TRABAJOS ORIGINALES

 

Neoplasias primarias malignas múltiples en pacientes con cáncer gástrico en el área sanitaria de León

Multiple malignant primary neoplasms in patients with gastric neoplasms in the health district of León

 

 

A. Muela Molinero, F. Jorquera Plaza¹, T. Ribas Ariño², R. Malagón Rojo³, V. Espinel Diez¹, B. Ballesteros del Río, J. L. Olcoz Goñi¹ y J. A. Santos Calderón

Servicios de Medicina Interna. ¹Gastroenterología, ²Anatomía Patológica, ³Registro de Tumores. Hospital de León. León

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivos: analizar las características de los pacientes con tumores gástricos diagnosticados de una neoplasia primaria maligna múltiple (NPMM) en el área sanitaria de León.
Pacientes y método: utilizando los datos del Registro de Tumores del Hospital de León se han seleccionado aquellos pacientes con tumores gástricos diagnosticados entre 1993 y 2002. Se realizó un seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2004 analizando las características de los pacientes diagnosticados de una segunda neoplasia durante el periodo de seguimiento.
Resultados: la prevalencia de NPMM fue del 1,96%. El 56% de los pacientes tenían antecedentes oncológicos en familiares de primer grado. Las segundas neoplasias más frecuentes fueron las digestivas (26%) y las urológicas (21%). El 87% de los pacientes fueron diagnosticados del segundo tumor en los primeros dos años. No se observaron diferencias respecto a la supervivencia entre los pacientes con NPMM sincrónicas y metacrónicas.
Conclusiones: las NPMM en los pacientes con cáncer gástrico son un problema relevante. Aunque los agentes carcinógenos externos puedan actuar como promotores en el desarrollo de una segunda neoplasia, en estos pacientes parece existir una base genética que favorece el desarrollo del una NPMM. La prevención secundaria es la mejor medida para evitar el desarrollo de una NPMM.

Palabras clave: Neoplasias múltiples. Sincrónicas. Metacrónicas. Próstata. Supervivencia. Pronóstico. Oncología.

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Introducción

El primer autor que empleó el concepto de neoplasia primaria maligna múltiple (NPMM) fue Bilroth en 1889 (1). La presencia de dos o más neoplasias en un mismo paciente, que en un principio se consideró una curiosidad de la naturaleza, es sin embargo un hecho cada vez más frecuente en nuestro medio, por lo que en el momento actual ha cobrado un gran importancia, al considerarse una de las complicaciones tardías más frecuentes a las que se enfrentan los pacientes oncológicos (2,3).

De hecho en los registros de tumores nacionales se señala un riesgo de segunda neoplasia en los pacientes oncológicos de 1,29 veces frente a la población general, lo que equivale a que un 3-10% de los pacientes oncológicos desarrollarán a lo largo de su vida un segundo tumor (4).

En el caso de los pacientes que presentan una neoplasia gástrica también se produce un aumento del riesgo de padecer un segundo tumor, principalmente durante el primer año después del diagnóstico del tumor inicial, relacionándose con una disminución importante de la supervivencia (5).

Sin embargo, existen pocos estudios sobre el padecimiento de NPMM en pacientes con cáncer gástrico, en la mayoría de los casos con un escaso número de pacientes y en ocasiones con datos contradictorios, lo que impide profundizar en el conocimiento de esta entidad en este subgrupo de pacientes.

Los objetivos del presente trabajo son describir las características de los pacientes con tumores gástricos que han sido diagnosticados de una NPMM en el área sanitaria de León durante la primera década de puesta en funcionamiento del Registro de Tumores de nuestro hospital así como analizar el impacto sobre la supervivencia en estos enfermos, señalando aquellas variables que pudieran tener valor pronóstico.

 

Material y método

El Registro de Tumores del Hospital de León recoge información sobre todos los casos incidentes en el área sanitaria de León desde 1993, cuya población es de 366.910 personas, de las que 331.635 son atendidas por la Sanidad de Castilla y León (SACYL). Se realizó un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de una neoplasia gástrica en el SACYL entre 1993 y 2002. Los indicadores de calidad del registro en este periodo de tiempo son comparables a los que se observan en los registros de otros países (6), alcanzando un porcentaje de casos con verificación histológica del 95,56%.

Se seleccionaron aquellos pacientes con neoplasias gástricas que fueron diagnosticados de una segunda neoplasia durante el periodo de seguimiento, que concluyó el 31 de diciembre de 2004. Se descartaron aquellos pacientes cuyas segundas neoplasias fueron tumores cutáneos baso/espinocelulares, así como aquellos diagnosticados de alguna neoplasia maligna previamente al periodo de estudio. Se aplicaron los criterios establecidos por Warren y Gates (7) según los cuales: a) las dos lesiones neoplásicas debían ser distintas y estar separadas por tejido sano; b) debían ser histológicamente distintas; y c) la posibilidad de metástasis debía ser excluida. Se consideraron sincrónicas las neoplasias diagnosticadas con intervalo igual o menor a seis meses, y metacrónicas cuando el intervalo era mayor de seis meses.

Se recogieron las siguientes variables: la edad, el consumo de alcohol (expresado en gramos/día) y tabaco (expresado en paquetes/año), los antecedentes oncológicos en familiares de primer grado, el medio de vida (urbano o rural), la fecha de diagnóstico, la localización y el tipo histológico (según la clasificación CIE-9), el estadiaje y el tratamiento recibido para cada una de las neoplasias, el intervalo de tiempo entre cada una de las neoplasias y la causa y fecha de fallecimiento, en caso de producirse este. Se ha considerado fecha de diagnóstico la que constaba en el informe histológico donde se establecía el diagnóstico de neoplasia. Asimismo, se ha considerado que el municipio de residencia era urbano cuando el número de habitantes era superior a 10.000 y rural cuando dicho número era inferior. Para analizar el estadiaje de cada una de las neoplasias se utilizó una clasificación funcional, agrupando cada tumor en tres grupos: extensión local, afectación ganglionar y metástasis a distancia. En cuanto al tratamiento se determinó si el paciente recibió tratamiento quirúrgico, quimioterapia, radioterapia o se decidió tratamiento exclusivamente sintomático.

Para el seguimiento de los pacientes el personal del Registro de Tumores revisó los historiales clínicos del paciente en consulta y los sucesivos ingresos en nuestro centro. Además se contactó con el paciente o un familiar directo para descartar ingresos o el fallecimiento del paciente en otro centro o en su domicilio.

Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS v11.0. Los resultados de las variables cuantitativas se expresan como mediana o media ± desviación estándar. Para la comparación de las variables cualitativas entre los grupos definidos, se ha utilizado el test de la χ² o el test exacto de Fisher cuando fue necesario, y para las variables cuantitativas se ha empleado la prueba de la t de Student. Se ha considerado significativa una p < 0,05. Para el cálculo de la supervivencia actuarial se ha empleado el método de Kaplan-Meier y, para la comparación de curvas de supervivencia, el de los rangos logarítmicos. Posteriormente se ha realizado un análisis multivariante, mediante regresión de Cox, considerándose únicamente aquellas variables significativas, descartándose la presencia de colinealidad.

 

Resultados

Características de los pacientes con NPMM

Durante el periodo comprendido entre 1993 y 2002 se han diagnosticado en el área sanitaria de León 1.170 casos de tumores gástricos, de los que 23 pacientes (1,96%) presentaron una NPMM durante el periodo de estudio. De estos, 12 pacientes (52,2%) presentaron tumores metacrónicos, y 11 (47,8%) neoplasias sincrónicas. La incidencia bruta fue de 1,44 casos/100.000 habitantes y año, mientras que la incidencia acumulada ajustada resultó de 0,55 casos/100.000 habitantes y año. La tasa media de incidencia acumulada 3,97 casos/1.000 pacientes y año.

La edad media de estos pacientes fue de 74 ± 8 años (50-92) y la mediana de 74 años. Un 78,3% de los pacientes eran varones. El 69,6% de los pacientes eran o habían sido fumadores, mientras que un 60,9% bebían de forma diaria al menos 20 g/día de etanol. El 60,9% de los pacientes provenían de medio rural y el resto de medio urbano. El 56,5% de los pacientes tenían antecedentes oncológicos en familiares de primer grado, siendo el más frecuente el antecedente digestivo como cáncer gástrico (Fig. 1). Los pacientes con NPMM metacrónicas eran 7 años más jóvenes al diagnóstico del tumor gástrico y presentaron una mayor proporción de antecedentes familiares oncológicos urológicos respecto a los pacientes con NPMM sincrónicas (Tabla I).

Todas las neoplasias gástricas resultaron adenocarcinomas. En los pacientes con NPMM sincrónicas se optó en mayor medida por tratamientos conservadores o paliativos frente a los pacientes con NPMM metacrónicas, que se beneficiaron en todos los casos de tratamientos potencialmente curativos para la neoplasia gástrica (Tabla II).

Segundas neoplasias más frecuentemente asociadas

El tiempo medio entre el diagnóstico del primer tumor y la segunda neoplasia fue de 10 ± 14 meses (0-60) y la mediana de 8 meses. Considerando los casos metacrónicos el intervalo medio fue de 20 ± 14 meses (8-60) y la mediana de 14 meses; en el caso de los tumores sincrónicos el intervalo medio entre las neoplasias fue de 0 ± 1 mes (0-3) y la mediana de 0 meses.

Globalmente las segundas neoplasias más frecuentemente diagnosticadas fueron las digestivas (26,1%) y las urológicas (21,7%). El 54,5% de las NPMM sincrónicas fueron digestivas (todas ellas tumores colorrectales); en el caso de las NPMM metacrónicas no se observó un claro predominio por alguna localización (Fig. 2). La asociación más frecuente de forma global fue el adenocarcinoma gástrico-adenocarcinoma colorrectal (26,1%). En la tabla III se resumen las localizaciones de las segundas neoplasias diagnosticadas en nuestra serie de pacientes.

El 60,9% de los pacientes había sido diagnosticado del segundo tumor en los primeros 12 meses, mientras que el 87,3% fueron diagnosticadas en los primeros 24 meses tras el diagnóstico del tumor gástrico.

En la tabla II se muestra el estadio y tratamiento de la segunda neoplasia. En el momento del diagnóstico un 21,7% de los pacientes presentaban extensión locorregional, mientras que el 4,3% presentaban metástasis a distancia (hepáticas). No se observaron diferencias significativas en cuanto al tipo de tratamiento recibido en función del diagnóstico de una NPMM sincrónica o metacrónica.

Supervivencia de los pacientes con NPMM

La supervivencia de los pacientes con NPMM metacrónicas al término del periodo de seguimiento fue del 27,3%, claramente superior a la de los pacientes con NPMM sincrónicas que habían fallecido en su totalidad a los 24 meses de seguimiento. La supervivencia media de los pacientes con NPMM sincrónicas fue de 9 ± 3 meses, mientras que la de los pacientes con NPMM metacrónicas fue de 19 ± 5 meses. Sin embargo no se obtuvieron diferencias en el análisis de Kaplan-Meier, aunque se aproximó la significatividad estadística (Fig. 3).

Tras el análisis multivariante mediante regresión de Cox, la única variable con significado pronóstico que resultó estadísticamente significativa fue la abstención terapéutica en la segunda neoplasia (RR 3,32 con IC del 95% de 1,27-8,62; p 0,01); es decir, en los pacientes en los que se optó por el tratamiento paliativo la probabilidad de mortalidad aumentaba un 332%.

 

Discusión

En las últimas décadas se ha observado un aumento de la incidencia de las NPMM que se ha relacionado con la mejoría en la supervivencia de los pacientes oncológicos, el efecto oncogénico de los tratamientos quimio- y radioterápicos, el aumento del número de agentes carcinógenos externos y un mejor control de la población oncológica mediante los registros de tumores (8). Sin embargo, aunque las NPMM se conocen desde hace más de un siglo, poco se sabe acerca de los posibles factores de riesgo que intervienen en su etiopatogenia y existen importantes controversias en cuanto a su incidencia. Esto es debido en gran parte a los diferentes criterios escogidos para seleccionar a los pacientes, la variabilidad geográfica y la procedencia de los pacientes de series clínicas o autópsicas (1,9).

En nuestro estudio se han escogido los criterios más aceptados tanto para la definición de NPMM (2,9), y a pesar de la utilización de datos indirectos procedentes de nuestro Registro de Tumores, posteriormente se ha realizado una revisión exhaustiva de los historiales clínicos de los pacientes seleccionados y se ha contactado con todos ellos. La metodología aplicada en la selección de los casos posiblemente ha sacrificado algunos casos que otros trabajos incluyeron. Sin embargo esta metodología ha permitido asimismo una visión más realista del problema, al eliminar aquellos casos diagnosticados por conjunción-radiológica, aquellos que presentaban neoplasias malignas previas al periodo de estudio y las segundas neoplasias cutáneas baso/espinocelulares; hemos optado por eliminar este tipo de neoplasias por su elevada prevalencia y su prácticamente nula implicación en el pronóstico, lo que elimina posibles sesgos en la interpretación de los datos.

Los datos de incidencia de las NPMM en pacientes con neoplasias gástricas de los estudios previos son muy varibles con cifras que oscilan entre el 1,9 y el 13,4% (10,11). Estas amplias diferencias parecen relacionarse con los criterios escogidos para diagnosticar una NPMM y con la procedencia de las series, ya que en las autópsicas la incidencia es mayor al diagnosticarse aquellas neoplasias latentes (1,12). La incidencia de NPMM en nuestra serie se encuentra en la parte baja de esta orquilla de frecuencias. Asimismo en nuestro estudio se observa que el 0,39% de los pacientes diagnosticados de una neoplasia gástrica son diagnosticados de una NPMM cada año.

Las segundas neoplasias se han relacionado con la edad (13). Habitualmente se considera que las NPMM sincrónicas se relacionan con factores intrínsecos al individuo, mientras que las NPMM metacrónicas se deben a agentes carcinógenos externos, por lo que los pacientes con NPMM sincrónicas suelen ser más jóvenes (14). La edad media de nuestra serie es elevada, similar a la de estudios previos; sin embargo, los pacientes con NPMM metacrónicas fueron significativamente más jóvenes que los pacientes con NPMM sincrónicas. Posiblemente el seguimiento del paciente oncológico permita la detección precoz de segundas neoplasias (15). Las elevadas frecuencias de consumo de alcohol y tabaco de los pacientes son esperables, debido a la importancia de estos agentes en la etiopatogenia de la neoplasia gástrica o de las segundas neoplasias.

Un dato de gran importancia es la elevada prevalencia de antecedentes familiares oncológicos entre los pacientes con NPMM; sin embargo, se observa una gran variabilidad en estos datos por las diferencias metodológicas entre los distintos estudios (16). En los pacientes con neoplasias gástricas que eran diagnosticados de una NPMM, Morita y cols. (17) encontraron una prevalencia de antecedentes familiares oncológicos del 27%, un 15% superior a la de aquellos pacientes con neoplasias gástricas únicas. En nuestra serie el 56,5% de los pacientes presentaban antecedentes familiares de primer grado, y de estos un 38,5% presentaban antecedentes de neoplasias digestivas. Aunque desconocemos la prevalencia de antecedentes familiares oncológicos en la población con neoplasias únicas, este dato es muy superior al de otras series publicadas (16,18,19).

Las localizaciones más frecuentes de segundas neoplasias en los pacientes con cáncer gástrico diagnosticadas de NPMM son por orden de frecuencia: el colon y recto, útero, esófago, mama y pulmón (20-22). Nuestra serie siguió en parte esta tendencia al observarse una elevada frecuencia de segundas neoplasias digestivas, principalmente colorrectales. Sin embargo resultó elevada la frecuencia de segundas neoplasias urológicas (21,7%).

El riesgo de una segunda neoplasia es independiente del estadio de la primaria. Todos los pacientes oncológicos tienen que ser seguidos ante la posibilidad de recidiva tumoral o el desarrollo de una segunda neoplasia. Diferentes trabajos previos han demostrado que un número importante de NPMM se diagnostican tardíamente, a veces décadas después del diagnóstico del primer tumor (9,23). Sin embargo en los pacientes con cáncer gástrico, la mitad de las segundas neoplasias se diagnostican durante el primer año y la práctica totalidad durante los cinco primeros años (12,24). Posiblemente la menor supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico, así como la menor frecuencia de utilización de tratamientos con potencial oncogénico (radio- y quimioterápicos) y una menor agresividad diagnóstica en los pacientes con estadios avanzados o morbilidad asociada explique estos datos. Los datos de nuestra serie son similares a los de trabajos previos con un 60,9% de NPMM diagnosticadas durante el primer año y un 87,3% de casos diagnosticados en los dos primeros años.

Existen controversias sobre el pronóstico de los pacientes con NPMM sincrónicas y metacrónicas, aunque la mayoría de los estudios señalan que el pronóstico de los pacientes con NPMM metacrónicas es mejor (25). Sin embargo existen muchas limitaciones a la hora de evaluar estos estudios. Así, en algunos casos se toma como referencia la fecha de diagnóstico del primer tumor, ignorando el decalaje de intervalo libre de enfermedad hasta el diagnóstico del tumor metacrónico (26). Otro de los problemas como señalaron Ikeda y cols. (27) es que los pacientes que son diagnosticados de NPMM metacrónicas, suelen ser aquellos cuya primera neoplasia tuvo un mejor pronóstico. Los datos de nuestra serie permiten afirmar que la supervivencia de estos pacientes no depende de si las NPMM son sincrónicas o metacrónicas, al igual que en la serie de Cosme y cols. (12). Sin embargo en nuestra serie el estadio del segundo tumor no se comportó como variable pronóstica, como en el caso de la serie de Cosme y cols. (12). La única variable con significatividad en el análisis multivariante de nuestra serie fue la actitud terapeútica, observando que una actitud paliativa se relacionó con un peor pronóstico.

Para la prevención de los segundos tumores de la vía aerodigestiva se recomienda evitar el consumo o exposición a los agentes carcinógenos (alcohol y tabaco), la identificación de la población de alto riesgo y el seguimiento de los pacientes junto con la realización de una broncoscopia o gastroscopia una vez diagnosticado el primer tumor (13). Sin embargo las pruebas encaminadas a la detección precoz de segundas neoplasias son motivo de controversia, ya que muchos autores piensan que son muchos pacientes a controlar y pocos los tumores realmente diagnosticados (3,12). De hecho en nuestra serie el bajo número de pacientes con neoplasias metacrónicas diagnosticados no justifica la indicación de prueba alguna en términos de coste/beneficio en una población oncológica tan amplia.

Sin embargo nuestro estudio presenta sin embargo importantes limitaciones. En primer lugar se trata de un estudio retrospectivo que utiliza la base de datos de nuestro Registro de Tumores, por lo que no se ha realizado una recogida de datos protocolizada de manera prospectiva. Para intentar paliar esta limitación se ha realizado una revisión exhaustiva de los historiales clínicos de los pacientes y se ha intentado contrastar la información mediante encuesta telefónica. En segundo lugar el número de casos de NPMM detectados es escaso, por lo que existen importantes limitaciones estadísticas.

En resumen, las NPMM en los pacientes con cáncer gástrico constituyen un problema relevante que afecta a cerca del 2% de estos pacientes. Probablemente la presencia de antecedentes familiares oncológicos juegue un papel predisponente en estos pacientes, aunque se necesitan estudios con un mayor número de pacientes con NPMM gástricas. La prevención secundaria es la mejor medida para evitar el desarrollo de una segunda neoplasia.

 

 

Dirección para correspondencia:
Alberto Muela Molinero.
C/ Abad de Santillán, 15, 2º A.
24008 León.
e-mail: albmuela@yahoo.es

Recibido: 15-07-05.
Aceptado: 02-03-06.

 

 

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