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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. v.96 n.8 Madrid ago. 2004

 

TRABAJOS ORIGINALES


Alteraciones en los niveles séricos de enzimas hepáticos durante la enterocolitis por Salmonella enteritidis

A. González-Quintela, J. Campos, R. Alende, A. López-Soto, S. Tomé, E. Otero y J. A. Torre

Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. A Coruña

 

RESUMEN

Objetivo: evaluar la prevalencia, los factores asociados y la evolución de las anormalidades en los niveles séricos de enzimas hepáticos en pacientes adultos con enterocolitis por S. enteritidis.
Métodos: se revisaron los historiales de 104 pacientes (de edades comprendidas entre 15 y 86 años, 46,2% varones), ingresados en un hospital por enterocolitis aguda por S. enteritidis. Se evaluó la prevalencia de alteración en los niveles séricos de enzimas hepáticos y su asociación con datos de respuesta inflamatoria sistémica, de sepsis grave y con la presencia de bacteriemia detectable. Asimismo, se estudió la evolución de los parámetros de función hepática en 16 casos en los que se dispuso de seguimiento pasada la fase aguda tras el alta hospitalaria.
Resultados: en los pacientes sin causa previa de hepatopatía (n=84), la prevalencia de elevación de la AST fue 23,0% (IC 95% 15,4-34,5%), de ALT 17,9% (IC 95% 10,6-20,0%), y de GGT 19,0% (IC 95% 11,6-29,3%). La prevalencia de alteración en alguno de esos parámetros (AST, ALT, o GGT) fue 35,7% (IC 95% 25,7-46,8%). La prevalencia de alteración en fosfatasa alcalina fue menor. La alteración fue leve en la gran mayoría de los casos. La alteración en los enzimas hepáticos se asoció con la presencia de fiebre. Durante la convalecencia tras el alta hospitalaria se observó una tendencia a la disminución en los niveles de los parámetros estudiados.
Conclusiones: las alteraciones en los enzimas hepáticos (en general leves, y autolimitadas) son frecuentes en los pacientes con enterocolitis grave por S. enteritidis.

Palabras clave: Salmonella. Salmonella enteritidis. Enterocolitis. AST. ALT. GGT.

 

INTRODUCCIÓN

Las infecciones por Salmonella spp. siguen siendo un grave problema en todo el mundo, particularmente en países en vías de desarrollo (1). Las infecciones por Salmonella typhi producen una enfermedad febril prolongada, conocida como fiebre tifoidea o fiebre entérica (1). La fiebre tifoidea se asocia frecuentemente con alteraciones en las pruebas hepáticas de laboratorio (2,3). Incluso, una pequeña proporción de pacientes con fiebre tifoidea desarrolla una enfermedad hepática grave, con ictericia franca, conocida como hepatitis por Salmonella o hepatitis tífica (2-4). Dentro de las infecciones por salmonellas no-typhi, Salmonella enteritidis (S. enteritidis) suele producir una enfermedad diarreica autolimitada (enterocolitis aguda), típicamente asociada al consumo de alimentos preparados con huevos contaminados, que se puede acompañar de bacteriemia y síntomas sistémicos (1). La información publicada acerca de las posibles alteraciones en las pruebas hepáticas de laboratorio durante la enterocolitis por S. enteritidis es muy limitada. En una serie de pacientes con enterocolitis aguda de una variedad de causas, se observó elevación de transaminasas (ALT) en un 10% de los casos debidos a infección por Salmonella spp. (5). También se ha descrito un caso aislado de hepatitis grave en un paciente con fallo multiorgánico debido a sepsis por S. enteritidis (6). El objetivo del presente estudio fue evaluar la prevalencia, los factores asociados y la evolución de las anormalidades en los niveles séricos de enzimas hepáticos en pacientes adultos ingresados en el hospital por enterocolitis debida a infección por S. enteritidis.

PACIENTES Y MÉTODOS

Tipo de estudio

Se trata de un estudio transversal (de prevalencia), analítico. En una parte de los pacientes se ha realizado seguimiento longitudinal (estudio de cohorte retrospectiva). Los datos se han obtenido de la revisión de los historiales clínicos informatizados de los pacientes.

Ámbito del estudio

Se incluyeron los pacientes diagnosticados de enterocolitis por S. enteritidis en la Unidad Médica de Alta Precoz del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela entre enero de 1995 y julio de 2003. El hospital es un centro de referencia que cubre un área sanitaria de aproximadamente 500.000 habitantes. La Unidad de Alta Precoz ingresa pacientes con problemas médicos que previsiblemente puedan ser dados de alta en un periodo menor a 5 días. Las enterocolitis agudas se ingresan en el hospital cuando revisten gravedad por estado séptico, por imposibilidad para la rehidratación oral, por insuficiencia renal debida a deshidratación o por otras alteraciones metabólicas. El tratamiento habitual incluye, en todos los casos, dieta y rehidratación intravenosa, y en la mayoría de los casos, administración de antibióticos (ciprofloxacino o ceftriaxona) por vía parenteral.

Sujetos a estudio

Durante el periodo de estudio fueron ingresados 107 pacientes con el diagnóstico de enterocolitis por S. enteritidis. Se incluyeron en el estudio los 104 pacientes en los que se dispuso de determinación básica de transaminasas (ver más adelante). Todos los pacientes incluidos presentaban: a) una enfermedad diarreica aguda; y b) evidencia microbiológica o epidemiológica de infección por S. enteritidis. En la evidencia microbiológica se incluyó la positividad de coprocultivo (presente en 87 de 101 casos estudiados, 86,1%) o la positividad de hemocultivo (presente en 24 de 100 casos estudiados, 24,0%). En la evidencia epidemiológica se incluyó la diarrea aguda en el seno de una microepidemia en la que en al menos en algún caso índice se hubiese aislado S. enteritidis (cuatro casos). La edad mediana de los pacientes incluidos era 52 años (rango, 15-86 años). Un total de 48 pacientes eran varones (46,2%).

En 20 pacientes (19,2%) existía el antecedente conocido de hepatopatía o causa de ella. Este subgrupo incluía 17 casos con consumo excesivo de alcohol, un caso con hepatitis crónica por virus hepatitis B, un caso con hepatitis crónica por virus hepatitis C, y un caso de hemocromatosis hereditaria. Para la estimación de la prevalencia de alteración en las pruebas hepáticas y los factores asociados a las mismas se incluyeron sólo los pacientes sin causa previa de hepatopatía (n=84).

En cinco pacientes (4,8%) existía otra comorbilidad asociada, que incluía un caso con enfermedad de Crohn, un caso con linfoma no-Hodgkin, un caso con infección por virus de la inmunodeficiencia humana, un caso con angio-Behçet, y un caso con enfermedad celiaca.

Todos los pacientes fueron dados de alta hospitalaria sin complicación significativa tras una estancia mediana de cuatro días (rango, 1-10 días).

Determinaciones principales

La aspartato-aminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT), gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina se determinaron en suero en un autoanalizador Hitachi (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania). Dicha muestra de suero fue tomada dentro de las primeras 72 horas de ingreso en todos los casos. Los niveles séricos normales de referencia para la AST, ALT, GGT y FA con el método descrito son 25 UI/L, 29 UI/L, 38 UI/L, y 195 UI/L, respectivamente. En los pacientes con edad inferior a 18 años (cinco casos) no se tuvo en cuenta la determinación de FA en caso de estar alterada. Además, en 16 de los pacientes que presentaban alguna alteración en los enzimas hepáticos en la determinación tomada durante el ingreso, existía en el historial clínico una segunda determinación tomada en la convalecencia tras el alta hospitalaria, a una mediana de 24 días tras el alta (rango, 13-60 días). Esta determinación se comparó con la basal para conocer la evolución de los parámetros estudiados pasada la fase aguda.

Se estudió la posible asociación entre la presencia de alteraciones en los enzimas hepáticos y: a) presencia de bacteriemia; b) datos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (fiebre, taquicardia, alteraciones en los recuentos leucocitarios en sangre periférica); y c) datos de sepsis grave (hipotensión arterial, insuficiencia renal) (7). Se consideró fiebre la temperatura axilar mayor de 38 ºC. Se consideró taquicardia la frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por minuto. Se consideró alteración leucocitaria la presencia de leucocitosis (más de 12.000 células/mm3), leucopenia (menos de 4000 células/mm3) o desviación izquierda (más de 10% de cayados). Se consideró hipotensión la tensión arterial sistólica menor de 90 mmHg (7). Se consideró insuficiencia renal la presencia de una creatinina sérica mayor de 1,3 mg/dL.

Análisis estadístico

Se evaluó la prevalencia de alteraciones en los enzimas hepáticos, con su intervalo de confianza al 95%. Las variables continuas se expresaron como mediana y rango dada la distribución no-normal de muchas de ellas en el test de Kolmogorov. Para la comparación de proporciones se utilizó el test Chi cuadrado (con la corrección de continuidad cuando fue preciso). Para la comparación de variables continuas (datos no pareados) se empleó el test de Mann-Whitney. Para la comparación de variables continuas (datos pareados -evolución temporal de los enzimas hepáticos-) se empleó el test de Wilcoxon. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de 'p' (con dos colas) menores de 0,05.

Consideraciones éticas

El estudio se realizó conforme a los principios de la Declaración de Helsinki de 1975.

RESULTADOS

Prevalencia de alteraciones en los enzimas hepáticos

En el conjunto de la muestra estudiada, la mediana y rango de AST, ALT, GGT, FA fueron 17 UI/L (7-426 UI/L), 16 UI/L (6-617 UI/L), 18 UI/L (5-629 UI/L) y 115 UI/L (59-641 UI/L), respectivamente.

En el subgrupo de pacientes sin causa previa de hepatopatía, las alteraciones más frecuentes se encontraron en la AST, ALT y GGT. La prevalencia de alteración (elevación) de la AST fue 23,0% (IC 95% 15,4-34,5%), de ALT 17,9% (IC 95% 10,6-20,0%), y de GGT 19,0% (IC 95% 11,6-29,3%). La prevalencia de alteración en alguno de estos parámetros (AST, ALT, o GGT) fue 35,7% (IC 95% 25,7-46,8%). Los valores de AST, ALT, y GGT en los pacientes sin causa previa de hepatopatía se representan en la figura 1. En dos pacientes (2,3%, IC 95% 0,4-9,1%) la elevación de transaminasas alcanzó rango de hepatitis aguda (AST o ALT mayor de 10 veces el valor superior de la normalidad). Las alteraciones en la FA fueron menos frecuentes. En el subgrupo de pacientes sin causa previa de hepatopatía, la prevalencia de alteración en la FA fue 6,1% (IC 95% 2,2-14,2%), con una mediana de 111 UI/L y rango 59-141 UI/L. En todos los casos, salvo en dos, el aumento de FA se asoció a aumento de GGT. En ningún caso se observó elevación de bilirrubina clínicamente detectable (mediana 0,7 mg/dL, rango 0,2-2,6 mg/dL).

Asociación de las alteraciones en los enzimas hepáticos con otros factores

En la tabla I se representa una comparación de variables demográficas y clínicas entre los pacientes con y sin alteración en los enzimas hepáticos (AST, ALT o GGT), dentro del subgrupo de pacientes sin causa previa de hepatopatía. Los pacientes con alteración en los enzimas hepáticos presentaron una mayor prevalencia de fiebre que los pacientes sin alteraciones. La bacteriemia se detectó con mayor frecuencia en los pacientes con alteración en los enzimas hepáticos que en los pacientes sin ella, pero la diferencia no alcanzó la significación estadística. Las cifras de creatinina fueron ligeramente mayores en los pacientes con alteraciones en los enzimas hepáticos que en los pacientes sin ellas (mediana 1,0 mg/dL y rango 0,7-3,5 mg/dL versus mediana 0,9 mg/dL y rango 0,6-4,3 mg/dL, respectivamente, p=0,04), pero la prevalencia de insuficiencia renal no fue significativamente distinta en ambos grupos (Tabla I). No se observaron diferencias en la prevalencia de hipotensión arterial, taquicardia, alteraciones en los recuentos leucocitarios o administración de antibiótico entre los pacientes con y sin alteración en los enzimas hepáticos mencionados (Tabla I).


Evolución de los enzimas hepáticos durante la convalecencia

En la figura 2 se representan los valores de AST, ALT y GGT en los 16 pacientes con alguna alteración en los enzimas hepáticos en los que se dispuso de una segunda determinación de estos parámetros durante la convalecencia tras el alta hospitalaria. Destaca la tendencia a la disminución de los valores en todos estos parámetros, disminución que fue estadísticamente significativa en el caso de la AST y la ALT. Esta tendencia a la disminución (normalización) se observó tanto en los pacientes con causa previa de hepatopatía como en los pacientes sin ella. La disminución de AST y ALT fue especialmente significativa en los casos sin causa previa de hepatopatía (p=0,007 y p=0,01, respectivamente), y sobre todo en los que presentaban mayores niveles de esas enzimas durante la fase aguda (Fig. 2). Entre los pacientes sin causa previa de hepatopatía, la cifra de AST se normalizó en los nueve pacientes que la presentaban elevada en la fase aguda, y la cifra de ALT se normalizó en seis de los siete pacientes que la presentaban elevada en la fase aguda.

DISCUSIÓN

El presente estudio demuestra que una alta proporción de pacientes con enterocolitis aguda por S. enteritidis presenta alteración en los niveles séricos de enzimas hepáticos de uso habitual, sobre todo AST, ALT y GGT. Esta alteración es leve en la mayoría de los casos, y transitoria.

Existen pocas referencias en la literatura sobre alteraciones hepáticas durante episodios de enterocolitis aguda infecciosa. En un estudio retrospectivo de 727 casos de enterocolitis, Tositti y cols. encontraron que los rotavirus eran la causa de elevación de ALT sérica de forma más frecuente y más marcada, por lo que sugirieron que la infección por rotavirus debe sospecharse en pacientes adultos con diarrea aguda y elevación de transaminasas (5). Dichos autores, sin embargo, encontraron elevación de ALT en 13 de 125 casos (10%) de enterocolitis por Salmonella spp. en pacientes sin hepatopatía previa conocida (5), cifra similar a la encontrada en el presente estudio. Resulta plausible que la enterocolitis por S. enteritidis se acompañe de alteraciones en los enzimas hepáticos ya que, si bien se trata de una infección aparentemente limitada al tubo digestivo, se acompaña frecuentemente de manifestaciones que reflejan respuesta inflamatoria sistémica. La alteración de los enzimas hepáticos, como otras manifestaciones sistémicas de la infección por S. enteritidis, podría estar causada por el paso al torrente circulatorio de gérmenes o sus productos (6) y la consiguiente activación inmunitaria y producción de citoquinas o otras sustancias con capacidad hepatotóxica. De esta forma, las alteraciones hepáticas inducidas por la infección por S. enteritidis serían similares a las de un "hígado de sepsis" (8,9) de cualquier otra etiología. No disponemos de datos para afirmar si la frecuencia o gravedad de las alteraciones hepáticas durante la enterocolitis por S. enteritidis son diferentes de las inducidas por otros agentes infecciosos. En la población estudiada, sin embargo, las alteraciones en los enzimas hepáticos (AST, ALT o GGT) se asociaron con la presencia de fiebre, pero no de forma significativa con otros datos clínicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (taquicardia, alteraciones en los recuentos leucocitarios), con datos de sepsis grave (hipotensión arterial, insuficiencia renal), ni con la presencia de bacteriemia detectable.

En la interpretación de los resultados, es preciso tener en cuenta las limitaciones de este tipo de estudios. En cuanto a posibles sesgos por la forma de selección de los pacientes, hay que tener en cuenta que el estudio fue realizado en pacientes ingresados en el hospital. Todos ellos presentaban algún dato para requerir dicho ingreso, de forma que en todos los casos la enterocolitis podría ser clasificable como grave (10). Esta es la razón de que una elevada proporción de los pacientes fueran tratados con antibióticos. La población de referencia a la que podrían ser extrapolables los resultados serían, por tanto, los pacientes con enterocolitis por S. enteritidis de similar gravedad. Por otra parte, los estudios de prevalencia no son ideales para establecer causalidad (en este caso en la asociación entre enterocolitis por S. enteritidis y alteraciones en los enzimas hepáticos) por el posible sesgo de ambigüedad temporal. Aunque para los análisis de prevalencia se excluyeron los pacientes con hepatopatía conocida o causa de ella, no se puede descartar que algunos pacientes presentasen la alteración en los enzimas hepáticos previamente al episodio de enterocolitis. El sobrepeso como causa de tal alteración no se pudo valorar. La causa de hepatopatía previa más frecuentemente encontrada fue el consumo excesivo de alcohol, que además puede modificar la gravedad de la infección por S. enteritidis (11,12).

Con las limitaciones mencionadas, la consistencia con estudios previos (5), la analogía con las alteraciones hepáticas en infecciones con otras especies de Salmonella (2,3) y la plausibilidad biológica ya mencionada también, apoyan que la infección por S. enteritidis es la causa de las alteraciones encontradas en los enzimas hepáticos. El estudio longitudinal (cohorte retrospectiva), aunque realizado en un número limitado de casos con elevación de los enzimas hepáticos, demostró una tendencia significativa a la normalización en la fase de convalecencia, sugiriendo también que la infección por S. enteritidis es causa de tal elevación. Esta elevación de los enzimas hepáticos, si bien en general leve y autolimitada, es frecuente y se debe tener en cuenta en los pacientes con enterocolitis grave por S. enteritidis.

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