan niveles superiores a 250 mg/g de peso seco (normal, 15-55 µg/g).

La hepatopatía puede presentarse como hepatitis crónica activa, cirrosis o como hepatitis fulminante. La enfermedad de Wilson debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier hepatopatía crónica activa no aclarada, especialmente si el paciente tiene menos de 40 años. Frecuentemente, la modesta elevación de las transaminasas no refleja la gravedad de la inflamación. En algunos pacientes, la forma de presentación es una hepatitis fulminante. En estos casos, suelen presentar unos valores desproporcionadamente bajos de transaminasas y de FA mientras que la bilirrubina puede estar muy elevada debido a una anemia hemolítica grave, con test de Coombs negativo, y también la relación entre GOT:GPT tiende a ser superior a 4.

Finalmente, aunque el gen de la enfermedad de Wilson, denominado ATP7B, está identificado en el cromosoma 13, se han descrito más de 200 mutaciones del mismo y, en la actualidad, el estudio genético está limitado al cribado familiar y se utiliza junto a los estudios clínicos y bioquímicos clásicos (2,25).

Déficit de alfa1-antitripsina

El déficit de alfa-1-antitripsina (A1AT) es un trastorno hereditario que se transmite de forma autosómica codominante y se manifiesta por enfisema panacinar y paniculitis, siendo una causa poco común de enfermedad hepática crónica del adulto (2). La A1AT humana es sintetizada principalmente por el hígado y constituye el principal inhibidor de proteasas. Normalmente se heredan dos alelos codominantes (designados con las letras del alfabeto en función de su movilidad electroforética) en un mismo locus denominado Pi (protease inhibitor) en el cromosoma 14q32.1. Las variantes más importantes son la M (Pi M), presente en el 90% de la población, y las deficitarias, S y Z (Pi S y Pi Z). El 95% de los sujetos con déficit agudo de A1AT son del fenotipo ZZ, con una prevalencia variable entre 1/1575 en Escandinavia hasta 1/5000 en países mediterráneos. Hasta el 40% de los adultos homocigotos ZZ puede desarrollar una hepatopatía que evoluciona hacia cirrosis y hepatocarcinoma y hasta un 15% de los adultos homocigotos de fenotipo ZZ y algunos heterocigotos pueden tener un hepatocarcinoma, incluso en ausencia de cirrosis (26). La determinación de unos niveles bajos de A1AT, detectada directamente o indirectamente por la ausencia de un pico en las α-globulinas en la electroforesis de proteínas pone sobre la pista. No obstante, la concentración de A1AT puede estar incrementada en respuesta a una inflamación ya que es un reactante de fase aguda lo que produciría un resultado falso negativo. De esta manera, el diagnóstico se establece mediante la determinación fenotípica (2).

Enfermedades colostáticas, colangiopatías autoinmunes

Aunque la colostasis se traduce principalmente por una elevación de la FA y de la GGT, a través de una estimulación de su síntesis por los hepatocitos y una facilitación de su liberación desde la membrana celular, así como de un aumento de la bilirrubina en mayor o menor grado, no es extraño que exista un cierto grado de elevación de las aminotransferasas. La anamnesis, la exploración física y el patrón de elevación de las enzimas hepáticas pueden orientar hacia una patología biliopancreática cuyo origen puede ser fácilmente confirmado mediante pruebas de imagen como la ecografía abdominal o la resonancia magnética.

La existencia de una cirrosis biliar primaria (CBP) debe sospecharse ante una mujer (90%) entre la tercera y cuarta décadas de la vida que consulta por astenia, prurito, ictericia, xantomas o xantelasmas o, estando asintomática, presenta una colostasis (GGT alta y, sobre todo, una FA elevada entre 2-20 veces sobre el valor normal). Puede existir una citolisis moderada con una elevación entre 1 y 5 veces de las transaminasas (27). El principal marcador de la CBP es la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA), presentes a título alto (> 1:40) presentando una sensibilidad y especificidad para la CBP superiores al 95% (28). Se pueden encontrar títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) y antimúsculo liso (AML) en un tercio de pacientes con CBP. La hipergammaglobulinemia es otra característica serológica predominante siendo la IgM la inmunoglobulina que tiende a elevarse de una forma más precoz y consistente (27,29). La existencia de AMA negativos y títulos altos de ANA y/o AML en presencia de un cuadro clínico, bioquímico e histopatológico compatible con CBP se ha denominado colangitis autoinmune (CAI) (28). La opinión más generalizada considera que los aspectos clínicos y patogénicos de la CAI son idénticos a los de la CBP clásica (AMA positivos), de tal forma que ambas entidades sólo pueden distinguirse por el perfil serológico (27).

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colostática crónica caracterizada por un proceso progresivo que esclerosa y oblitera los ductos biliares pudiendo estar alterados tanto la vía extra o intrahepática, o de manera separada alguna de ellas (30). Afecta preferentemente al sexo masculino en torno a la cuarta década, está asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal, y principalmente a la colitis ulcerosa en un 40-80%, siendo la astenia progresiva, el prurito y la ictericia los síntomas o signos más carácterísticos (31). Aunque lo característico es una elevación de las enzimas de colostasis, con una FA de 2 a 3 veces por encima de su valor normal, en algunas series, el 92% de los pacientes presentaban elevaciones de las aminotransferasas de hasta 3 veces superior a lo normal (31). Se observa una hipergammaglobulinemia, en un 45% y la presencia de anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA), concretamente los anticuerpos perinucleares (p-ANCA), se encuentran en el suero de pacientes con CEP con y sin colitis ulcerosa en una proporción entre el 65 y 85% (32). Finalmente, los ANA y los AML pueden estar presentes hasta en un 55% y un 33% respectivamente.

Otras causas

Es importante descartar la existencia de una enfermedad celiaca subyacente a una elevación crónica de aminotransferasas después de haberse implicado esta causa en hasta un 10% de los casos de hipertransaminasemias inexplicadas (33,34) por lo que se recomienda determinar los anticuerpos anticeliaquía en estas situaciones (2).

Una elevación de las transaminasas, principalmente de la GOT, puede darse en transtornos que afecten órganos y tejidos distintos del hígado, siendo el más frecuente el músculo estriado (2). Estas alteraciones pueden ir desde trastornos congénitos del metabolismo muscular hasta trastornos adquiridos como una polimiositis, incluyendo a alteraciones en su "uso" como puede ser un ejercicio vigoroso. En el caso de que el trastorno de las enzimas hepáticas tenga una base muscular, la determinación de unos niveles elevados de enzimas musculares como la creatinquinasa y la aldolasa tienen un valor diagnóstico.

La determinación de hormonas tiroideas puede desenmascarar un hipertiroidismo como causa de la alteración de transaminasas; del mismo modo una historia clínica concordante junto a una elevación de porfirinas en orina pueden revelar la existencia de una porfiria hepática.

Si, a pesar de todas las investigaciones, no se ha conseguido identificar la causa de la elevación de transaminasas, puede estar indicada la realización de una biopsia hepática. El criterio para decidir si se debe de realizar la biopsia se basa en el grado de elevación de transaminsasas (2,13). En este sentido, si la elevación es inferior a 2 veces el límite superior del intervalo de referencia, se aconseja únicamente realizar un seguimiento; si, por el contrario, el aumento es igual o superior a 2 veces de forma persistente, se debe de realizar una biopsia que permitirá descartar la presencia de una enfermedad hepática grave aunque generalmente no aportará información diagnóstica relevante ni condicionará cambios en el manejo del paciente.

 

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