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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. v.96 n.10 Madrid oct. 2004

 

NOTA CLÍNICA


Imatinib y tumor del estroma gastrointestinal (GIST): un tratamiento selectivo frente a una diana molecular

A. Fernández y J. Aparicio1

Servicio de Medicina Digestiva. 1Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Fe. Valencia

 

RESUMEN

Los tumores del estroma gastrointestinal son los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto digestivo y se originan de las células intersticiales de Cajal. Se caracterizan por presentar un receptor para el factor de crecimiento con actividad tirosin kinasa (c-kit) anómalo que condiciona su activación permanente y un crecimiento celular incontrolado. Tienen una baja supervivencia en casos de enfermedad avanzada, con escasa respuesta a los agentes quimioterápicos tradicionales. El imatinib es un fármaco inhibidor de la tirosín kinasa y un ejemplo de terapia oncológica selectiva que condiciona un importante aumento en la supervivencia de estos pacientes. Se presentan 2 casos de enfermedad metastásica con buena respuesta a imatinib, así como una revisión sobre la fisiopatología y evolución en el tratamiento de este tipo de tumores, incluyendo resultados de estudios en fase III.

Palabras clave: Tumor del estroma gastrointestinal. Imatinib mesilado. Receptor tirosín kinasa. C-kit.

 

INTRODUCCIÓN

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto digestivo. Se originan a partir de las células intersticiales de Cajal, a nivel de los plexos mientéricos, que participan en la generación y coordinación de las ondas lentas de contracción peristáltica actuando como las células marcapasos gastrointestinales. Su incidencia oscila entre los 4-10 casos/millón de habitantes/año, aunque posiblemente esté infravalorada (suponen un 20 a 30% de todos los sarcomas de partes blandas del organismo) (1,2). Se localizan preferentemente en estómago (60-70%), intestino delgado (25-35%), colon-recto (5%) y esófago (2%). La localización extradigestiva es muy rara y corresponde al 5-7% de todos los GIST (3,4). Suelen presentarse en pacientes mayores de 40 años, con una mediana de edad que oscila entre 55 y 65 años, y son excepcionales en niños. No existen claras diferencias en cuanto a su incidencia por sexos (5,6). La clínica inicial es muy variable, y pueden manifestarse en forma de dolor abdominal difuso, hemorragia digestiva, fiebre, masa abdominal o incluso obstrucción intestinal. Sin embargo, en ocasiones estos tumores son hallazgos incidentales durante intervenciones quirúrgicas o endoscopias (se presentan en forma de nódulos submucosos). Su diagnóstico es inmunohistoquímico; se definen como tumores mesenquimales del tracto gastrointestinal, ya sean de células fusiformes, epiteloides o pleomórficas, que expresa la proteína c-kit (7).

Este grupo de tumores es de relativamente reciente diagnóstico y surgió al identificar un grupo de sarcomas del tracto digestivo con una serie de características inmunohistoquímicas que los hacían diferentes del leiomiosarcoma clásico. En el año 1994 se demostró que las células de estos tumores presentaban CD-34 como marcador, lo que permitió su separación de los verdaderos tumores de musculatura lisa y de los swanomas (8,9). Posteriormente se conoció que las células intersticiales de Cajal expresaban en su membrana un receptor para el factor de células madre (stem cell factor) con actividad sobre el receptor tirosín-kinasa conocido cono c-kit. La interacción del receptor con el factor provoca su activación y la liberación (2,10) de una señal intracelular que altera la transcripción de genes, la proliferación celular y la apoptosis. En 1998 se descubrió que la mayoría de los GIST malignos contienen mutaciones en el ADN que condicionan una forma anómala de c-kit, que permanece activado incluso en ausencia de ligando. Esta activación continuada altera el ciclo celular de manera que se produce un crecimiento celular incontrolado y la abolición de fenómenos apoptóticos, lo que se ha imputado como principal causa del GIST. El 95% de estos tumores se tiñen con el anticuerpo policlonal frente a c-kit (CD 117), por lo que se utiliza este marcador como método de diagnóstico inmunohistoquímico (11). Estos descubrimientos abrieron las puertas al desarrollo de tratamientos selectivos frente a su diana molecular específica, concretamente los inhibidores de la tirosín kinasa.

A continuación presentamos dos casos de tumor de estroma gastrointestinal de origen gástrico que se trataron con un inhibidor de la tirosín kinasa llamado imatinib.

CASO CLÍNICO 1

Se trata de una mujer de 39 años, sin antecedentes de interés, que ingresó en septiembre de 2002 por un cuadro de vómitos biliosos de 24 horas de evolución, sensación de plenitud post-prandial y dolor sordo continuo epigástrico de 2 meses de evolución. Se asociaba un cuadro constitucional con leve astenia, hiporexia y pérdida ponderal no cuantificada. En la exploración física presentaba buen estado nutritivo y destacaba la presencia de una masa abdominal dolorosa en el epigastrio-hipocondrio derecho de unos 8 cm de diámetro. No presentaba adenopatías ni otras alteraciones significativas.

En la analítica realizada destacaban 19.100 leucocitos/µl, (86,7% neutrófilos), 483.000 plaquetas/µl, fibrinógeno 596 mg/dl y LDH 1201 UI/l. La radiografía de tórax no presentaba hallazgos significativos y la radiografía de abdomen mostraba una imagen de masa en hemiabdomen izquierdo. Se realizó una gastroscopia que mostraba en la curvatura mayor del cuerpo gástrico una neoformación nodular de 4 cm, consistencia aumentada y ulcerada; las biopsias no mostraron signos de malignidad. La TAC toraco-abdómino-pélvica (Fig. 1) mostraba lesiones hipodensas múltiples en ambos lóbulos hepáticos, con un diámetro máximo de 14 x 8,5 cm, y una masa vegetante de 6,5 x 5 cm en la cara posterior del cuerpo gástrico. Se realizó biopsia de una lesión hepática; el estudio histológico mostró una proliferación celular sólida formada por células pequeñas, fusiformes, de núcleo atípico, hipercromático y ovalado, sobre un estroma de fondo laxo mixoide. Las células eran mesenquimales (vimentina positivas) dispuestas en haces, formaciones rosetoides o en patrón trabeculado, con algunas mitosis; el diagnóstico fue de sarcoma fusocelular de bajo grado de malignidad, con positividad para CD 117.

Se descartó la resección quirúrgica ante la presencia de las metástasis hepáticas y se optó por iniciar tratamiento con imatinib (STI 571), con dosis iniciales de 400 mg/día para después aumentar a 800 mg/día. La tolerancia fue buena y presentó como única complicación un discreto edema facial. La respuesta clínica fue evidente, con disminución de la masa epigástrica por palpación, y encontrándose la paciente asintomática al tercer mes. Las sucesivas TAC abdominales de evaluación mostraron una progresiva reducción de las lesiones hepática y gástrica, con un cambio de su densidad que pasó a ser quística. En la revisión tras 10 meses de tratamiento, la enferma permanece asintomática. Su última TAC se muestra en la figura 2, con reducción de la lesión hepática principal que pasó a ser de 8,5 x 5 cm y de la lesión gástrica (4 x 3,5 cm).

CASO CLÍNICO 2

Se trata de una mujer de 68 años, hipertensa, que ingresó en enero de 2002 por presentar una sensación de plenitud abdominal de varias semanas de evolución. Se objetivó una gran masa que ocupaba todo el hemiabdomen superior. La TAC abdómino-pélvica mostraba una tumoración abdominal de 20 cm con densidad mixta que improntaba en bazo, estómago y asas intestinales, respetando el útero, anexos e hígado. Se intervino quirúrgicamente y se detectó una masa que ocupaba la transcavidad de los epiplones, de contenido sólido y hemático que rechazaba estómago y colon transverso; se practicó una tumorectomía y gastrectomía en cuña. El estudio anatomopatológico reveló un tumor maligno del estroma gástrico (GIST).

La paciente siguió revisiones periódicas sin incidencias hasta julio de 2002 en que se apreció de nuevo un aumento del perímetro abdominal. Se realizó una TAC (Fig. 3) que mostraba una tumoración mesentérica formada por múltiples lesiones redondeadas, con captación heterogénea de contraste y áreas de necrosis en su interior, distribuidas por toda la cavidad peritoneal. También aparecieron metástasis en el lóbulo hepático izquierdo y signos de diseminación metastásica peritoneal. Inició entonces tratamiento con imatinib a dosis de 400 mg/día. No pudo incrementarse la dosis por la aparición de reacciones adversas (edema facial, vómitos y sequedad de boca). En la TAC practicada 4 meses después (Fig. 4) se aprecia la desaparición de las lesiones hepáticas y reducción en la extensión de la diseminación peritoneal. La evolución clínica fue favorable, con desaparición del dolor abdominal y recuperación del estado general. La paciente continúa actualmente con su tratamiento. En la última TAC realizada en marzo de 2003 no se objetivaron nuevas lesiones.

DISCUSIÓN

El tratamiento de elección de los GIST malignos localizados consiste en su resección quirúrgica completa. Sin embargo, esta es raramente curativa, puesto que se trata de un tumor con elevada tendencia a metastatizar en el hígado y a producir diseminación metastásica peritoneal. Incluso en tumores resecados de bajo grado de malignidad (< 5 mitosis por 50 campos de alta resolución), es frecuente la aparición de metástasis tardías a 10-15 años. Además, prácticamente la mitad de los pacientes presentan ya enfermedad metastásica al diagnóstico. Todo ello condiciona una supervivencia a 5 años que oscila entre 28 y 35% en tumores parcial o totalmente resecados y 54% en la mejor serie con resecciones completas (12). La mediana de supervivencia se sitúa en torno a los 20 meses en los casos de enfermedad metastásica y alrededor de los 9-12 meses en aquellos con recidivas tras la cirugía. Se han utilizado diferentes regímenes de quimioterapia convencional y/o radioterapia sin objetivarse mejoría de la supervivencia; los índices de respuesta con fármacos como la adriamicina e ifosfamida oscilan entre 0 y 27%, mientras que con paclitaxel y gemcitabina se sitúan entre 0 y 7% (13).

Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica o irresecable ha cambiado sustancialmente con el desarrollo de un fármaco inhibidor selectivo del receptor para tirosín kinasa llamado imatinib. Se trata de un tratamiento dirigido frente al mecanismo molecular patogénico de la enfermedad, ya que compite por el sitio de fijación del ATP de las tirosín-kinasas y bloquea la cascada intracelular de transmisión de señal que conduce al crecimiento celular incontrolado. Es un ejemplo de terapia oncológica selectiva frente a una diana molecular específica. La primera vez que se utilizó este fármaco fue en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (se identificó la Bcr-Abl tirosín kinasa como su alteración molecular patogénica) en el año 1996 (14). En el año 2000 se publicó el primer caso de GIST tratado con imatinib (15). Ante el éxito inicial se pusieron en marcha numerosos ensayos clínicos. Destaca entre todos ellos el estudio multicéntrico publicado por Demetri y cols. en 2002 (16) con una serie de 147 casos de GIST avanzado tratados durante 9 meses con este fármaco (a dosis de 400-600 mg/día); el 53,7% de los pacientes presentó respuesta parcial (reducción de masa tumoral entre el 50 y 96%) y la supervivencia actuarial a un año fue del 88%. Posteriormente aparecieron resultados similares en otros estudios (17).

Para confirmarlos y valorar la dosis adecuada de imatinib, se pusieron en marcha en diciembre de 2001 dos estudios aleatorizados en fase III en Estados Unidos, Canadá y Europa. Los resultados preliminares del grupo norteamericano se presentaron recientemente (18). Se incluyeron 647 pacientes que recibieron de forma aleatoria 400 o 800 mg/día de imatinib; aquellos del primer grupo que desarrollaban progresión de la enfermedad aumentaban la dosis a 800 mg/día. No se encontraron diferencias en relación a la supervivencia entre los dos grupos. Así, la supervivencia libre de progresión de enfermedad al año era del 71% para el primer grupo y del 70% para el grupo de 800 mg/día; y la supervivencia a 1 año era de 86 y 85% respectivamente. También se estudió la incidencia de toxicidad, que en este caso sí fue significativamente mayor en el segundo grupo. Se identificaron varios factores predictores de buena respuesta al tratamiento: hemoglobina elevada, buen estado general previo y origen gástrico de las metástasis (19).

El imatinib se administra por vía oral, y suelen emplearse dosis entre 400-1.200 mg/día. Se tolera generalmente bien y no se han descrito síndromes de lisis tumoral o hiperuricemia. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentra el edema facial o periorbitario (ocurre en el 75% de los pacientes y se asocia con niveles disminuidos de albúmina sérica), pero se suele resolver con reducción de dosis. También aparecen náuseas (52%), diarrea (50%), mialgias, dermatitis, cefaleas o dolor abdominal (15). La toxicidad hematológica es excepcional y se relaciona con niveles disminuidos de hemoglobina. Al inicio del tratamiento, sobre todo en los casos con elevada masa tumoral, puede aparecer fiebre o anorexia pero desaparecen espontáneamente a los pocos días. Se han descrito casos de hemorragia intratumoral grave en relación con la respuesta al tratamiento, que ocasionalmente pueden precisar cirugía de urgencia, por lo que se recomiendan controles estrechos en los primeros meses de tratamiento.

Ante estos resultados, el imatinib se considera como el tratamiento de elección para los GIST avanzados. Sin embargo, quedan varios aspectos por desarrollar. El porcentaje de respuestas completas al tratamiento es muy bajo. Son necesarios además estudios de más duración para determinar la influencia real del imatinib en la supervivencia y su potencial curativo. Tampoco conocemos el valor de este fármaco como coadyuvante en caso de resecciones completas. La aparición de resistencias después de un tratamiento prolongado es alta: la duración media de respuesta al imatinib es de 17 meses. En este sentido, se han identificado 4 mecanismos de resistencia: adquisición de nuevas mutaciones diferentes a c-kit, sobreexpresión de c-kit, activación de un receptor para tirosín-kinasa alternativo sin expresión de c-kit (receptor para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas-alfa) u otras mutaciones genómicas (20-22). Se han iniciado varios estudios buscando soluciones alternativas a imatinib para estos casos de resistencia; se ha identificado una nueva molécula, SU11248, aunque sólo se ha utilizado en pequeños ensayos clínicos (23). Además, faltan por identificar todos los factores relacionados con la baja respuesta o resistencia.

Como conclusión, queremos recordar la necesidad de realizar biopsia y estudio del CD 117 en todos los casos de tumores submucosos o estromales del tracto digestivo, por muy extensos que sean, incluyendo si es preciso las áreas metastásicas. Si se llega al diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal, hasta en los casos de irresecabilidad, se puede ofrecer con los inhibidores de la tirosín kinasa como el imatinib, un notable aumento en la supervivencia y mejora en la calidad de vida con mínimos efectos secundarios.

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