SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.96 número12 índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. v.96 n.12 Madrid dic. 2004

 

CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA


Mujer joven con colestasis y ductopenia

G. Gómez, Y. Rodríguez Gil1, S. Rodríguez Muñoz, P. Sánchez-Pobre, M. Pérez Carreras, F. Colina1 y J. A. Solís Herruzo

Servicios de Medicina del Aparato Digestivo y 1Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

 

Paciente de 18 años con historia de psoriasis sin medicación, excepto la tópica. No otras enfermedades. Hija de un paciente portador de un trasplante hepático por cirrosis hepática secundaria a infección crónica VHC y abuso alcohólico que refiere estar asintomática aunque esporádicamente presenta dolor en el costado derecho. No presentaba ictericia, ni pérdida de peso, ni anorexia, ni astenia, ni prurito. Fumadora de 4-5 cigarrillos al día. No bebedora. No alergias conocidas. Nos es remitida por presentar hipertransaminasemia diagnosticada en un control rutinario familiar. La GOT era de 105 UI/l; GPT: 97 UI/l; F. Alcalina: 355 UI/l; Gamma GT: 344 UI/l.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Paciente consciente y orientada. Bien hidratada y nutrida. Buena coloración de piel y de mucosas. Abdomen: blando, depresible, sin visceromegalias ni masas palpables. No puntos dolorosos.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Leucocitos: 6.800/mm3 con fórmula normal; Hb: 15,0 g/dl; VCM: 88 fl; Plaquetas: 140.000/mm3; estudio coagulación: A. protrombina: 96%; cefalina: 29 segundos; control: 24 segundos. Bioquímica: glucemia: 83 mg/dl; LDH: 118 UI/l; GOT: 73 UI/l; GPT: 108 UI/l; F. alcalina: 413 UI/l; gamma GT: 430 UI/l, bilirrubina: 1,05 mg/dl; P: totales: 7,7 g/dl; albúmina: 5,11 g/dl; creatinina: 0,9 mg/dl; calcio. 9,8 mg/dl; P: 4,0 mg/dl; A. úrico: 5,3 mg/dl; colesterol: 168 mg/dl; triglicéridos: 162 mg/dl; cloro: 99 mg/dl; hierro: 104 mcg/dl; ferritina: 111 ng/ml; cobre: 76 mcg/dl; ceruloplasmina: 31 mg/dl, Na: 143 mEq/l; K: 5,1 mEq/l. Serología del virus hepatitis B: HbsAg: negativo; anti-HBc: positivos; anticuerpos anti HBe y anti HBs: negativos. Serología del virus de la hepatitis C: negativa. Amilasa: 201 UI/l. Anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, antimitocondriales, anti LKM: negativos. Alfafetoproteína: 7.0. ng/ml. Anticuerpos c-ANCA y p-ANCA: negativos. Porfirinas en orina de 24 horas: menor de 200 mcg.

ECOGRAFÍA ABDOMINAL

Hígado de tamaño normal, bordes lisos y parénquima homogéneo, discretamente aumentado de ecogenicidad. Vena porta en límites normales con bazo homogéneo de bordes normales. Vía biliar, vesícula, páncreas y riñones normales. Conclusión: posible infiltración grasa hepática y/o hepatopatía crónica.

COMENTARIOS Y EVOLUCIÓN

Para completar el estudio de la paciente, se realizó una biopsia hepática por punción percutánea. Se observó parénquima hepático con alteración de la arquitectura por ampliación fibrosa portal (Fig. 1) y desarrollo de septos, en su mayoría incompletos, con sólo algún tracto fibroso porto-portal completo. Se conservaban adecuadas relaciones espaciales entre los tractos porta y las venas centroacinares. En más del 50% de los espacios porta (6 de 11), no se observó el ducto interlobulillar estando las arterias hepáticas presentes (Fig. 2). Además, estos espacios porta presentaron un leve infiltrado inflamatorio de tipo mixto con predominio de linfocitos. Los escasos ductos interlobulillares conservados presentaban epitelio biliar irregular. En la lámina limitante periportal se observaban focos de hepatocitos atrapados por colágena. Los hepatocitos periportales mostraban cambios claros y depósitos de cobre (Figs. 3 y 4). En el resto del lobulillo, las células hepáticas conservaban las características habituales o mostraban leves signos de hiperplasia. No se observaron glóbulos positivos con la técnica de ácido periódico de Schiff (PAS). Tampoco se observaron inclusiones virales. No se objetivaron pigmento biliar, ni esteatosis, ni siderosis. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, la colonoscopia y las biopsias de colon no mostraron ningún hallazgo.

Dr. Gonzalo Gómez

En resumen nos encontramos ante una mujer de 18 años asintomática con patrón de colestasis disociada y citolisis descubierto de forma casual. El resto de la analítica y el estudio de hepatopatía crónica fueron normales pero el estudio ecográfico mostraba datos que indicaban la existencia de una hepatopatía crónica y el estudio histológico confirmó dicha situación. Este estudio destacó el hecho de que el ducto interlobulillar no se reconoció en el 50% de los espacios porta.

En nuestra opinión el diagnóstico diferencial de la paciente debe partir del hallazgo fundamental de una ductopenia.

Las causas congénitas de ductopenia, en particular el síndrome de Alagille quedan excluidas debido a la falta de otras características típicamente asociadas a este síndrome (1,2), a saber: fenotipo facial: frente prominente y ojos hundidos, defectos en los arcos costales, estenosis pulmonares periféricas o hipoplasia, anormalidades cardiovasculares, retardo en el crecimiento, retraso mental, pubertad retrasada, alteraciones en la voz o en huesos o problemas renales. La forma infantil no sindrómica de la escasez de conductos biliares tiene un curso clínico más agresivo, con una mortalidad en el primer año de vida del 50% (3). El caso que presentamos podría ser compatible con una expresión tardía de la forma no sindrómica de esta enfermedad (4,5).

Con respecto al déficit de alfa1-antitripsina, la paciente no presentaba antecedentes de colestasis neonatal o infantil (6), ni tampoco patología respiratoria que sugiriera enfermedad pulmonar obstructiva ni vasculitis, colitis ulcerosa, glomerulonefritis o lesiones cutáneas, ocasionalmente asociadas a esta deficiencia (7). Además, en el estudio electroforético no se observó disminución de las alfa1-globulinas y los datos histológicos no evidenciaron inclusiones PAS positivas de alfa1-antitripsina.

En cuanto a la posibilidad de fármacos como causantes del cuadro que presentaba esta paciente (8,9) los únicos constatados fueron administrados por vía tópica para el tratamiento de la psoriasis (emolientes, queratolíticos, ditranol, corticoides, retinoides y derivados de la vitamina D) por lo que difícilmente fueron responsables de las lesiones hepáticas.

La hepatitis autoinmune se excluye si aplicamos el sistema de puntuación propuesto por Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, revisado en 1999 (10), ya que la paciente que discutimos no alcanzó los 10 puntos necesarios para que el diagnóstico sea considerado probable.

Otras patologías autoinmunes de solapamiento pueden ser también excluidas al no alcanzar la puntuación requerida y carecer de anticuerpos antimitocondriales (AMA) o alteraciones colangiográficas (11).

Otra opción a valorar es la cirrosis biliar primaria (CBP), sobre todo tratándose una mujer. No obstante, la edad del diagnóstico suele ser más tardía entre los 50 y 60 años y, aunque hay casos diagnosticados a esta edad, la paciente no mostraba ningún síntoma ni signo de esta enfermedad (astenia, prurito, hepatomegalia, esplenomegalia, hiperpigmentación, ictericia o xantelasmas). Por este motivo, de tratarse de una CBP, se encuadraría dentro del 25% de pacientes asintomáticos que, por lo general, se diagnostican a una edad más tardía (12). Tampoco vemos asociadas enfermedades autoinmunes. La fosfatasa alcalina suele estar más elevada y, aunque la histología podría corresponderse con un estadio III, no se ven granulomas y ya existe fibrosis porto-portal. El hecho de que los AMA sean negativos no excluye la enfermedad, pero en una serie de Ludwig y cols. que incluía a 597 casos de cirrosis biliar primaria de los que 35 eran AMA negativos se identificó que el 96% tenían anticuerpos antinucleares (ANA) o antimúsculo liso (ASMA) positivos (13). Algunos autores han identificado esta situación (CBP AMA negativos) como una colangitis autoinmune (9,14). Albert y cols. en una serie de 20 casos de colangitis autoinmune (15) encuentran dos que no presentaban positividad para los ANA o los ASMA. No obstante analizando las características del grupo en comparación con el caso que comentamos presentaban niveles mucho más altos de AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Además la edad media en que se hizo el diagnóstico fue superior. En el año 2000, Castellano y Sánchez Pobre analizaron 203 casos publicados de colangitis autoinmune (16) y encontraron una gran similitud con la CBP pero los AMA eran negativos y los ANA eran frecuentemente positivos. La positividad de los ASMA fue menos frecuente, tal y como corroboraron Sánchez-Pobre y Solís (17). La falta de ANA, AMA y ASMA, sumada a la discordancia con los otros datos referidos hace que también descartemos estas dos patologías.

Cabe también comentar la colangitis esclerosante de pequeño ducto, de la que no existen criterios diagnósticos claros. No obstante, en series previas como la recogida por Angulo y cols. (18) en la que se compara con la colangitis esclerosante primaria, no se encontraron grandes diferencias en cuanto a edad, sexo, manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorio o histología, salvo un mayor porcentaje de ductopenia y de depósito de cobre en la colangitis esclerosante primaria. Se han descrito pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal con diagnóstico de colangitis esclerosante de pequeño ducto, pero los hallazgos histológicos eran sugestivos de la misma (19). La presente paciente tenía una edad menor de lo habitual cuando se realiza el diagnóstico, no tenía clínica sugerente de enfermedad inflamatoria intestinal y la colonoscopia y las biopsias fueron negativas para esta enfermedad, la fosfatasa alcalina y la GGT estaban poco elevadas, los p-ANCA fueron negativos, la CPRE fue normal y los resultados anatomopatológicos no evidenciaron fibrosis periductal, aunque este cambio histológico sólo se evidenció en un 45% de los casos de colangitis esclerosante de pequeño ducto presentados por Angulo y cols. (18). Todos estos datos sumados a la falta de otros hallazgos hacen que descartemos esta patología.

Otra causa menos frecuente pero más descartable a nivel clínico es la enfermedad de Behcet de la que la paciente no cumple ninguno de los criterios diagnósticos propuestos por el Grupo Internacional para el Estudio de la Enfermedad de Behcet (20), a saber: úlceras orales, úlceras genitales, lesiones en piel, lesiones oculares o prueba de patergia positivo.

Para descartar una sarcoidosis como causa de ductopenia secundaria cabe destacar que suele afectar más a varones (21) y que la paciente no presentó manifestación alguna pulmonar, la radiografía de tórax fue normal y además la biopsia hepática no mostró granulomas. Estos han sido identificados en algunas series en aproximadamente el 75% de los pacientes con sarcoidosis a pesar de que sólo se encuentran manifestaciones hepáticas en el 11-12,8% de los pacientes afectados por dicha enfermedad (22); tampoco se observaron cuerpos asteroides o cuerpos de Schaumann, los cuales han sido hallados también en la sarcoidosis hepática (23).

Como causas tumorales cabe valorar la enfermedad de Hodgkin y la histiocitosis X. Tal y como describieron Hubscher y cols. (24), la ductopenia puede desarrollarse también en la enfermedad de Hodgkin. En ocasiones incluso el paciente debuta con clínica hepática (25), por lo que resulta importante incluirla en el diagnóstico diferencial. La paciente que discutimos no presentó clínica infecciosa propia de la inmunodeficiencia celular, a la exploración no se palparon adenopatías ni se halló hepato- o esplenomegalia. Además, la ecografía tampoco evidenció visceromegalias o lesiones ocupantes de espacio, siendo poco probable encontrar colestasis intrahepáticas secundarias a enfermedad de Hodgkin sin alteraciones anatómicas hepáticas (9); el hemograma fue normal, sin anemia, leucocitosis, eosinofilia o linfopenia, y la VSG no se mostró alterada.

En cuanto a la histiocitosis X no se encontraron afectaciones que hicieran sospecharla a nivel óseo, cutáneo, cerebral (diabetes insípida) o pulmonar (26); tampoco existían alteraciones en el hemograma ni hepato- o esplenomegalia a la exploración física o en la ecografía, afectación de la vía biliar extrahepática en la CPRE o eritrofagocitosis en la biopsia hepática.

A través de la anamnesis se puede descartar la colangitis por CMV o la colangitis de repetición ya que este paciente no presentó clínica previa que lo sugiriera ni tenía factores de riesgo para sospechar una inmunosupresión, y tenía hemogramas normales. También es descartable la hepatitis isquémica en una persona joven, ni fumadora, ni hipertensa, ni dislipémica, sin manifestaciones sugestivas de isquemia a otro nivel ni cirugía previa y, evidentemente, la enfermedad de injerto contra huésped en trasplante hepático o rechazo agudo de trasplante de médula ósea.

Una vez descartadas las causas secundarias, podemos concluir que la paciente cumple todos los criterios de inclusión (colestasis y ductopenia del 50%) y ninguno de los de exclusión (ausencia de granulomas, colangitis, enfermedad inflamatoria intestinal o neoplasia) para el diagnóstico ductopenia idiopática del adulto.

DISCUSIÓN DE LOS HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS

Dra. Yolanda Rodríguez Gil

Estos hallazgos histopatológicos nos permiten deducir que se trata de una hepatopatía crónica, dada la presencia de fibrosis (27). Presentó además cobre tingible, que es signo de colestasis crónica (28). La bilis constituye la principal vía de excreción del cobre, que se acumula en el hígado en aquellas enfermedades que cursan con estasis biliar mantenido. Se requiere un curso prolongado de la colestasis, para originar una acumulación suficiente de cobre, para ser detectado por histoquímica como se demuestra en las series analizadas previamente de pacientes con enfermedad de Wilson (29).

La ductopenia permite orientar el diagnóstico hacia una de las causas de colangiopatía

La pérdida del ducto interlobulillar se observa además de en las colangiopatías, en las enfermedades malformativas como el síndrome de Alagille, en el rechazo crónico del injerto hepático, en la enfermedad injerto contra huésped, sarcoidosis y enfermedad de Hodgkin. En este caso pueden descartarse las tres primeras por el contexto clínico-patológico, ya que no se observaron las malformaciones múltiples que acompañan al síndrome de Alagille, ni se realizó ningún trasplante a esta paciente. Histológicamente, se descarta la existencia de sarcoidosis, ya que no se observaron los granulomas característicos, ni tampoco se objetivaron los infiltrados linfoides atípicos que aparecen en el linfoma de Hodgkin.

En las colangiopatías existen imágenes histológicas características que pueden aparecer o no según los cortes de tejido muestreados. Así en la cirrosis biliar primaria y en la colangitis autoinmune, histológicamente idénticas entre sí, se observa la lesión ductal florida como imagen característica. Se trata de una colangitis granulomatosa destructiva de los ductos de mediano calibre. Nuestro caso no presentó granulomas, ni en relación a los ductos, ni tampoco los granulomas no ligados a ductos que pueden observarse en estas enfermedades.

La colangitis esclerosante primaria convencional, tiene como lesión característica una colangitis obliterativa, es decir, la transformación en un cordón fibroso, a través de imágenes de fibrosis progresiva lamelar o en "capas de cebolla" de los ductos interlobulillares, pero de nuevo, esta lesión por ser segmentaria podría no aparecer en una muestra única de biopsia. La colangitis esclerosante de ductos pequeños, es dudoso que exista en ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal, pero si ello ocurriera sería indistinguible de las ductopenias idiopáticas. Las colangiopatías atribuibles a hepatotoxicidad suelen acompañarse de cambios inflamatorios con eosinofilia, no suelen ser crónicas y los antecedentes constituyen un contexto de exclusión. Histológicamente se descarta el déficit de α1antitripsina, además de por el contexto bioquímico, porque con la técnica de ácido periódico de Schiff con diastasa, no se observaron los característicos glóbulos PAS positivos, que se presentan en estos casos.

El diagnóstico diferencial queda por tanto reducido, tras excluir todas las demás posibles causas de pérdida de ductos intrahepáticos, a una ductopenia idiopática, pudiendo tratarse por la edad de presentación, de una ductopenia idiopática infantil no sindrómica, que hubiera tenido evolución favorable o bien, una ductopenia idiopática del adulto. Para adscribirla a esta última, la paciente cumple el criterio de inclusión: ductopenia, con relación de la proporción arteria/ducto menor del 50% (30) y no presentó ninguno de los criterios de exclusión, ni histológicos (no se observaron granulomas, ni histiocitosis X, ni linfomas), ni tampoco clínicos (exposición a fármacos, enfermedad inflamatoria intestinal idiopática, colestasis familiar infantil, presencia de anticuerpos anti-mitocondriales, o alteraciones en las grandes vías biliares, detectables con las técnicas de imagen). Ambas presentaciones de ductopenia idiopática, infantil y del adulto, son indistinguibles histológicamente (4). Deben ser diferenciadas por la presencia de un factor genético asociado, que frecuentemente se manifiesta por afectación de familiares en primer grado en la ductopenia idiopática infantil no sindrómica.

COMENTARIO CLÍNICO Y EVOLUCIÓN POSTERIOR

Dr. S. Rodríguez Muñoz

La paciente fue diagnosticada con esta biopsia hepática de ductopenia idiopática del adulto (DIA) y tratada con 1.000 mg/día de ácido ursodeoxicólico con lo que se logró la desaparición completa de las alteraciones bioquímicas. El hígado explantado del padre fue revisado y no mostraba alteraciones compatibles con ductopenia del adulto, pero a los 6 meses una hermana menor acudió a nuestra consulta con idénticas alteraciones bioquímicas y la biopsia fue igualmente compatible con ductopenia del adulto. El estudio del resto de los familiares de primer grado no permitió encontrar por el momento nuevos casos de la enfermedad.

Hasta 1988, la ductopenia idiopática del adulto permaneció escondida en el cajón de sastre de las enfermedades colestásicas. La identificación, clasificación y descripción de la mayoría de las enfermedades de pequeño ducto trajo esta enigmática enfermedad a primer plano. Actualmente se considera a la ductopenia como una lesión adquirida, el resultado de la destrucción progresiva de los ductos biliares plenamente formados. No obstante, se pueden reconocer dos cursos de la enfermedad bien diferenciados: a) formas progresivas para las cuales el trasplante hepático es la única alternativa terapéutica en un plazo de entre 3 y 11 años (30); y b) formas benignas no progresivas que pueden cursar o no, con episodios recurrentes de colestasis (31,32).

Los criterios diagnósticos de la ductopenia del adulto son tanto de inclusión como de exclusión (33). En primer lugar, el paciente debe ser un adulto o un adolescente, ya que la ductopenia en niños es característica del síndrome de pobreza de ductos infantil. Debe existir evidencia bioquímica de colestasis y la biopsia debe mostrar ductopenia (relación ducto/espacio porta inferior de 0,5) en ausencia de granulomas, colangitis o neoplasias. En segundo lugar, debe ser idiopática, es decir, no deben existir antecedentes de colestasis en la infancia, ni exposición a drogas o tóxicos. El paciente no debe padecer enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Hodgkin o sarcoidosis. Finalmente, los anticuerpos antimitocondriales deben ser negativos del mismo modo que han de ser normales la colonoscopia y la colangiografía. La distribución por sexos es favorable a los hombres en 1,8/1, y, aunque la edad de presentación es variable, la mayoría de los casos se agrupan entre los 17 y los 27 años. La etiología de la enfermedad es desconocida, pero hay evidencias que sugieren que la DIA es un síndrome con múltiples causas, presentando un perfil diferente tanto en la distribución por edades como en el pronóstico.

Los pacientes con una presentación más temprana podrían corresponder a una forma tardía del síndrome de pobreza ductal de la infancia. Este comienzo tardío está descrito y está apoyado por la evidencia de un factor genético, ya que, aparte de la paciente descrita, existen otras 3 parejas de hermanos con esta enfermedad (34). Por otro lado, la asociación familiar también es frecuente en otras enfermedades de los pequeños ductos, como es el caso de la cirrosis biliar primaria y de la colangitis esclerosante.

Otro grupo podría corresponder a una variante de la colangitis esclerosante primaria de pequeño ducto en la que no existe colangitis obliterativa o no se ha objetivado con la biopsia hepática y en la que no existe enfermedad de los grandes conductos ni asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal. Esta última, aunque puede ocurrir a cualquier edad, es más frecuente antes de los 40 años.

En los pacientes que superan esta edad es más probable que las etiologías implicadas sean otras; por ejemplo, una colangitis viral como la causada en ocasiones por el virus de la hepatitis C (35) e inducida por la infección de otros virus no identificados. Es una opción que se debe valorar en ausencia de fenómenos de autoinmunidad. Por último, tanto en pacientes con hepatitis autoinmune (36) como en pacientes con colangitis autoinmune (37), se ha demostrado la presencia de colangitis no supurativa. En estos casos la presencia de autoanticuerpos permite diferenciarla de la ductopenia del adulto. Pero también están descritos pacientes con colangitis o hepatitis autoinmune sin autoanticuerpos en los que la distinción frente a la ductopenia del adulto es imposible. Estos últimos pacientes presentarían un mejor pronóstico mientras que los más jóvenes tendrían mayores posibilidades de un curso progresivo que desembocaría en un trasplante hepático. La paciente descrita, por la edad, la historia familiar y la biopsia inicial podría encuadrarse entre los enfermos de peor pronóstico, pero la respuesta completa del patrón colestásico y el curso evolutivo sin incidencias, sin signos de progresión de la enfermedad hepática o de hipertensión portal tras 7 años de seguimiento nos hacen esperar una evolución más favorable.

BIBLIOGRAFÍA

1. Alagille D, Estrada A, Hadchovel M, Gautier M, Odievre M, Dommergues JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic displasia): review of 80 cases. J Pediatr 1987 Feb; 110: 195-200.        [ Links ]

2. Deutsch GH, Sokol RJ, Stathos TH, Knisely AS. Proliferation to paucity: evolution of bile duct abnormalities in a case of Alagille syndrome. Ped Develop Pathol 2001; 4: 559-63.        [ Links ]

3. Alagille D. Management of paucity of interlobular bile ducts. J Hepatol 1985; 1: 561-5.        [ Links ]

4. Bruguera M, Llach J, Rodés J. Nonsyndromic paucity of intrahepatic bile ducts in infancy and idiopathic ductopenia in adulthood: the same syndrome? Hepatology 1992; 15: 830-4.        [ Links ]

5. Pereda T, Gavilán F, Giráldez A, Sayago M, Serrano J, Gómez MA, et al. Hereditary nonsyndromic paucity of intra hepatic bile ducts as an indication for liver transplantation. Transplantation Proceedings 2003; 35: 719-20.        [ Links ]

6. Nemeth A. Pathogenesis of liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr Suppl 1994; 5: 393.        [ Links ]

7. Cosme A, Ojeda E, Torrado J, Carrera A, Castiella A, Zapata E. Alteraciones hepáticas por déficit de alfa1-antitripsina en adultos. Estudio de 5 pacientes y análisis de los casos publicados en la bibliografía española. Gastroenterol Hepatol 2003; 26: 251-6.        [ Links ]

8. Degott C, Feldmann G, Larrey D, et al. Drug-induced prolonged cholestasis in adults. A histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia. Hepatology 1992; 15: 244-51.        [ Links ]

9. Kim WR, Ludwig J, Keith D. Variant forms of cholestasic diseases involving small bile ducts in adults. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1130-8.        [ Links ]

10. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31: 929-38.        [ Links ]

11. Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 1998; 28: 360-5.        [ Links ]

12. Talwalkar JA, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. The Lancet 2003; 362: 53-61.        [ Links ]

13. Lacerda MA, Ludwig J, Dickson ER, Jargensen RA, Lindor KD. Antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1995; 90: 247-9.        [ Links ]

14. Salo J, Caballería L, Bruguera M, Pares A, Rodés J. ¿Colangitis autoinmune o cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondriales? Gastroenterología y Hepatología 1992; 20: 5-10.        [ Links ]

15. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease. Hepatology 2000; 31 (6): 1231-8.        [ Links ]

16. Castellano G, Sánchez-Pobre P. Colangitis autoinmune. Gastroenterología y Hepatología 2000; 23. Supl 1: 14-9.        [ Links ]

17. Sánchez-Pobre P, Solís Herruzo JA. Colangitis autoinmune, localización nosológica. Rev Esp Enferm Dig 2003; 95: 791-4.        [ Links ]

18. Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: a long term follow-up study. Hepatology 2002; 35: 1494-500.        [ Links ]

19. Broome U, Glaumann H, Lindstom E, Almer S, Prytz H, Sandberg-Gertzén H, et al. Natural history and outcome in 32 Swedish patients with small duct primary sclerosing cholangities. J Hepatol 2002; 36: 586-9.        [ Links ]

20. International study group for Behcet's disease. Lancet 1990; 335: 1078-80.        [ Links ]

21. Blich M, Edoute MY. Clinical manifestations of sarcoid liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 732-7.        [ Links ]

22. Israel HC, Kataria YP. Clinical aspects of sarcoidosis. Sarcoidosis. Orlando (FC): Grune & Satrtton. 1985. p. 7-23.        [ Links ]

23. Ishak KG. Sarcoidosis of the liver and bile ducts. Mayo Clin Proc 1998; 73: 467-72.        [ Links ]

24. Hubscher SG, Lumley MA, Elias E. Vanishing bile duct syndrome: a possible mechanism for intrahepatic cholestasis in Hodgkin's lymphoma. Hepatology 1993; 17: 70-7.        [ Links ]

25. Ripoll C, Carretero L, Sabin P, Álvarez E, Marrupe D, Bañares R. Colestasis idiopática asociada a ductopenia progresiva en dos pacientes con linfoma de Hogkin. Gastroenterol Hepatol 2002; 25: 313-5.        [ Links ]

26. Arceci RJ, Longley BJ, Emanuel PD. Atypical cellular disorders. Hematology 2002: 297-314.        [ Links ]

27. Sherlock S. Predicting progression of acute type-B hepatitis to chronicity. Lancet 1976; 2: 354-6.        [ Links ]

28. García-Ligero R, García Molinero MJ, Colina Ruizdelgado F. Incidencia de los depósitos de cobre en hepatopatías colestásicas. Su valor diagnóstico en relación con la cirrosis biliar primaria. Morfología Normal y Patológica. Sec B 1981; 5: 247.        [ Links ]

29. Blasco A, Domínguez P, Colina F, Castellano G. Enfermedad de Wilson. Revisión histológica de 7 pacientes y valor de la positividad del cobre hístico en relación con otras hepatopatías. Med Clin (Barc) 1992; 98: 207-21.        [ Links ]

30. Ludwig J, Weisner RH, La Russo NF. Idiopathic adulthood dutopenia. A case of chronic cholestasis liver disease and biliary cirrhosis. J Hepatol 1988; 7: 193-9.        [ Links ]

31. Faa G, Van Eyken P, Demelia L, Vallebona E, Costa V, Desmet VJ. Idiopathic adulthood ductopenia presenting with chic recurrent cholestasis. A case report. J Hepatol 1991; 12: 14-20.        [ Links ]

32. Moreno A, Carreño VV, Cano A, González C. Idiopathic biliary ductopenia in adults without symptoms of liver disease. N Eng J Med 1997; 336: 835-8.        [ Links ]

33. Ludwig J. Idiopathic adulthood ductopenia: an update. Mayo Clin Proc 1998; 73: 285-91.        [ Links ]

34. Hartake J, Horle A, Ishli N, Okuno F. Familial intrahepatic cholestatic cirrhosis in adults. Gastroenterology 1985; 89: 202-9.        [ Links ]

35. Leftcowitch JH, Schiff ER, Davis GL, Perrilo RP, Lindsay K, Bodenhelmer HC, et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. Gastroenterology 1993; 104: 595-603.        [ Links ]

36. Okuno T, Seto Y, Takino T. Chronic active hepatitis with histological features of primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 1987; 32: 775-9.        [ Links ]

37. Goodman ZD, McNalty PR, Davis DR, Ishak KG. Autoimmune cholangitis: a variant of primary biliary; clinicopathological and serologic correlations in 200 cases. Dig Dis Sci 1995; 40: 1232-42.        [ Links ]