Esteatohepatitis no alcohólica: consideraciones fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas

F. Pérez-Aguilar, S. Benlloch, M. Berenguer, B. Beltrán y J. Berenguer

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia

 

DEFINICIÓN Y PREVALENCIA

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) debe considerarse integrada en una entidad de espectro más amplio, el hígado graso no alcohólico (HGNA), que abarca desde la esteatosis hepática como forma inicial, pasando por la EHNA propiamente dicha, que puede evolucionar a una cirrosis hepática, a menudo filiada como criptogenética por haber perdido sus características específicas, que se sitúa en el otro extremo del espectro. La EHNA es similar histológicamente a la hepatitis alcohólica y se caracteriza por esteatosis macrovesicular, necroinflamación, degeneración balonizante de los hepatocitos y fibrosis. La EHNA es una enfermedad crónica que está detectándose muy frecuentemente en pacientes con alteración de la función hepática. La mayoría son pacientes obesos, mujeres y con diabetes mellitus del tipo 2 y/o hiperlipidemia y resistencia a la insulina. Sin embargo, también se presenta en varones y mujeres delgados sin patologías asociadas y en relación con una miscelánea de situaciones como cirugía derivativa, toma de fármacos etc. Powell y cols. (1) definen la EHNA como la presencia de los hallazgos histológicos característicos, con elevación persistente de transaminasas, sin antecedentes de ingesta significativa de alcohol (< 30 g a la semana confirmado por la familia) y ausencia de otro tipo de hepatopatías.

Desde que fue descrita por J. Ludwig en 1980 (2), el impacto epidemiológico así como el número de publicaciones recientes sobre esta entidad ha sido enorme, estimándose la prevalencia de HGNA en la población general del 20% y la de EHNA del 2-3%, por lo que el HGNA sería potencialmente la hepatopatía más común en Estados Unidos (3-5). La prevalencia de HGNA es mayor entre pacientes con elevación persistente de las transaminasas, estimándose entre un 21-63% (6). En obesos mórbidos que requieren cirugía derivativa gástrica, la prevalencia de HGNA es del 95% y la de EHNA del 25% (7). Entre pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el HGNA se daría en un 63% (8). Es de resaltar que la obesidad entre la población norteamericana está en aumento, pudiendo alcanzar el 40% hacia el año 2025 (9), por lo que se puede esperar que la prevalencia de HGNA incluyendo la EHNA aumentará también notablemente.

HISTORIA NATURAL

Hay poca información sobre la historia natural de esta entidad que puede progresar por los siguientes estadios consecutivos en algunos pacientes: hígado graso, esteatohepatitis, esteatohepatitis con fibrosis y cirrosis.

C.A. Matteoni (10) constata que de 132 pacientes con HGNA, a los 10 años de seguimiento, un 25% presentaban ya EHNA en progresión a cirrosis, falleciendo un 12% en relación con la hepatopatía. Otros trabajos confirman (4,11-13) la posible progresión de esta entidad en un porcentaje significativo de casos (Fig. 1). Igualmente muchas cirrosis criptogenéticas pueden representar EHNA que han perdido las peculiaridades histológicas características de esta entidad (14,15). Incluso estas cirrosis criptogenéticas pueden tener recurrencias en forma de EHNA tras el trasplante (16).

Entre los factores que pueden identificar un mayor riesgo de evolución de la esteatosis a EHNA están: la edad mayor de 40 años, un índice de masa corporal mayor de 40 kg/m², una relación GOT/GPT superior a uno y que coexistan al menos dos causas de EHNA como la diabetes y la hiperlipemia (17,18).

Muchos factores pueden contribuir a la mortalidad de la EHNA, incluyendo las complicaciones de la obesidad y la diabetes. Entre las causas de mortalidad relacionadas con la hepatopatía tenemos la insuficiencia hepática, complicaciones de la cirrosis (hemorragia por varices o ascitis) y el hepatocarcinoma, desconociéndose la incidencia precisa de estas complicaciones (19).

También puede darse una mejoría histológica, especialmente en aquellos con fibrosis mínima. Tras adelgazar, puede detectarse una disminución de la inflamación y de los cuerpos de Mallory, incluso de la fibrosis perisinusoidal, sobre todo si la pérdida de peso es gradual y se asocia la dieta con el ejercicio físico (20,21). En muchos casos, la insuficiencia hepática se manifiesta durante una rápida pérdida de peso, cualquiera que sea el método empleado, sobre todo en casos de obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica (22,23).

ENTIDADES PRINCIPALES ASOCIADAS CON HGNA

La resistencia a la insulina juega un papel primordial tanto en la diabetes mellitus tipo 2, como en la obesidad, y es el factor más predisponente y reproducible respecto al HGNA (24) (Tabla I).

Diabetes mellitus

Hasta un tercio de los pacientes tienen, en el momento de diagnóstico de HGNA, diabetes o hiperglucemias en ayunas (12,25). La asociación más frecuente es con la diabetes tipo 2, aunque también se presenta en diabetes insulinodependientes de difícil control (26). La diabetes es un importante predictor independiente de fibrosis hepática severa en la EHNA (17). Por otro lado, la intolerancia a la glucosa se da secundariamente a la cirrosis en el 60-80% de estos pacientes, desarrollando eventualmente diabetes en el 10-30% (27). Estudios necrópsicos indican que la diabetes tipo 2 está asociada a la EHNA con un riesgo incrementado de 2,6 veces (28).

Obesidad

Entre el 39 y 100% de pacientes con HGNA tienen sobrepeso (índice de masa corporal > 25 kg/m²) u obesidad (>30 en caucasianos y > 27 en asiáticos) (25,29-31). Un estudio necrópsico encuentra una prevalencia 6 veces mayor de HGNA entre obesos con respecto a delgados (28). Las biopsias hepáticas detectan esteatosis en más del 75% de obesos mórbidos, objetivando EHNA en un cuarto de estos pacientes y cirrosis en el 3-11% (32). La obesidad también se correlaciona con la gravedad de la fibrosis en la EHNA, independientemente de la diabetes y la edad (18). García-Monzón y cols. (33) objetivan que a mayor edad y mayor grado de esteatosis, sobre todo si también existe inflamación intrahepática, hay un mayor riesgo de fibrosis.

La distribución de la grasa corporal puede ser importante, habiendo encontrando una correlación significativa entre el grado de esteatosis y la relación cintura/cadera (33), apuntando a la importancia de la grasa visceral como predictora de esteatosis (34). Los varones delgados raramente presentan fibrosis hepática significativa; así Ratziu (18) nunca detecta fibrosis o cirrosis en pacientes de menos de 50 años, con un índice de masa corporal menor de 28 kg/m² y triglicéridos normales.

Hiperlipemia

Entre el 20 y el 80% de pacientes con HGNA tienen hiperlipemia (25). Aunque se observa una elevación de los triglicéridos y/o del colesterol total séricos, hay una mayor asociación con los triglicéridos, sobre todo en la hiperlipemias 2b y 4, más que en la 2a (35). Se ha sugerido un papel relevante de la hipertrigliceridemia en la patogenia del HGNA porque la corrección de esta anomalía lipídica se asocia a una mejoría de las pruebas funcionales hepáticas (36).

Pérdida rápida de peso

Se ha asociado la EHNA con la pérdida rápida de peso tras cirugía para la obesidad, la resección masiva intestinal y el ayuno severo (37).

Edad y sexo

La edad avanzada y el sexo femenino son considerados factores independientes asociados a fibrosis hepática en la EHNA (17,37).

OTRAS ENTIDADES ASOCIADAS AL HGNA

El bypass yeyunoileal, la gastroplastia, el bypass gástrico y otros tipos de cirugía que conlleven una rápida pérdida de peso, los trastornos de la alimentación como la anorexia o la bulimia, la celiaquía, la diverticulosis yeyunal, otras causas de sobrecrecimiento bacteriano, la nutrición parenteral total, la abetalipoproteinemia, la lipodistrofia parcial, la enfermedad de Weber-Christian, el síndrome del aceite tóxico, etc, también están relacionados con la aparición de EHNA (37).

EHNA inducida por fármacos

Fármacos cardiovasculares como la amiodarona, el maleato de perhexilina y más raramente los bloqueadores de los canales del calcio como la nifedipina y el diltiazem; los glucocorticoides a dosis altas, los estrógenos sintéticos, el tamoxifeno, la cloroquina, etc., también pueden asociarse a la aparición de EHNA (37).

La amiodarona, el maleato de perhexilina, el dietilaminoetoxihexestrol y el tamoxifeno (38) por sus propiedades lipofílicas atraviesan fácilmente la membrana externa de la mitocondria, y desde el espacio intermembranoso son "empujados' dentro de la mitocondria por el alto potencial electroquímico existente a nivel de la membrana interna, alcanzando altas concentraciones intramitocondriales. De esta forma inhibirían la beta-oxidación (causando esteatosis) y bloquearían la transferencia de electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Esto conlleva la transferencia de sus electrones al oxígeno formándose el anión radical superóxido, generando estos fármacos radicales libres de oxígeno.

Etiopatogenia de la EHNA

La resistencia a la insulina parece ser un factor patogénico clave y reproducible en la EHNA (30,39,40). Se define como la disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus funciones biológicas en tejidos diana típicos, tales como el músculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo. Este concepto se engloba dentro del denominado síndrome metabólico o síndrome X, en el que se asocian varias entidades clínicas que incluyen la obesidad, la hiperlipemia, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus y que conllevan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La hiperinsulinemia proviene principalmente de la hipersecreción compensatoria por parte de las células beta y no como se asumía antes por una disminuida degradación de la insulina resultado de la hepatopatía, aunque en los cirróticos este mecanismo también puede influir.

El transporte intracelular de glucosa estimulado por la insulina está regido preferentemente por la translocación del transportador GLUT4 desde un compartimento vesicular intracelular a la membrana plasmática, lo cual ocurre tras la actuación de la insulina sobre su receptor celular. En diferentes formas de resistencia a la insulina el nivel de expresión del transportador GLUT4 está alterado; por ejemplo se ha visto una expresión disminuida del gen GLUT4 en los adipocitos de sujetos obesos, diabéticos o con intolerancia a la glucosa, sin que se altere su grado de expresión en otras células, tales como las del músculo esquelético (41).

Recientemente existe la hipótesis de que los adipocitos puedan tener un papel central en el desarrollo tanto de la resistencia a la insulina como del HGNA. El adipocito parece ser un importante órgano endocrino que puede desencadenar un proceso inflamatorio relacionado con el desarrollo de EHNA. Es capaz de secretar un conjunto de sustancias potencialmente tóxicas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), la leptina, la resistina y los ácidos grasos cuya concentración se correlaciona con la resistencia a la insulina y por ello deben ser relevantes en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Además se ha observado que la grasa visceral (y no la masa de grasa corporal total) es un factor predictor de esteatosis hepática, de hiperinsulinemia, de una disminuida extracción hepática de glucosa y de resistencia insulínica.

Para interpretar mejor las hipótesis emergentes de la EHNA conviene recordar el normal metabolismo de los ácidos grasos. Durante la digestión, los triglicéridos de la dieta son convertidos por los enterocitos en quilomicrones que serán transportados por la linfa y posteriormente hidrolizados en ácidos grasos por la lipoproteín lipasa localizada en el endotelio capilar de los tejidos adiposo y hepático. Los ácidos grasos libres así generados son muy miscibles con las membranas celulares, de modo que se dirigen de inmediato a los adipocitos donde son convertidos en triglicéridos reesterificados o al músculo como aporte energético o bien penetran en el hígado. En situaciones de ayuno, los ácidos grasos que se suministren al hígado provendrán de la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Así, esta hidrólisis será en condiciones normales estimulada por las catecolaminas, el glucagón y la hormona de crecimiento e inhibida por la insulina. En el hígado, los ácidos grasos son sometidos a beta-oxidación mitocondrial, usados en la síntesis de triglicéridos o para formar fosfolípidos y esteres de colesterol.

Sin embargo, en situaciones de resistencia a la insulina, como ocurre en la mayoría de pacientes con HGNA, el aumento de la misma en sangre afecta al adipocito y al hepatocito de forma distinta. En el adipocito favorece la lipólisis con la consiguiente mayor liberación de ácidos grasos al hígado; en el hepatocito estimula la síntesis de ácidos grasos e inhibe la beta-oxidación mitocondrial de los mismos (42). Además, los niveles altos de insulina pueden inhibir la síntesis de la apolipoproteína B100, componente de las VLDL, dificultando que los triglicéridos sean transportados fuera del hígado.

El mayor aflujo de ácidos grasos al hígado combinado con alteraciones potenciales de su metabolización hepática (incluyendo una mayor síntesis de triglicéridos, una disminuida eliminación de triglicéridos y una disminuida beta-oxidación de los ácidos grasos) ocasiona esteatosis hepática; estos mecanismos se han considerado como el "primer impacto' en la génesis del HGNA. Sin embargo, la esteatosis no es siempre quiescente, pues las grandes concentraciones intrahepáticas de ácidos grasos libres y la saturación de la beta-oxidación mitocondrial de los mismos, los haría susceptibles a un "segundo impacto' en el que intervendrían factores adicionales que condicionarían el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica, originando un alto aflujo de electrones a la cadena respiratoria mitocondrial y un aumento de producción de radicales libres de oxígeno (RLO) que causan lesiones hepáticas de la EHNA (Fig. 2)

Además, en situaciones de alto metabolismo de ácidos grasos, los RLO pueden ser originados también por la beta-oxidación peroxisomal y la omega-oxidación microsomal por parte del citocromo P450 (CYP2E1, CYP4A) de los ácidos grasos (43,44). Se ha comprobado que los pacientes con EHNA presentan lesiones mitocondriales ultraestructurales (40,45), disminución de la actividad de los complejos mitocondriales (46) y deficiencias en la formación de ATP mitocondrial (47) que también conllevan la formación de RLO.

Los RLO determinan la generación de varias citocinas desde distintos tipos celulares (hepatocitos, adipocitos y células de Kupffer). Este hecho depende de la capacidad de activación que tienen los RLO sobre factores de transcripción, fundamentalmente el factor nuclear κB (NFκB). Este factor se encuentra normalmente sintetizado y mantenido en forma inactiva en el citoplasma celular debido a que se encuentra unido a la proteína IKK. Los RLO tienen la capacidad, cuando se encuentran a concentraciones adecuadas, de activar la enzima IKK-ß que desacoplará al NF-κB de la IKK y, por tanto, el factor queda libre para migrar al núcleo e iniciar procesos de transcripción. Estos procesos determinan la formación de citocinas tales como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor de crecimiento tumoral-beta 1 (TGF-ß1), ligandos Fas, e interleuquina-8 (IL-8), entre otros. A su vez, cada una de estas citocinas puede estar implicada en la patogénesis de las lesiones hepáticas. El TNF-aα y el TGF-ß1 pueden activar la muerte celular programada o apoptosis al activar las caspasas, enzimas responsables de la ejecución de la misma. El TGF-ß1 puede intervenir en la formación de cuerpos de Mallory y activar la síntesis de colágeno por parte de las células estrelladas y la IL-8 es un potente activador de neutrófilos (44,47) (Fig. 3).

Conviene señalar que los productos derivados de la peroxidación lipídica, el melandialdehído (MDA) y el 4-hidroxinonenal (HNE) (48), parecen implicados en la génesis de las lesiones hepáticas de la EHNA. Ambos causan toxicidad directa y al acoplarse covalentemente a proteínas pueden desencadenar reacciones inmunes (Fig. 3); pueden inducir la formación de cuerpos de Mallory al promover la agrupación de citoqueratinas y también incrementan la síntesis colágena al activar las células estrelladas hepáticas. El HNE también tiene actividad quimiotáctica sobre los neutrófilos.

En situaciones de activación del FN-κB, los hepatocitos pueden sintetizar ligando Fas, secretarlo y consecuentemente actuar sobre receptores Fas de hepatocitos vecinos, causando muertes fraticidas entre ellos (49,50).

Otros factores implicados en la patogenia de la EHNA

La mayoría de los pacientes con sobrecarga primaria de hierro no debida a hemocromatosis presentan resistencia a la insulina (51-54) la cual puede mejorar con la realización de flebotomías (55,56). La resistencia a la insulina provoca una mayor expresión de los receptores de la transferrina en la superficie celular y un incremento de la exocitosis de los receptores intracelulares preexistentes, asociándose a concentraciones elevadas de ferritina sérica (12,51,53) y aumento de hierro hepático en algunos pacientes (57). Tasas elevadas de ferritina sérica no reflejan necesariamente un incremento del hierro hepático, sino ser debidas a la propia EHNA como reactantes de fase aguda. El hierro ferroso es un poderoso generador de radicales hidroxilos, por lo que puede contribuir a la acumulación de RLO, al daño y muerte celular y, al activar las células estrelladas, puede estimular la fibrogénesis. Queda por aclarar si una sobrecarga moderada de hierro en la EHNA interviene en la patogenia de esta entidad, está relacionada con anomalías metabólicas asociadas o se debe a factores ambientales o genéticos no identificados. Por ejemplo, mutaciones heterocigotas del gen HFE, con frecuencia detectadas en estos pacientes, podrían incrementar la acumulación de hierro hepático (58).

Se ha sugerido que la leptina podría clasificarse como una citocina, ya que además de regular la ingesta alimenticia y el gasto energético también modula las respuestas inmune e inflamatoria (59). Al parecer, los niveles séricos elevados de leptina se correlacionan con la gravedad de la esteatosis hepática, sugiriéndose así un papel patogénico de la leptina en la resistencia a la insulina hepática y/o a un fallo de su actividad antiesteatósica. También su producción por las células estrelladas puede desempeñar un papel importante en la fibrosis hepática (60-62). Puede contribuir a la progresión de la esteatosis a EHNA y ulteriormente a cirrosis, dada su actividad profibrogénica y moduladora de la respuesta inflamatoria a nivel del hígado (63). Por otro lado, se ha objetivado que la administración de leptina a ratones con déficit congénito de leptina y lipodistrofia generalizada, induce una reducción de la grasa corporal y una acusada disminución de la resistencia a la insulina (64).

La endotoxina y la liberación de citocinas mediada por la endotoxina tienen un papel importante en la génesis de la hepatitis alcohólica, existiendo en esta situación un aumento en la producción de factor de necrosis tumoral alfa y de interleucinas 6 y 8 que favorecen la necrosis y la respuesta inflamatoria. La endotoxina también puede contribuir al desarrollo de EHNA en algunos casos, como en los secundarios a las intervenciones de derivación intestinal. Experimentalmente en ratas genéticamente obesas, se ha comprobado una producción significativamente aumentada de etanol endógeno, una sensibilidad aumentada a la endotoxina, así como una alteración de las células de Kuppfer. Todos estos factores favorecen el desarrollo de EHNA. Además, se ha objetivado una disminución de la producción endógena de etanol cuando las ratas son tratadas con neomicina oral; por ello, se puede especular si la pequeña cantidad de etanol producido por la flora intestinal detectada en algunos pacientes puede intervenir en la génesis de esta entidad (65).

Los receptores del peroxisoma proliferante activado (PPAR) se expresan en tejidos con gran fosforilización oxidativa y regulan los lípidos mediante las vías oxidativas peroxisomal, microsomal y mitocondrial. En pacientes con EHNA se han identificado algunas mutaciones en el gen codificador de estos receptores nucleares, por lo que podrían estar implicados en su patogenia (66).

En un apartado previo se menciona también el papel que pueden ejercer diversos fármacos en la génesis de esta entidad.

DIAGNÓSTICO

Aunque la mayoría de los casos de HGNA se detectan en la quinta y sexta décadas de la vida, merece resaltarse que se está dando un incremento de la prevalencia de esta entidad entre los niños (67,68), por lo que puede presentarse a cualquier edad.

Manifestaciones clínicas y anomalías analíticas

La mitad de pacientes (45-50%) están asintomáticos, pero un pequeño porcentaje (10), y especialmente los niños (67,68), pueden presentar síntomas como dolor en hipocondrio derecho, molestia abdominal, astenia o malestar general (69). Lo típico es que padezcan otras enfermedades y que incidentalmente se detecten anomalías de la función hepática o hepatomegalia (10). Esto último se ha encontrado en el 12-75% de los casos (10,17,70-72). Interesa recordar que muchas cirrosis criptogenéticas pueden ser el estadio final de una EHNA y cursar con las múltiples complicaciones de una cirrosis evolucionada.

Varios trabajos (73,74) sugieren que el hepatocarcinoma puede ser una complicación de esta entidad. En ratones genéticamente obesos ob/ob, deficientes en leptina, y que raramente desarrollan cirrosis, existe una incidencia aumentada de hepatocarcinomas similar a la de pacientes obesos y diabéticos; por lo que las anomalías metabólicas, según este trabajo, facilitarían la progresión de EHNA al hepatocarcinoma (75). En pacientes con cirrosis criptogenética se ha detectado una mayor incidencia de hepatocarcinomas que en cirróticos de etiología bien definida vírica o alcohólica (76), por lo que el hepatocarcinoma podría ser una complicación tardía relacionada con la EHNA; no obstante, estudios más recientes muestran una asociación entre diabetes y hepatocarcinoma sólo en presencia de virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B o cirrosis alcohólica (77), lo que sugiere que la diabetes puede ser tan sólo un marcador de hepatopatía avanzada con mayor probabilidad de progresar a hepatocarcinoma.

La anomalía más frecuente de las pruebas de función hepática en esta entidad es la elevación entre 2-5 veces de las transaminasas (10,17,71) y que ocasionalmente llega hasta las 10-15 veces (17), pero a menudo permanecen normales. Un rasgo diferencial frente la hepatopatía alcohólica consiste en que la relación GOT/GPT suele ser inferior a uno en el 65-90% de pacientes con HGNA (10,20,64,67). Cuando la relación GOT/GPT es mayor de uno, sugiere una forma avanzada de EHNA (10,20). La fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa pueden elevarse al doble o al triple en más del 50% de casos (10,69,70,72). La bilirrubina y la albúmina suelen permanecer normales (7,69,70,72).

George y cols. (78), y Bonkovsky y cols. (58) objetivan que los pacientes con EHNA y sobrecarga de hierro tienen una mayor afectación hepática y una más acusada fibrosis, atribuyéndolo a una mayor prevalencia de la mutación C282Y. Moirand y cols. (79) describieron un nuevo síndrome de sobrecarga de hierro en relación con trastornos metabólicos y resistencia a la insulina. Younossi y cols. (80) y Angulo y cols. (17) no observaron ninguna relación entre el hierro y las manifestaciones clínicas o histológicas en pacientes con HGNA. Fargion y cols. (81) objetivaron que los pacientes con esteatosis hepática presentan a menudo tasas séricas elevadas de ferritina con saturaciones de la transferrina normales, reflejando una sobrecarga de hierro sólo en aquellos en que persiste pese a una dieta apropiada; el simultáneo trastorno del metabolismo del hierro y del de la glucosa y/o de los lípidos, en la mayoría de los casos asociados a resistencia a insulina, es responsable de la persistente hiperferritinemia e identifica a pacientes con riesgo de EHNA. Mendler y cols. (57) no detectan una mayor sobrecarga de hierro en pacientes con EHNA que en los que sólo tienen esteatosis hepática, y el gen HFE no influye en el daño hepático, aunque una sobrecarga inexplicada de hierro hepático aparece casi constantemente asociada al síndrome de resistencia a la insulina. Chitturi y cols. (82) objetivaron que los pacientes con HGNA a menudo presentan hiperferritinemia, pero con saturaciones de la transferrina normales, sin que las mutaciones HFE confieran un mayor riesgo de fibrosis.

La esteatosis hepática puede ser causa de disfunción primaria del injerto tras el trasplante hepático, por lo que se deben rechazar los hígados que presenten esteatosis grave (más del 60% de hepatocitos con vacuolas grasas) y considerar el riesgo de los injertos con moderada esteatosis (30-60% de hepatocitos con vacuolas grasas).

Exclusión de otras enfermedades

Otras hepatopatías pueden estar asociadas al HGNA y esta última influir en el pronóstico de aquellas como la cirrosis por virus C o la hemocromatosis ligadas al gen HFE; por lo tanto, exámenes positivos para el virus C o para la hemocromatosis no excluyen el diagnóstico de HGNA. También la esteatosis puede presentarse en la enfermedad de Wilson, en la hepatopatía autoinmune, la galactosemia y la hepatopatía alcohólica. Por ello, deben realizarse los estudios pertinentes para descartar otras hepatopatías crónicas, tales como la hepatopatía por virus B o C, la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, la hemocromatosis, las porfirias y las de origen tóxico.

Biopsia hepática

Hay una pobre correlación entre la clínica, los datos analíticos y la anatomía patológica en el HGNA; por tanto, es imposible el estadiaje de los pacientes con HGNA sin un estudio histológico. También la biopsia permite la determinación de la concentración de hierro hepático, que según algunos autores podría estar elevado en relación con la mutación C282Y e incrementar el riesgo de fibrosis en un grupo de pacientes con EHNA. Por todo ello, muchos hepatólogos recomiendan la realización de una biopsia hepática en todos los pacientes con el presunto diagnóstico de HGNA (a pesar del riesgo que conlleva esta técnica, y de las limitadas opciones terapéuticas existentes en la actualidad). Además, permitirá un mejor conocimiento de la historia natural de la enfermedad y valorar la influencia de las diferentes terapias. Por otro lado, la esteatosis hepática aunque generalmente tiene un pronóstico benigno y podría diagnosticarse mediante una valoración clínica, analítica y ecográfica, no puede descartarse que evolucione a una EHNA y ulteriormente a cirrosis, debiendo seleccionarse preferentemente aquellos con datos sugerentes de enfermedad progresiva e incluirse en protocolos terapéuticos. Aunque la valoración histológica es el patrón oro para la filiación de la EHNA, no hay un consenso en su evaluación, siendo el estadiaje semicuantitativo más aceptado el modificado de Brunt (83), clasificando la actividad inflamatoria en grados de 0 a 3 y la fibrosis en estadios de 0 a 4 (Tabla II). Las lesiones son similares pero no idénticas a las de la esteatohepatitis alcohólica, incluyendo esteatosis generalmente macrovesicular, degeneración hidrópica hepatocitaria, inflamación ligera difusa lobulillar mezcla de aguda y crónica (leucocitos neutrófilos y linfocitos T) y depósito de colágeno perivenular y perisinusoidal; en la zona 3 de Rappaport, las lesiones pueden ser más patentes; son frecuentes la hialina de Mallory, los núcleos vacuolados en los hepatocitos periportales, los lipogranulomas lobulillares y las células de Kupffer PAS-diastasa- resistentes. En los niños, la inflamación portal puede ser más evidente que en adultos. La progresión de la fibrosis puede originar septos que forman puentes y cirrosis. Las lesiones de la EHNA pueden coincidir con las de otras formas de enfermedad hepática. En la tabla III se indican las lesiones que son necesarias para establecer el diagnóstico de EHNA, así como otras menos frecuentes e incluso improbables con este diagnóstico.

Ecografía y la tomografía axial computarizada

La ecografía tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 93% para la detección de esteatosis (84), pero no permite distinguir los diferentes estados precirróticos de fibrosis. Su máximo valor radica en el diagnóstico de cirrosis hepática, en cuyo caso su sensibilidad es del 45-80% y su especificidad del 63-91%. La especificidad de la tomografía axial computarizada es mayor pero su precio es más elevado.

Estudio de la resistencia a la insulina

Puede realizarse mediante:

1. El método HOMA (homeostasis model assessment) aplicando la fórmula de Matthews en la que la resistencia a la insulina = insulina sérica en ayunas (µU/ml) x glucosa (mmol/L) / 22,5, considerándose como resistencia a la insulina valores de HOMA superiores a 3,8 (3,9 en mujeres y 3,5 en varones) (52,60,85,86);

2. Determinaciones seriadas de los niveles de glucemia, insulinemia y péptido C, durante una frecuente realización intravenosa de pruebas de tolerancia a la glucosa, permitiendo esta última opción además de medir la secreción de insulina, estimar mediante el péptido C la extracción hepática de la insulina (60,87,88).

Tratamiento

El hecho de que no exista una terapia efectiva universal para la EHNA hace que algunos eviten la realización de pruebas diagnósticas agresivas como la biopsia hepática. Es necesario un mejor conocimiento de la historia natural de la enfermedad y la realización de ensayos terapéuticos prospectivos para una correcta toma de decisiones en el futuro (89). Los futuros ensayos terapéuticos para la EHNA deberían ser aleatorios, control-placebo y doble-ciego, abarcar un mayor número de pacientes por periodos más prolongados, debiendo también valorarse el grado de lesión histológica antes y después del tratamiento. Las terapias combinadas (para mejorar la respuesta a la insulina y disminuir el estrés oxidativo) deberán compararse con diferentes monoterapias.

Modificación de los hábitos de vida

La dieta y el ejercicio físico reducen significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (90). Dada la importante relación existente entre resistencia a la insulina y el HGNA, parece aconsejable modificar estos hábitos. La pérdida de peso puede mejorar las alteraciones de las enzimas hepáticas y de la histología en pacientes con EHNA (91,92). La restricción dietética y la realización de ejercicio físico en obesos que consiguieron perder peso, produce una mejoría de las enzimas hepáticas en comparación con aquellos que mantienen o incrementan su peso (93); también las biopsias seriadas muestran una mejoría significativa de la esteatosis hepática (93).

Andersen y cols. (23) estudiaron 41 obesos mórbidos sometidos a una dieta muy hipocalórica (288 kcal/día), con lo que consiguieron una pérdida media de peso de 34 kg y comprobaron una mejoría analítica de la mayoría de los pacientes. También las biopsias seriadas mostraron alguna mejoría de la esteatosis; sin embargo, un 20% de los pacientes, sobre todo en aquellos con una más rápida pérdida de peso, presentaron un aumento de la inflamación portal y de la fibrosis. Es decir, una pérdida gradual de peso parece ser beneficiosa pero si la pérdida de peso es muy rápida puede ser perniciosa. Una gradual pérdida de peso de alrededor del 10% al cabo de seis meses es recomendada por algunos expertos.

Hipolipemiantes

Un ensayo aleatorizado con gemfibrozilo (94) a la dosis de 600 mg día durante cuatro semanas evidenció una mejoría significativa de las transaminasas, lo cual no ocurrió en los controles. La administración de clofibrato a la dosis de 2 g día durante un año no evidenció cambios en la analítica, la esteatosis, la inflamación o la fibrosis (95). El bezafibrato, en dos pacientes con cáncer de mama que desarrollaron EHNA por el tamoxifeno, determinó que en un TAC posterior no se detectaran signos de esteatosis hepática (96). Este fármaco al actuar, como ligando del receptor α del peroxisoma proliferante-activado, podría compensar la insuficiente beta-oxidación mitocondrial en pacientes con EHNA. El probucol, un hipolipemiante con fuertes propiedades antioxidantes, administrado a 27 pacientes con EHNA a la dosis de 500 mg/día durante 6 meses, logró descender de forma significativa las transaminasas (97). Con la atorvastatina se han obtenido resultados preliminares prometedores, sugiriendo que los inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa pueden ser útiles en el tratamiento de la EHNA (98).

Fármacos que mejoran la sensibilidad a la insulina

En ratones modelos de resistencia a la insulina e hígado graso, el tratamiento con tiazolidindionas (que actúan como ligandos con gran afinidad por los receptores v del peroxisoma proliferante activado) o con metformina mejora ambas entidades (99,100). La administración de troglitazona mejoró significativamente las anomalías de la función hepática y también produjo cierta mejoría histológica en pacientes con HGNA (101); sin embargo, ha sido retirada del mercado como terapia de primera línea de la diabetes tipo 2 por haberse descrito algunos casos de hepatotoxicidad que potencialmente puede ser letal. Es posible que una segunda generación de tiazolidindionas como la darglitazona, la rosiglitazona o la pioglitazona, con menor potencial hepatotóxico, puedan ser útiles en la terapia del HGNA. Newschwander-Tetri y cols. (102) administraron rosiglitazona a la dosis de 4 mg/12 horas durante 48 semanas a 30 pacientes con EHNA, todos ellos con sobrepeso y la mitad con intolerancia hidrocarbonada o diabetes. En el 45% de estos pacientes observaron una mejoría de la actividad inflamatoria en la biopsia hepática y una casi completa normalización de las transaminasas al final del tratamiento; sin embargo, 6 meses más tarde volvieron a ascender a los niveles existentes antes del tratamiento; también se constató una mejoría significativa de la sensibilidad a la insulina. La administración de 45 mg diarios de pioglitazona a 11 pacientes con diabetes tipo 2 durante 6 semanas (103), provoca una elevación de la adiponectina plasmática, una disminución de la grasa hepática y una mejoría de la sensibilidad hepática y periférica a la insulina, lo que sugiere que pudiera jugar un importante papel en la movilización de la grasa hepática en pacientes con diabetes tipo 2.

La metformina, una biguanida que disminuye la hiperinsulinemia y mejora la resistencia hepática a la insulina, es usada como antidiabético oral; en otro pequeño grupo de pacientes con HGNA (39) también mejoraron significativamente las enzimas hepáticas y la esteatosis, probablemente en relación con la menor expresión hepática de TNF-a, una citoquina que, como se indicó previamente, induce resistencia a la insulina y provocar las lesiones necroinflamatorias características de la EHNA. Existen evidencias suficientes como para usar este fármaco con relativa seguridad en pacientes con EHNA y resistencia a la insulina y prediabetes (104). Estaría contraindicada, por el contrario, en pacientes con acidosis láctica potencial, insuficiencia renal, o insuficiencia cardiaca congestiva. La fenformina, en un ensayo de prevención de diabetes, fue bien tolerada por una amplia población de obesos insulina-resistentes y disminuyó significativamente la incidencia de diabetes declarada (90).

La leptina podría ser beneficiosa en pacientes lipodistróficos con HGNA, pese a que se considera que puede contribuir a la aparición de esteatosis y de EHNA por promover resistencia a la insulina, alterar la señal de la insulina en los hepatocitos, promover la síntesis de ácidos grasos y aumentar las respuestas proinflamatorias. En ratones lipodistróficos que desarrollaron deficiencia de leptina por la lipodistrofia asociada a resistencia a la insulina y esteatosis, se consiguió su curación administrando leptina (64).

Ácido ursodesoxicólico

Este ácido biliar hidrofílico con propiedades estabilizadoras de las membrana, citoprotectoras e inmunomoduladoras ha demostrado en tres estudios pilotos (95, 105,106) que logra mejorar o normalizar las pruebas de función hepática; sin embargo, en otro estudio aleatorizado que incluyó 166 pacientes con EHNA comprobada histológicamente, y que recibieron 13-15 mg/kg/día de AUDC o placebo durante dos años, no se objetivaron al final del estudio cambios significativos en el grado de esteatosis, necroinflamación o fibrosis (107). Son necesarios nuevos estudios aleatorizados y controlados que incluyan un mayor número de pacientes, probablemente empleando dosis más elevadas (15-20 mg/kg/día) y mantenidas durante periodos más prolongados.

Antioxidantes

La vitamina E mejora las enzimas hepáticas a dosis de 400-1200 UI diarias vía oral en pacientes y también en ciertos modelos animales de HGNA (108,109). Podría mejorar la EHNA por la modulación de las citoquinas (110), inhibiendo la expresión intrahepática del TGF-ß1 implicado en la fibrogénesis. Por ser bien tolerada y barata su utilización en esta entidad parece atractiva. La betaína es un metabolito de la colina que en ratones alimentados con alcohol incrementa los niveles de S-adenosilmetionina y protege al hígado del depósito de triglicéridos y del estrés oxidativo por lo que pudiera tener alguna eficacia en el HGNA (111). En un estudio piloto que incluyó 10 pacientes con EHNA (112), la betaína logró reducir el nivel de transaminasas séricas y mejorar el grado de esteatosis, necroinflamación y fibrosis.

La silimarina es el derivado de hierbas más comúnmente usado en la terapia de hepatopatías que tiene también propiedades antioxidantes. Es un estimulante de la RNA polimerasa ribosómica, un quelante del hierro y un reductor de la actividad promotora tumoral. Velussi y cols. (113) valoraron la capacidad de la silimarina para disminuir la peroxidación lipídica y la resistencia a la insulina en diabéticos con cirrosis alcohólica. A los 12 meses de tratamiento se comprobó un descenso de la glucemia basal, de la insulina y del melandialdehido.

La N-acetilcisteína incrementa los niveles de glutation en el hígado y le protegen del estrés oxidativo. En once pacientes diagnosticados histológicamente de EHNA que fueron tratados durante 3 meses con 1.000 mg/día de N-acetilcisteína, se evidenció un descenso significativo de las transaminasas y de la gamamglutamiltranspeptidasa. Un paciente se retiró del estudio por epigastralgia (114).

Antibióticos

En ratas recibiendo nutrición parenteral total, la administración de polimixina B y metronidazol disminuyó el grado de esteatosis hepática y redujo la producción de TNF-α; la mayor parte de este proviene de las células de Kuppfer, que podían haber sido activadas por endotoxinas (115,116).

Suplementos nutricionales

La deficiencia de carnitina y/o colina puede contribuir a la aparición de esteatosis o de EHNA por disminuir la oxidación de ácidos grasos libres y la secreción de VLDL. En un grupo de pacientes sometidos a nutrición parenteral total prolongada, el suplemento intravenoso de colina indujo una normalización de los niveles plasmáticos de colina y una desaparición completa de la esteatosis comprobada mediante TAC (117).

Flebotomías terapéuticas

Son otra opción a considerar en los pacientes con EHNA y sobrecarga férrica como se ha comentado previamente (55,56). La depleción de hierro ha sido beneficiosa respecto a la respuesta coronaria, la disfunción endotelial, la secreción de insulina, la acción insulínica y el control metabólico de la diabetes tipo 2 (118). Guillygomarc'h y cols. (119) mostraron que la realización de flebotomías a pacientes con sobrecarga de hierro hepático asociado a resistencia a la insulina no sólo consigue una mejoría subjetiva sin efectos adversos, sino que puede disminuir el riesgo de fibrosis hepática, cáncer o enfermedad cardiovascular. Facchini y cols. (120) mostraron que las flebotomías en pacientes con intolerancia hidrocarbonada e HGNA producen una mejoría de las concentraciones de insulina plasmática tanto en ayunas como tras el estímulo con glucosa y una casi normalización de las transaminasas. Esta observación sugiere que la depleción de hierro tiene un efecto ahorrador de insulina e indica el papel clave que juegan tanto el hierro como de la hiperinsulinemia la patogenia del HGNA.

Trasplante hepático

Puede estar indicado en pacientes con cirrosis en estadios terminales secundarias a la EHNA. Aunque la evolución del trasplante suele ser buena, la EHNA puede recidivar tras el trasplante (121-124). Las causas de esta recurrencia se desconocen aunque probablemente son múltiples, incluyendo la hipertrigliceridemia, la obesidad, la diabetes y la terapia corticoidea. Es importante resaltar que la esteatosis hepática grave e incluso la moderada puede ser causa de disfunción primaria del injerto, por lo que estos hígados no deberían aceptarse para donaciones.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio ha sido realizado en parte gracias a la beca CO3/02 de la Red Nacional de Centros de Investigación, Instituto de Salud Carlos III.

 

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