Cáncer de páncreas. Tratamiento

M. Hidalgo Pascual, E. Ferrero Herrero, P. Peláez Torres¹, M. J. Castillo Fé¹, O. Bonachia Naranjo¹,
M. Labalde Martínez¹ y F. Botella Ballesteros¹

Universidad Complutense. 1Servicio de Cirugía General y Digestivo B. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

 

RESUMEN

El cáncer de páncreas continúa representando un gran problema médico para el que no se ha encontrado una solución adecuada. La cirugía es el único tratamiento adecuado, pero sin embargo presenta una supervivencia en torno al 30-35% a los tres años, con una mortalidad operatoria por debajo del 3% y una morbilidad cercana al 10% de los pacientes resecados con carácter de radicalidad y siempre que la cirugía sea realizada por equipos y centros con experiencia en cirugía pancreática.

Palabras clave: Cáncer de páncreas. Tratamiento.

 

INTRODUCCIÓN

Las posibilidades de actuación frente a una neoplasia pancreática son variadas desde un punto de vista teórico, sin embargo, la realidad muestra que aquellas quedan reducidas únicamente a la cirugía, dado que los otros procedimientos terapéuticos no ofrecen alternativas que sean válidas en la actualidad. La terapéutica médica no ofrece ninguna posibilidad de mejoría, salvo el tratamiento del dolor y eso mismo se puede argumentar de la neoadyuvancia (radioterapia y/o quimioterapia).

Desde la confirmación diagnóstica, las pautas de actuación están claramente definidas en la figura 1. Los pacientes deben ser encuadrados y clasificados en estadios del I al IV según el grado de afectación y únicamente los estadios I y II (tumores locales y con invasión de tejidos circundantes) son subsidiarios de cirugía radical, previo estadiaje intraoperatorio de las cadenas ganglionares y lesiones sospechosas adyacentes. Los tumores que se encuentran en estadio III (metástasis en ganglios linfáticos regionales) son susceptibles de resecciones ampliadas a los territorios afectados o a cirugía paliativa derivativa. Los pacientes en estadio IV, sólo deben ser tratados mediante cirugía derivativa o sus variantes y tratamiento del dolor.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La terapéutica es compleja y sólo consigue ocasionales curaciones. El tratamiento quirúrgico es la única opción válida, de efectividad probada. Sin embargo la tasa de supervivencia a largo plazo es pequeña (1,2), aunque en las últimas tres décadas la supervivencia actuarial para los pacientes con cáncer de páncreas tratados con duodenopancreatectomía cefálica se ha incrementado (3-7). Según datos del Johns Hopkins Hospital (3), la supervivencia a 3 años durante la década de los años 70 era del 14%, incrementándose al 21% en la década de los 80 y estando en el 36% en la década de los 90. Estos importantes resultados también han sido referidos en la Mannheim Clinic de Alemania (4) y en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (5). Así mismo, otras publicaciones avalan estos datos (3-7). La mortalidad operatoria para la duodenopancreatectomía cefálica en centros con gran experiencia es menor al 3% (8,9).

En un trabajo publicado por Drsquo;Amico (10), haciendo una revisión de 50 trabajos publicados entre 1980 y 1986 que comprendía un total de 16.923 pacientes afectos de cáncer de páncreas, la operabilidad fue del 80%, la resecabilidad del 11% y la supervivencia global a 5 años de los resecados del 4%, lo cual da una idea exacta de la magnitud del problema. Otras opciones terapéuticas (quimio o radioterapia) de las que hablaremos más adelante, no han ofrecido buenas perspectivas.

OPCIONES QUIRÚRGICAS

Descompresión biliar preoperatoria

Durante muchos años se ha realizado el drenaje biliar previo a la cirugía. La experiencia del Dr. Alan O. Whipple al realizar una duodenopancreatectomía fue precedida por la descompresión de la obstrucción mediante bypass. Estudios retrospectivos indicaron que la descompresión preliminar por colecistostomía daba lugar a una disminución de la mortalidad operatoria del 50 al 8% (11,12). El drenaje percutáneo transhepático condicionaba así mismo una sorprendente reducción de la mortalidad operatoria hasta el 8,2% (13).

La alternativa actual es el drenaje biliar realizado por endoscopia o percutáneamente mediante radiología intervencionista, el cual tiene teóricamente el atractivo de proporcionar un drenaje similar con menos riesgo de complicaciones. En una extensa serie de 595 casos recopilados en seis centros en Japón y Europa, la tasa de éxitos ha sido de 97,5% (14). Los índices de complicaciones son pequeños (4%). La principal complicación es la colangitis. La mortalidad es menor del 2%. Numerosos trabajos recomiendan esta terapéutica (13,14).

Cirugía de resección

La resección quirúrgica continúa siendo la única posibilidad actual para la curación del cáncer de páncreas. Los candidatos para la resección deben ser cuidadosamente seleccionados mediante estudios preoperatorios.

La terapéutica resectora, que se realiza con carácter de radicalidad, contempla las siguientes posibilidades: duodenopancreatectomía cefálica; pancreatectomía total o duodenopancreatectomía total; pancreatectomía corporo-caudal y pancreatectomía regional (15-17). La incisión más frecuente es la laparotomía subcostal bilateral con lo que se consigue un completo y adecuado acceso al abdomen superior. Rara vez, se utiliza la incisión en estrella (Mercedes-Benz).

Las contraindicaciones primarias a la resección son, metástasis del hígado o los implantes serosos extrahepáticos. La evidencia de adenopatías positivas en el área portal imposibilita la posterior resección. En raras ocasiones, cuando el diagnóstico histológico del carcinoma no está claramente definido, hay que tomar la decisión de proceder o no a realizar la resección pancreática. Si el tumor invade o se adhiere al tronco celiaco o al origen de la arteria hepática común, existe contraindicación para una posterior resección, y esta debe desestimarse. Cuando los vasos hepáticos están libres, la vena porta suprapancreática se disecciona junto a la arteria hepática, identificándose fácilmente entre el conducto biliar común y la arteria hepática, para determinar que esté libre de invasión local de tumor. El cirujano debe valorar si la arteria mesentérica superior está afectada. Es raro que exista implicación del origen de la arteria mesentérica superior sin una infiltración prácticamente completa de la vena porta.

Duodenopancreatectomía cefálica (Whipple)

Es la técnica quirúrgica de elección en la mayoría de los tumores de cabeza y cuerpo pancreático, ya que en ella concuerdan los criterios de cirugía oncológica y las últimas modificaciones técnicas aparecidas tienden a encontrar una mejor fisiología en el segmento biliar y gastroyeyunal. El orden para realizar la disección de la pieza operatoria es un problema de preferencias personales. A veces es conveniente la movilización de la tercera y cuarta porción del duodeno, el ligamento de Treitz, y la primera asa del yeyuno al comienzo del procedimiento quirúrgico antes de seguir con la disección gástrica. Puede ser más fácil dividir el estómago al principio para poder tener más tarde un acceso más sencillo al páncreas. La conservación del píloro es una de las técnicas que más adeptos tiene en la actualidad (18). Fue introducida por Traverso y Longmire (1978) y su objetivo es la preservación del píloro, lo que conlleva menos trastornos digestivos (19-22).

Las últimas publicaciones aportan datos esperanzadores en cuanto a una mayor supervivencia, con una escasa morbilidad operatoria, siempre y cuando se realice por equipos de expertos. La realización de duodenopancreatectomías o resecciones distales por vía laparoscópica no ofrece ventajas respecto a la tradicional (23).

Pancreatectomía córporo-caudal (pancreatectomía distal)

Este procedimiento, que incluye la esplenectomía, tendría su indicación en aquellos tumores muy localizados, situados en la cola de la glándula. Sin embargo, diversas circunstancias influyen poderosamente para que sea en realidad una opción escasamente utilizada tanto por la infrecuente localización del tumor en la cola, la extensión amplia en el momento del diagnóstico y la posible crítica en cuanto a la radicalidad. Recientemente, se ha descrito la pancreatectomía distal por métodos laparoscópicos (23).

Duodenopancreatectomía total

En la década de los 60, la insatisfacción general con la supervivencia que se obtenía con la pancreatectomía cefálica influyó de forma decisiva en la consideración de la pancreatectomía total como procedimiento de elección en el cáncer de páncreas de cualquier localización. La extirpación completa de la glándula permite su examen histológico completo, lo que influyó en la comprobación de frecuentes tumores multicéntricos o multifocales. Por otra parte, este procedimiento permite una disección ganglionar más completa y así mismo elimina la causa de gran número de complicaciones de la operación de Whipple: la fístula de la anastomosis pancreático-yeyunal.

Algunas variantes técnicas intentan conseguir una mejor calidad de vida, disminuyendo las alteraciones digestivas, como el síndrome de Dumping. La preservación del píloro (técnica descrita por Longmire-Transverso) (15), es un ejemplo que intenta conservar el reservorio gástrico más no mejora ni el curso posoperatorio, ni la gastroplegia y por lo tanto son beneficios limitados (24). Los resultados de supervivencia y complicaciones arrojan cifras muy semejantes a la duodenopancreatectomía cefálica.

Resecciones extensas

Dentro de las resecciones pancreáticas se ha propuesto incluir la resección de la vena porta, arteria mesenterica superior y tronco celiaco y linfadenectomía ampliada (16,25). Esta "pancreatectomía regional", descrita por Fortner en 1973, ha experimentado una importante evolución y ha sido muy criticada, ya que tiene una alta morbilidad y mortalidad operatoria, sin que la supervivencia haya aumentado de forma llamativa (26,27).

Procedimientos de bypass

Entre 1970 y 1979, el 34% de los 46.888 pacientes que se intervinieron en Inglaterra y Gales lo fueron por cáncer de páncreas, y de estos en el 95% se realizó un bypass bilio-digestivo para aliviar la ictericia. Sólo en el 5% de los casos se pudo realizar una resección. La mortalidad hospitalaria por bypass pancreático fue del 20% mientras que por resecciones fue del 14%. Dado que el 80% de los pacientes con carcinoma pancreático se presentan con ictericia obstructiva y la resección sólo es posible en el 25% de ellos, el drenaje biliar ha tenido una gran importancia como tratamiento paliativo (28-30). En una serie de más de 8.000 pacientes con carcinoma de páncreas irresecable, Sarr y Cameron mostraron que aquellos a los que se realizó un bypass biliar tenían un índice más bajo de mortalidad operatoria (19%) que los sometidos a laparotomía diagnóstica (26%) (31). La derivación biliar puede ser confeccionada de diversas formas: colecistoyeyunostomía, coledocoduodenostomía o coledocoyeyunostomía (31). Una revisión de 1.114 pacientes demuestra que todos los métodos dan una tasa de supervivencia que oscila entre 4,8 y 7,8 meses (31). Actualmente las derivaciones quirúrgicas han sido sustituidas por la colocación de endoprótesis introducidas mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o por punción transparietohepática (PTPH) (32,33).

Es preciso valorar así mismo la derivacion digestiva. Un análisis retrospectivo puso en evidencia que el 50% de los pacientes, a quienes no se les practicó un bypass gástrico y sobrevivieron durante 6 meses o más, era muy probable que desarrollaran obstrucción duodenal y requerirían reintervención. Otros indicaron una mortalidad del 10 al 20% (34,35).

RESULTADOS

La cirugía es el único procedimiento curativo y los resultados de supervivencia a largo plazo por resección quirúrgica no son satisfactorios (4), si bien la tasa de supervivencia ha aumentado considerablemente en los últimos años en hospitales que realizan la cirugía exerética con grupos de cirujanos expertos (2,30,36). Los tratamientos paralelos han mejorado sólo mínimamente la supervivencia media y los procedimientos paliativos sólo proporcionan un beneficio limitado (37,38).

La edad no ha sido una barrera para la resección. Pacientes mayores de 70 años, no tienen mayor mortalidad operatoria, y comparados con pacientes más jóvenes tienen supervivencia similar (30,39). Las últimas publicaciones aportan experiencia con grupos de pacientes mayores de 80 años con resultados similares a los obtenidos en pacientes más jóvenes (40). La morbimortalidad de esta cirugía ha ido decreciendo paulatinamente. Sin embargo la supervivencia a largo plazo es pequeña. Múltiples trabajos que aparecen anualmente, ponen en evidencia que la tasa de pacientes sin enfermedad a largo plazo continúa estable (28-31,39).

Complicaciones del tratamiento

Muchos médicos han alegado razones en contra de la resección pancreática del adenocarcinoma de páncreas debido a la alta morbilidad operatoria (20 a 30%). En las series actuales la mortalidad operatoria se encuentra en torno al 5%. Se asocia frecuentemente con dehiscencia de la anastomosis pancreaticoyeyunal. La alta frecuencia de fuga de la pancreaticoyeyunostomía ha sido utilizada como argumento a favor de la realización de una pancreatectomía total. La realidad es que estas complicaciones son insignificantes y nada frecuentes y, con una mortalidad operatoria menor del 5%, no deben ser utilizadas como argumento en contra de la resección (2,38). La utilización del octeótrido favorece el control y el cierre de las fístulas (41).

Las complicaciones metabólicas incluyen la diabetes mellitus y la insuficiencia pancreática exocrina. El desarrollo de diabetes melittus insulino dependiente está en relación con la cantidad de páncreas remanente por lo que se están desarrollando diversos exámenes funcionales para valorar la reserva pancreática (42).

Si hay diarrea aguda o malabsorción de grasas, entonces es extraordinariamente beneficioso la ingesta suplementaria de enzimas pancreáticas con cada comida. Generalmente, la repetición del dolor, ictericia por obstrucción o metástasis intrahepática y el desarrollo de ascitis son presagios de fallecimiento relativamente inminente y requiere sólo un tratamiento sintomático o paliativo.

Neoadyuvancia

Radioterapia en enfermedad resecable

La radioterapia en enfermedad resecable ha sido utilizada en un intento de mejorar el control de la enfermedad local y la supervivencia (43,44). El problema de la enfermedad locorregional persistente como continuación de resección quirúrgica en estadio I de la enfermedad fue destacada en una reciente serie de autopsias de Japón. De ocho pacientes con tumores T1 y T2, seis tenían metástasis microscópica en ganglios linfáticos del lecho pancreático y cuatro tenían compromiso microscópico de los gánglios regionales para-aórticos. Ello puso en evidencia la posibilidad de que la recurrencia local en la primera fase del cáncer pancreático pudiera ser corregida con radioterapia paralela (44). La radioterapia preoperatoria ha sido utilizada en dos pequeñas series (45,46), con resultados inciertos y poco prometedores. Recientemente, dos grupos (47) han realizado estudios prospectivos randomizados con radioterapia intra y postoperatoria en pacientes con carcinoma pancreático resecado. El control local de la enfermedad mejoró sensiblemente en el grupo RTIO. Parece pues que la radioterapia intraoperatoria puede mejorar el control local de la enfermedad con una morbilidad aceptable.

Radioterapia en carcinomas irresecables

En la mayoría de los pacientes con enfermedad locorregional, la cirugía curativa no es posible y la radioterapia en ciertas circunstancias puede paliar los signos y síntomas de la enfermedad local y posiblemente prolongar la supervivencia, pero su utilización, dada la limitada prolongación de esta última, requiere individualización (48). Recientes estudios avalan esta postura con supervivencia media de 10 meses, similar a algunas series quirúrgicas de carcinoma pancreático resecable (49).

Métodos especializados de radioterapia

Dado que el control local es conseguido en menos del 50% de los pacientes con carcinoma pancreático irresecable, han sido utilizados métodos experimentales de radiación, a menudo en asociación con terapia externa, para distribuir dosis más efectivas. La braquiterapia intraluminal del conducto de Wirsung ha sido utilizada en casos de carcinoma irresecable (50). La irradiación intersticial implica el implante de fuentes radioactivas dentro del parenquima pancreático. El isótopo más frecuentemente utilizado para implantes pancreáticos es el iodo-125 (I¹²⁵). La mayor experiencia publicada con implantes I¹²⁵ en carcinoma pancreático irresecable es la del Memorial Hospital (51). Son necesarios nuevos estudios para valorar más concretamente este nuevo tratamiento.

Radioterapia intraoperatoria

La RTIO ha sido utilizada en pacientes con carcinoma pancreático irresecable y en casos seleccionados tras cirugía radical (52,53). En un estudio piloto de la Universidad Howard (54), la media de supervivencia en pacientes con carcinoma pancreático irresecable tratados con RTIO fue sólo de 6 meses. La mayor experiencia es la de la Universidad de Kyoto en Japón, donde fueron tratados 108 pacientes. Este estudio demostró el alivio del dolor. La media de supervivencia fue de 6 meses. Algunas de estas series indican un descenso de la recidiva local, pero la aparición de enfermedad metastásica continúa siendo el problema principal (47,55), así como las complicaciones operatorias secundarias a radioterapia. Otros trabajos recientes (52,55) aportan datos semejantes con supervivencias medias que en ocasiones superan los 2 años.

Irradiación con partículas cargadas

En pacientes con carcinoma pancreático irresecable se han utilizado iones de helio y mesones pi. Tanto en Los Alamos Laboratory como en la Universidad de Berkeley, los resultados han sido alentadores pero se necesitan estudios más completos y mayor número de pacientes (56,57).

Quimioterapia

La mayoría de los pacientes con adenocarcinoma pancreático tienen enfermedad irresecable e incurable. Por ello, su supervivencia es previsiblemente corta, resultando como término medio de sólo 14 semanas y menos del 10% estarán vivos 1 año después del diagnóstico. Es más, en un número considerable de pacientes, los síntomas presentes van a requerir paliación. El paciente típico tiene un mal estado general, malabsorción, pérdida de peso, dolor abdominal, trastornos motores del intestino, alteraciones de la función hepática, ictericia obstructiva o derrames. Debido a esta constelación de síntomas, la mayoría de ellos no pueden tolerar quimioterapia intensiva. Durante más de tres décadas, se han hecho grandes esfuerzos para identificar agentes sistémicos que sean efectivos (58-60), pero hasta ahora no se ha identificado ningún agente satisfactorio para pacientes con adenocarcinoma pancreático (60,61).

Las drogas más comúnmente utilizadas son 5-fluorouracil (5-FU), mitomycin C, streptozotocin, doxorubicin y methyl-CCNU. De estos agentes, sólo el 5-FU ha sido citado con un índice de respuesta mayor del 20% no hay evidencia significativa de una superior efectividad tanto si es administrado en bolos intravenosos o mediante tratamientos semanales. Las nitrosoureas han sido utilizadas e investigadas (62-64). Otras drogas como el BCNU, el CCNU, el metil-CCNU y la clorozotozina han sido también valorados pero los beneficios no han sido alentadores. Así mismo han sido investigadas las acetraciclinas. La doxorrubicina fue evaluada en un pequeño grupo de pacientes como droga única (65), al igual que el melfalán y la fosfamida (66,67). La gentacibina (68) es el último fármaco experimentado en este sentido.

Poliquimioterapia

Los pobres resultados del agente único quimioterápico en adenocarcinoma pancreático han inducido a los investigadores a buscar combinaciones de medicamentos. índices de respuesta con trabajos que incluyen BCNU, streptozotocin, methyl-CCNU y mitomycin C, son agrupados con respuestas positivas entre 5 y 33%. La media de tiempo de supervivencia para toda la población tratada varía entre 9 y 26 semanas. Ninguna combinación de dos-drogas produce una paliación satisfactoria o aumento en la supervivencia (66,67). En 1980, Smith y cols. (69) describieron sus resultados con el programa FAM: 5-FU, adriamycin y mitomycin C, repetido cada 8 semanas. El índice de respuesta objetiva fue del 37% en 27 pacientes (70). En 1986, Oster y cols. hicieron una descripción de 184 pacientes tratados tanto con FAM (5-fluorouracilo, adriamicina, mitomicina) como con SMF (estreptozotocina, mitomicina, 5-fluorouracilo). También decidieron estos investigadores que ningún tratamiento fue realmente satisfactorio (71). Otros tratamientos aportaron datos similares (72).

Basándonos en los datos disponibles, es difícil recomendar un programa determinado de combinación para pacientes fuera de la posibilidad de tratamiento clínico. Actualmente se llevan a cabo estudios con otras drogas solas o asociadas al 5-FU (ciclofosfamide, metrotexate, vincristina, mytomicina, cisplatino, etc...) (73-76) y están pendientes de resultados definitivos. Así mismo hay otros estudios en fase III en los que se utilizan combinaciones de cisplatino con ARA-C y cafeína (77), gencitabina como agente único o en combinación con capacitabina (68), 5-FU (78) o cisplatino (79).

Nuevas terapéuticas

Nuevas terapéuticas están siendo investigadas para el tratamiento del cáncer de páncreas. Modificadores de las respuestas biológicas están siendo valorados experimentalmente. Trabajos utilizando interferón y la combinación de gamma interferón con otras drogas parecen ofrecer nuevos panoramas (80-82), que sin embargo, deben ser evaluados muy detenidamente. Así mismo las interleukinas y los activadores de linfocitos pudieran tener un papel principal en estos pacientes (83,84).

Por otro lado, estudios muy precisos sobre los anticuerpos monoclonales se encuentran en estos momentos en fase de estudio. Se han publicado trabajos con el anticuerpo 17-1A que es un anticuerpo monoclonal derivado de una proteína IgG2a, válido para el carcinoma colorrectal. Trabajos preliminares en humanos han demostrado (85,86) que el 17-1A fue tolerado pero que fueron detectados anticuerpos específicos circulando en los casos tratados. Estudios en fase III están siendo valorados para pacientes con cáncer de páncreas usando el anticuerpo 17-1A, pero sin que se tengan resultados definitivos (86,87).

Se están investigando tratamientos combinados con quimioterapia con radioterapia, en carcinoma localmente avanzado, en concreto gemcitabina (300 mg/m2), obteniéndose una frecuencia de respuesta objetiva del 29,2% (1 remisión completa y 6 parciales) (88), pero con una toxicidad severa. En fase III, se han combinado radioterapia adyuvante con 5-FU después de resección curativa del cáncer pancreático, con buena tolerancia pero con escasos beneficios y no debe ser utilizado como un tratamiento estándar (89), habiéndose también utilizado en cáncer localmente avanzado con similares resultados (90).

 

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