Consulta de Pediatría de AP. Centro de Salud de Illescas. Toledo. ¹Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón y Ciberehd. Madrid

La enfermedad celiaca (EC) es una causa importante de elevación de transaminasas: entre un 5 y un 10% de los pacientes con elevación crónica, criptogénica, de las transaminasas presentan EC y, al contrario, la EC puede estar asociada a diferentes enfermedades hepáticas. En efecto, un amplio abanico de patología hepática puede asociarse a EC, tanto en niños como en adultos, que pueden resumirse en: a) daño hepático mínimo caracterizado por la ausencia de síntomas o signos clínicos asociables a una enfermedad hepática crónica y con cambios histológicos no específicos que desaparecen después de la introducción de una dieta sin gluten; b) hepatopatías de etiología autoinmune, incluyendo la hepatitis autoinmune, la colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria, en las que la respectiva evolución no está influenciada por la introducción de dieta sin gluten; y c) insuficiencia hepática grave y cirrosis hepática criptogénica descompensada, potencialmente tratables con la dieta sin gluten.
Todas estas patologías están condicionadas por diferentes factores individuales y por una predisposición genética. La progresión y la reversibilidad del daño hepático en los diferentes cuadros patológicos, pueden estar condicionadas por la exposición al gluten y la edad, precoz o tardía, en la cual ha sido introducido en la dieta. Hay suficiente evidencia clínica para recomendar un atento cribado cruzado tanto para el diagnóstico del daño hepático asintomático en los pacientes con EC como para el diagnóstico de la EC en los pacientes con daño hepático criptogénico.

Palabras clave: Enfermedad celiaca. Hepatopatía. Anti-tTG. Transaminasas.

Celiac disease (CD) is an important cause of serum aminotransferase elevation: between 5 and 10% of patients with persistent and cryptogenetic transaminase elevation may have CD. In fact, a wide spectrum of liver injuries in children and adults may be related to CD, particularly: a) mild parenchymal damage characterized by absence of any clinical signs or symptoms suggesting chronic liver disease, and by non-specific histological changes reversible on a gluten-free diet; b) chronic liver damage with autoimmune etiology, including autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, and primary biliary cirrhosis, which may be associated with CD but are generally unaffected by gluten withdrawal; and c) severe liver failure and decompensated cryptogenetic liver cirrhosis, potentially treatable with a gluten-free diet. Such different types of liver injuries may represent one same disorder where individual factors, such as genetic predisposition, precocity, and duration of exposure to gluten may influence reversibility of liver damage. A rigorous cross-checking for asymptomatic liver damage in CD individuals and, conversely, for CD in any cryptogenic liver disorder, including end-stage liver failure, is recommended.

Key words: Celiac disease. Liver disease. Anti-tTG. Transaminase.

Las alteraciones hepáticas en los pacientes con enfermedad celíaca (EC) fueron descritas por primera vez por Pollock en 1977 (1), revisando las biopsias hepáticas de 19 pacientes con malabsorción, en su mayor parte secundaria a EC. En tres casos el diagnóstico fue de hepatitis crónica, en uno de cirrosis y en otro de carcinoma hepatocelular, siendo los otros casos diagnosticados de cambios mínimos asociados a veces con fibrosis o inflamación periportal. Desde entonces la EC ha sido implicada en diferentes patologías hepáticas (2-4) incluyendo hepatopatías autoinmunes (5,6) e hipertransaminasemia criptogénica (7-10). Además, numerosos estudios han asociado la EC con cirrosis biliar primaria (11-14) y colangitis esclerosante primaria (15-17). Por último, la EC ha sido también asociada con patología hepática descompensada y con estadios preterminales de enfermedades hepáticas (4,18). Un reciente estudio epidemiológico (19) realizado en Suecia confirma que los pacientes celiacos tienen un mayor riesgo tanto de padecer enfermedades hepáticas como de desarrollar patología hepatica más avanzada, y a la inversa, los pacientes con patología hepática tienen un mayor riesgo de padecer EC. El objetivo de esta revisión es valorar la frecuencia y la relevancia de la patología hepática asociada a la EC y a la inversa, de la EC asociada a patología hepática.

La elevación de las transaminasas es un hallazgo bastante frecuente en los pacientes con EC no tratada (20). Después del estudio de Hagander y cols. (7) en el que, en 1977, se describe por primera vez la elevación de las transaminasas en el 55% de 74 pacientes adultos con EC no tratada, han sido publicados numerosos estudios (Tabla I) que ponen de manifiesto prevalencias similares tanto en adultos como en pacientes de edad pediátrica. Un resultado común en todos los estudios es la normalización de las transaminasas en el 95% de los pacientes en el primer año de dieta sin gluten. Sólo el estudio de Bardella y cols. (8) describe con detalle el nivel medio de las transaminasas siendo de 61 (rango 25-470) para la ALT y de 47 (30-190) para la AST, lo que demuestra que la elevación, normalmente leve, puede en algún caso ser mayor de 10 veces el valor normal. Estudios que incluyen una valoración histológica del daño hepático, a veces publicados como casos clínicos, describen con elevada frecuencia patrones histológicos de hígado normal, o de hepatitis inespecífica y con menor frecuencia lesiones avanzadas con fibrosis y cirrosis hepática. En un análisis sistemático (23) realizado en 47 pacientes, la histología hepática fue normal en 5 y presentó cambios no específicos en 35. En 6 casos se diagnosticó una hepatitis crónica activa y en 1 caso una colangitis esclerosante primaria asociada también a colitis ulcerosa. En la tabla II se resumen en detalle los cambios descritos en las biopsias. Parece oportuno subrayar como patrones más frecuentes el ensanchamiento del espacio porta (48%), la destrucción de conductos biliares (36%), el aumento de las células de Kupffer (52%) y, por último, la esteatosis hepática en más del 25% de los hepatocitos (38%). En los pacientes con EC y elevación de transaminasas no se han observado diferencias clínicas, antropométricas, epidemiológicas o histológicas, con respecto a los casos con EC sin alteración hepática (8). La normalización de los valores de transaminasas suele ocurrir, en la mayoría de los casos (80%), en los primeros seis meses después de la introducción de la dieta sin gluten (23) y en casi todos (95%) en los primeros 12 meses, lo que indica la necesidad de descartar otras causas de daño hepático en aquellos pacientes con elevación persistente de las transaminasas y que cumplen correctamente con la dieta. En la tabla III se resumen los diagnósticos observados en los 7 pacientes de una cohorte de 158 que no normalizaron las transaminasas después de un año de dieta sin gluten (8).

Los mecanismos patogénicos del daño hepático en los pacientes con EC son poco conocidos. Una de las hipótesis más aceptadas está basada en que el incremento de la permeabilidad intestinal observada en los pacientes celiacos podría favorecer la absorción de antígenos procedentes del intestino a través de la circulación portal. En un estudio (9) que avala esta hipótesis se realizó un test de permeabilidad intestinal con lactulosa y manitol a 72 pacientes con EC y elevación de las transaminasas en el momento del diagnóstico. Después de un año de dieta sin gluten, los valores de transaminasas se normalizaron en 64 pacientes y persistieron elevados en los 8 restantes. En estos últimos la permeabilidad intestinal resultó más elevada que en los 64 pacientes con transaminasas normales (0,34 vs. 0,11; p = 0,0001). En 5 de los 8 pacientes con persistencia de hipertransaminasemia después de un año de dieta sin gluten, se realizó una biopsia hepática que permitió diagnosticar hepatitis crónica con fibrosis en 2 casos y mínimo infiltrado linfocítico portal en los 3 restantes. Un incremento de la permeabilidad intestinal a los antígenos intraluminales puede producir, en sujetos genéticamente predispuestos, una respuesta inmune dirigida contra antigenos que comparten epítopos propios de las proteínas hepáticas y/o contra antígenos de la mucosa intestinal, desenmascarados por la reacción con la gliadina. Está claramente demostrado que el daño de la mucosa intestinal en la EC está inducido por la acción de la enzima transglutaminasa tisular (tTG), que juega el papel de antígeno diana o auto-antígeno para los anticuerpos antiendomisio (28). En efecto, la inmunidad humoral está involucrada en la patogénesis de la EC y la tTG, como auto-antígeno, puede tener un papel relevante también en las manifestaciones extraintestinales de la EC, y en particular en el daño hepático. Esta hipótesis ha sido confirmada en un reciente estudio (29) que ha observado el depósito de anticuerpos de clase IgA anti-tTG en las biopsias hepáticas de dos pacientes con EC activa. La tTG es una enzima ubicua que juega un papel fundamental en la homeostasis del ciclo celular: proliferación, diferenciación y apoptosis (30), y está involucrada en las interacciones entre las células y la matriz extracelular y también en los procesos de remodelación y estabilización de la matriz extracelular (31). Ha sido descrito que los auto-anticuerpos anti-tTG en la EC inhiben la actividad de la enzima en la producción de cross-linking entre proteínas e interfieren en los cambios fisiológicos de la matriz extracelular y en la producción de citoquinas. También se ha observado una alteración de la adhesión celular mediada por tTG (32), así como una alteración de la función nutritiva y de la arquitectura de la mucosa en relación con el depósito de anticuerpos IgA anti-tTG (29). Por último, los anticuerpos anti-tTG pueden ser directamente patogénicos, mediante la generación de nuevos epítopos antigénicos y la activación de la respuesta de las células T (33). Estas hipótesis permiten considerar la EC como una enfermedad sistémica ayudando a explicar las múltiples manifestaciones extraintestinales asociadas.

En el 10% de los pacientes con elevación asintomática pero persistente de los valores de transaminasas, la etiología del daño hepático es indeterminada o está asociada a estatohepatitis no alcohólica (EHNA). En estos grupos, la EC ha sido descrita como única causa de daño hepático entre el 4 y el 10% de los pacientes con hepatitis criptogenética (3,34-37) y en el 4% de los casos con EHNA (2,38). La elevada prevalencia de la EC, estimada entre 1 y 3% en la población general de los países occidentales, y la elevada frecuencia de la presentación atípica o subclínica de la enfermedad, que puede manifestarse con la elevación de los valores de transaminasas como único indicio, motiva la necesidad de realizar un cribado para descartar la EC en todos los pacientes con elevación de los valores de transaminasas sin otra causa de patología hepática. La elevada frecuencia de ambas patologías dificulta la identificación de claros mecanismos patogénicos. Parece relevante subrayar la ausencia de relación con el índice de masa corporal (IMC), normal o elevado en la mayoría de los casos; y la presencia de lesiones histológicas hepáticas no específicas con frecuencia asociadas a esteatosis. En algunos pacientes con persistencia de la elevación de los valores de transaminasas después de un año de dieta sin gluten, la esteatosis puede persistir como único daño histológico. Por último, es importante recordar la posibilidad, aunque relativamente rara, de encontrar resultados falsos positivos de anti-tTG IgA o IgG en los pacientes con enfermedad hepática crónica por diferentes etiologías. Nuestro grupo ha demostrado recientemente el papel de la tTg en los procesos de fibrosis hepática (39) y estos resultados falsos positivos pueden estar justificados por la expresión de transglutaminasa tisular en relación con el estadio de la fibrosis hepática (40). Para reducir el riesgo de resultados falsos positivos en los pacientes con hepatitis crónica hemos propuesto (10) el uso de IgG anti-tTG en asociación con IgA anti-tTG obteniendo la misma sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti endomisio (EmA). La combinación de los dos tests, IgA e IgG anti-tTG, realizados mediante técnica de ELISA, resulta más económica y más fácil de realizar que la técnica de inmunofluorescencia necesaria para detectar los anticuerpos anti-endomisio (EmA) como test de confirmación y se ha demostrado diagnóstica incluso en el 10% de pacientes celiacos con déficit de IgA.

En la tabla IV se resumen los estudios que han valorado la EC en pacientes con CBP estimando su frecuencia entre 0 y 7%. La amplia disparidad de resultados puede estar justificada por la distinta metodología y por el número limitado de pacientes valorados en la mayoría de los estudios. A la inversa, la frecuencia de diagnóstico de CBP en pacientes con EC se estima entre 0 y 3%. Un reciente estudio epidemiológico ha confirmado en una amplia cohorte esta evidencia, y ha estimado que los pacientes con EC tienen un riesgo de padecer CBP 4 veces mayor respecto a la población general (19). Sin embargo, la instauración de una dieta sin gluten no modifica la evolución de la CBP. Teniendo en cuenta que la pérdida de peso, la malabsorción (por diferentes mecanismos), y la osteoporosis son manifestaciones clínicas comunes a ambas entidades, el cribado de CBP mediante la determinación de anticuerpos anti-mitocondriales en pacientes con EC, y a la inversa, parece una estrategia razonable para realizar un diagnóstico precoz y llevar a cabo medidas terapéuticas específicas (40).

La posible asociación entre EC y HA ha sido descrita en varias publicaciones, casi siempre valorando un limitado número de pacientes. En estos últimos años, estudiando un mayor número de casos, la prevalencia de la EC en pacientes con HA ha sido estimada en el 4%, tanto en adultos (5) como en niños (49). A la inversa, los pacientes con EC tienen un riesgo de padecer una HA 6 veces mayor que la población general (19). En la mayoría de estos pacientes la EC es asintomática y normalmente el diagnóstico de HA precede al diagnóstico de EC. Para explicar esta asociación es importante observar que la EC y la HA comparten determinadas combinaciones de genes que codifican los antígenos HLA de clase II. En la población occidental han sido identificados dos aplotipos asociados con una mayor susceptibilidad a las HA: el complejo HLA A1 B8 DR3 y el haplotipo HLA DR4. Igualmente HLA-DR3 y en particular la expresión de moléculas DQ2 y DQ8 se asocia con una mayor susceptibilidad a desarrollar EC. En un estudio de Volta y cols., de 8 casos diagnosticados de EC entre un grupo de 181 pacientes con HA, 7 presentaban un aplotipo DQ2, en 5 casos asociado con DR3, en un caso con DR7, en otro con DR8 y sólo en un caso presentó un aplotipo diferente (A24B8) (5).

En conclusión, está indicado realizar el cribado de EC en pacientes con HA y, a la inversa, el cribado de HA en pacientes con EC y elevación de los valores de las enzimas hepáticas para establecer las medidas terapeúticas oportunas en las dos patologías. En cualquier caso, en esta asociación la dieta sin gluten tampoco parece favorecer una mejoría del daño hepático, y la terapia inmunosupresora deberá instaurarse con las pautas habituales.

Un aspecto de la EC actualmente muy debatido es la valoración de la EC como posible causa, potencialmente tratable, de fallo hepático (50). En un estudio reciente (4), realizado en Finlandia, cribando un grupo de 185 pacientes adultos incluidos en lista de espera para trasplante hepático, se ha observado que 8 pacientes (4,3%) eran celíacos. En la mayoría de los casos la etiología de la hepatitis era autoinmune. El aspecto más relevante de este estudio es la dramática mejoría de la función hepática después de la introducción de la dieta sin gluten observada en 4 pacientes, hasta el punto que tres de ellos pudieron salir de la lista de trasplante. Un caso similar ha sido descrito por Ojetti y cols. (51): una mujer de 28 años de edad que presentaba un fallo hepático agudo de etiología desconocida, fue diagnosticada de EC durante el protocolo de valoración pretrasplante. La introducción de la dieta sin gluten ha sido asociada con una rápida mejoría de la función hepática. Casos de EC asociados a cirrosis, a enfermedad hepática preterminal y con necesidad de trasplante hepático han sido descrito también en niños (52).

Las numerosas evidencias reflejadas en esta revisión son suficientes, en nuestra opinión, y a falta de adecuados análisis prospectivos y de coste-efectividad, para recomendar un riguroso cribado cruzado de daño hepático asintomático en los sujetos con EC e hipertransaminasemia persistente después del inicio de dieta sin gluten y, viceversa, de EC, mediante la apropiada serología, en todas las enfermedades hepáticas criptogenéticas o autoinmunes incluyendo los pacientes con enfermedad descompensada o en lista de espera para trasplante hepático.

Por último, hay que recordar que en los pacientes con enfermedad hepática crónica hay una probabilidad más elevada de falsos positivos para anti-transglutaminasa debido, en algunos casos, a la elevada concentración de inmunoglobulinas y, en la mayoría, al papel de la transglutaminasa en los mecanismos de fibrosis hepática. Por lo tanto, es aconsejable en estos pacientes realizar el cribado serológico de EC asociando al test anti-tTG IgA también la determinación de anti-tTG IgG o anti-EmA.

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Dirección para correspondencia:
Oreste Lo Iacono.
Sección de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
C/ Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid.
Fax: 914 265 164.
e-mail: oreloia@hotamil.com

Recibido: 20-04-07.
Aceptado: 11-05-07.