Experiencia con la granulocitoaféresis en la enfermedad de Crohn

F. Cuenca, J. García-Paredes, J. L. Mendoza, D. M. Cruz, A. Herrero¹ y M. Díaz-Rubio

Servicio de Aparato Digestivo-Unidad EII. ¹Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

RESUMEN

Objetivo: describir nuestra experiencia con la granulocitoaféresis para inducir la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa refractarios al tratamiento convencional. Realizamos un resumen de los resultados previos obtenidos con esta técnica.
Conclusiones: la granulocitoaféresis es una modalidad terapéutica segura y bien tolerada que puede ser una alternativa terapéutica válida en la inducción de la remisión en la enfermedad inflamatoria intestinal, siendo necesaria la realización de ensayos clínicos controlados para poder definir su eficacia a largo plazo, la selección del "paciente óptimo", intervalos de retratamiento y número de sesiones.

Palabras clave: Granulocitoaféresis. Leucitoaféresis. Colitis ulcerosa. Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria intestinal.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades del tracto digestivo, crónicas, de etiología desconocida, que se encuadran dentro de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). De manera similar a otras enfermedades autoinmunes, la EII se asocia frecuentemente a una elevación en sangre periférica de neutrófilos y de factores solubles proinflamatorios derivados de los leucocitos.

En las formas activas de la EII existe una extravasación de un número importante de neutrófilos y monocitos/macrófagos en el tejido mucoso. Los leucocitos infiltrados pueden causar lesión tisular extensa de la mucosa mediante la liberación de proteasas de degradación, radicales de oxidación y citoquinas proinflamatorias.

Gran parte de la diarrea acuosa que acontece en la EII activa es consecuencia de la disminución de la reabsorción de agua por parte de las células lesionadas del epitelio absortivo. La aparente asociación entre la infiltración de neutrófilos y monocitos/macrófagos y la lesión de la mucosa intestinal, ha llevado al empleo de medidas encaminadas a reducir la reacción inflamatoria en las formas activas de la EII a través, entre otras, de la extracción selectiva de leucocitos activados y citokinas proinflamatorias.

Se pueden diferenciar tres tipos de técnicas de citoaféresis: la linfocitoaféresis, que a través de técnicas de centrifugación extrae linfocitos y granulocitos, la granulocitoaféresis (GCAP), que extrae granulocitos y monocitos a través del filtrado por diacetato de celulosa y la leucocitoaféresis en la que se emplea un filtro de Cellsorba y extrae granulocitos, monocitos y linfocitos.

La citoaféresis comenzó utilizándose en otras patologías de origen autoinmune como la artritis reumatoide; la experiencia en este campo dio lugar a su aplicación en la EII. Los primeros trabajos fueron publicados en EE.UU. en 1989 por el grupo de Bicks y cols. en Memphis (1), y en Francia en 1988 por el grupo de Faradji y cols. (2) empleándose en ambos casos la linfocitoaféresis, en 7 y 12 pacientes con EC activa respectivamente, con resultados esperanzadores ya que obtenían tasas de remisión del 50%. En los últimos diez años la mayor experiencia en su aplicación, sobre todo en pacientes con CU, la tiene Japón (3-8) con buenos resultados. En los últimos diez años, la mayoría de los trabajos publicados se han realizado en Japón (3-8) con buenos resultados, sobre todo en la CU.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA DE GRANULOCITOAFÉRESIS

Es un tratamiento extracorpóreo que consiste en pasar la sangre a través de un cartucho de 335 ml que contiene 220 g de diacetato de celulosa en forma de esferas (alrededor de 35.000) de 2 mm de diámetro, bañadas en solución salina isotónica (Adacolumn^®, Otsuka). La sangre circula a una velocidad de 30 ml/min. La salida y retorno del circuito se realiza preferentemente a través de venas en ambos brazos, aunque si no fuera posible se requeriría un catéter central. Hasta el momento se han realizado sesiones de 60 minutos de duración, semanalmente, de 5 a 10 semanas consecutivas según los centros.

OBSERVACIONES CLÍNICAS

Se han incluido tres pacientes con EC activa corticodependiente o corticorrefractaria con actividad moderada en los que los tratamientos convencionales no habían sido eficaces (aminosalicilatos, azatioprina/ 6-MP, metotrexate e infliximab). Las sesiones de GCAP se realizaron durante cinco semanas consecutivas con un seguimiento posterior mensual hasta el sexto mes. Se evaluó el índice de actividad (CDAI, Crohn Activity Index), la reducción de la dosis de corticoides, el mantenimiento de la remisión, la seguridad y tolerancia del tratamiento y la calidad de vida.

Primer caso. Mujer de 36 años con diagnóstico de la enfermedad tras cirugía por abdomen agudo, con resección por afectación de región ileocecal y sigma con anastomosis término-terminal 16 años antes, con una evolución posterior fistulizante y en tratamiento con azatioprina ajustada por TPMT (tiopuril-metil-transferasa) desde hace 3 años, a pesar de lo cual había requerido corticoides en varias ocasiones por brote de actividad. Reintervenida en los 6 meses previos por absceso intraabdominal y recidiva en la boca anastomótica.

Se inició el tratamiento después de comenzar con un brote de actividad de 252 puntos en el CDAI, presentando mejoría clínica progresiva desde la segunda sesión. La puntuación al finalizar la terapia era de 203 y se consiguió la remisión a los 2 meses, que se ha mantenido trascurrido un año del tratamiento.

Segundo caso. Mujer de 49 años con diagnóstico de la enfermedad cinco años antes, intervenida por afectación ileocolónica y desarrollo de absceso intra-abdominal, realizándose resección ileocecal con exclusión colónica e ileostomía de descarga. En tratamiento con corticoides orales a dosis de 16 mg diarios de metilprednisolona (como único tratamiento por intolerancia a inmunosupresores, desarrollo previo de anemia aplásica secundaria a metotrexate y falta de respuesta a infliximab). Como complicación iatrogénica había desarrollado una fractura patológica de L5 sobre una osteoporosis generalizada. Por brote de actividad con un CDAI de 262 se instauró tratamiento con GCAP con un descenso del CDAI a la 5ª semana del inicio de 92 puntos y descenso de corticoides a la mitad, pero con empeoramiento a los dos meses del inicio, indicándose el tratamiento quirúrgico.

Tercer caso. Mujer de 31 años diagnosticada de enfermedad de Crohn a los 23 con enfermedad perianal fistulizante y afectación colónica, en tratamiento con azatioprina ajustada por TPMT, con corticorrefractariedad (a dosis de 1 mg/kg peso) y falta de respuesta al infliximab. El tratamiento con GCAP dio lugar a un descenso del CDAI de 307 a 157 a la semana de finalizar permitiendo un descenso de la dosis esteroidea de forma progresiva. Se produjo una reactivación de la enfermedad al tercer mes del tratamiento.

En la medición de calidad de vida las tres pacientes presentaron una mejoría significativa durante el tratamiento, que se mantuvo a los dos meses en el primer y tercer caso.

No se objetivaron complicaciones durante el tratamiento, que tuvo una buena tolerancia en los tres casos, sin efectos adversos en el seguimiento posterior. En los dos primeros pacientes fue necesaria la colocación de un catéter central durante las cinco semanas de la aplicación del tratamiento, sin presentar esta intervención complicaciones asociadas.

DISCUSIÓN

La EII es una entidad crónica, en la que no se ha identificado un único agente etiológico. Se piensa que existen factores medioambientales que inciden en huéspedes genéticamente susceptibles y darían lugar a una respuesta inmunológica alterada frente a antígenos bacterianos de la flora intestinal normal. Su tratamiento sigue constituyendo un reto y depende de la localización y extensión de la afectación y de su gravedad. El tratamiento farmacológico actual incluye el uso de antiinflamatorios (aminosalicilatos y corticoides), inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, metotrexate y agentes biológicos) y antibióticos, arsenal terapéutico que no consigue la curación del proceso y que, en algunos casos, tiene efectos adversos indeseables.

Como al inicio mencionábamos, las técnicas de citoaféresis comenzaron a aplicarse en otras enfermedades de origen autoinmune como la artritis reumatoide a finales de los años 70 como coadyuvantes de los tratamientos convencionales (9). Los primeros trabajos de su aplicación en la EII se desarrollaron una década después en series cortas de pacientes con EC.

La mayor parte de los estudios publicados en los últimos años, en su mayoría japoneses, son ensayos clínicos no controlados. Se han aplicado tanto a pacientes con CU (más frecuentemente) como con EC, en un intento de dar respuesta a aquellos refractarios a los tratamientos convencionales, en los que la administración de esteroides de forma continua causa importantes efectos secundarios. Los resultados obtenidos muestran tasas de remisión global que oscilan entre el 62 y el 100% (3-8,10-13).

Shimoyama T y cols. (14) llevaron a cabo un ensayo clínico controlado randomizado en el que incluyeron 105 pacientes con CU activa; 52 pacientes fueron tratados con 5 sesiones de GCAP y 53 con prednisolona, con una respuesta global de 58 vs 44%, 74 vs 65%, y de 56 vs 38% a las 6 semanas, 12 y 24 meses respectivamente.

Recientemente otro ensayo controlado realizado por Sawada y cols. (15) en pacientes con CU compara el tratamiento con leucocitoaféresis más corticoides en 39 pacientes frente a 37 tratados sólo con altas dosis de corticoides. En el grupo de leucocitoaferesis más corticoides se objetivaron menos efectos adversos y una mayor tasa de respuesta (74 vs 38%).

Estos trabajos no contemplan los diferentes patrones clínicos de la enfermedad ni definen con nitidez la situación de corticorrefractariedad/corticodependencia.

En resumen, hasta el momento la citoaféresis en la EII ha sido aplicada en un intento de "ahorrar corticoides" para evitar sus efectos deletéreos.

Las reacciones adversas de la citoaféresis, probablemente por el bajo flujo sanguíneo (30 ml/min), han sido en general poco frecuentes. Nagase K y cols. (16) registran un 9,9% de un total de 1.978 sesiones. Las más frecuentes consisten en: mareo, palpitaciones, hipotensión, malestar, cefalea, náusea, vómitos, fiebre y dificultad de accesibilidad de la vía. Estos trastornos fueron, en general, de carácter leve y de fácil manejo y no obligaron a interrumpir el tratamiento.

El término de GCAP se debe a las observaciones iniciales realizadas tras su aplicación en pacientes con artritis reumatoide y EII en los que se objetivó un descenso de la cifra de neutrófilos y monocitos en la sangre a la salida del cartucho respecto a la sangre afluente. No obstante en trabajos posteriores se ha comprobado que no hay una variación significativa en la cifra de neutrófilos y monocitos en la sangre periférica antes y tras la sesión (17,18). Sin embargo, sí se ha descrito el descenso de la cifra de neutrófilos en la sangre periférica a los 30 minutos del inicio de 4.520 ± 690 mm³ a 2.420 ± 490 mm³ (p<0,01), con un rápido incremento posterior, de tal manera que a los 60 minutos no diferían significativamente de los valores basales.

El contacto de la sangre con las esferas de diacetato de celulosa induce: un cambio en la expresión de las moléculas de adhesión, con un aumento marcado en la expresión de integrinas; CD11b-18 (Mac-1) y disminución de la expresión de L-Selectina (12), también un descenso de la liberación de citoquinas como el TNF-α, interleucina-1ß, interleucina-6 e interleucina-8 tras la incubación con lipopolisacárido (LPS), dando lugar a una reducción de la respuesta quimiotáctica de neutrófilos y de su capacidad de adhesión y por último un incremento de la apoptosis de neutrófilos y monocitos (14,18,20).

El trabajo de Muratov (17) describe, en los pacientes tratados con GCAP, un descenso en las células CD4+INFγ, factor clave en los eventos inmunorreguladores de la inflamación mucosa. Además Tsukada y cols. (19) objetivan tras el tratamiento de 7 pacientes que los pacientes con niveles más elevados de IL-8 (5 pacientes) son los que mejor respuesta presentan al tratamiento con GCAP, proponiéndolo como un factor de respuesta al tratamiento.

Aunque los mecanismos del posible efecto terapéutico del tratamiento con GCAP no están bien establecidos, se piensa que su acción no es debida a la pequeña fracción de neutrófilos/monocitos adsorbidos por las esferas de diacetato de celulosa, sino a la acción inmunomoduladora celular que ejerce el contacto con la celulosa.

Presentamos la evolución clínica de tres pacientes con enfermedad de Crohn de difícil manejo no respondedores a los tratamientos convencionales tratados con granulocitoaféresis más corticoides. Coincidiendo con lo anteriormente publicado, la granulocitoaféresis es un tratamiento seguro y bien tolerado, y puede ser una opción terapéutica en la inducción de la remisión disminuyendo la necesidad de altas dosis de corticoides. Se necesita un mayor número de ensayos clínicos controlados para poder definir: eficacia de la técnica, selección del "paciente óptimo", número total de sesiones e intervalos de retratamiento.

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