EDITORIAL

Dinámica viral y predicción de la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en pacientes con hepatitis crónica por virus C

Viral dynamics and prediction of response to treatment with pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C

J. Aguilar Reina

Emérito del Servicio Andaluz de Salud. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a un gran número de personas en todo el mundo y puede evolucionar a cirrosis hepática y hepatocarcinoma. En los países occidentales es la primera causa de trasplante hepático y da lugar a costes sanitarios y sociales de importancia. El tratamiento con interferón pegilado (Peg IFN) y ribavirina (RBV) es capaz de modificar la evolución si consigue la erradicación de la infección, lo que tiene lugar sólo en algo más de la mitad de los pacientes tratados. El resto, alrededor del 40%, recibe una medicación cara, que habitualmente empeora su calidad de vida y que, en ocasiones, puede provocar efectos adversos graves, sin que tenga utilidad alguna. Estos acontecimientos se ven incrementados si se decide administrar simultáneamente otros fármacos -eritropoyetina, factores estimulantes de colonias- que permitan iniciar o mantener el tratamiento en pacientes con citopenias. Un importante número de infectados que podrían beneficiarse quedan sin tratamiento debido a esta incertidumbre y a la perspectiva de empeorar su estado general durante un periodo prolongado de tiempo, y es frecuente que sólo reciban Peg IFN + RBV personas con signos evidentes de enfermedad avanzada, en los que la efectividad es menor. Estas circunstancias han animado a identificar factores predictivos de respuesta, positivos o negativos.

Es conocido que el sexo masculino, más de 45 años de edad y el sobrepeso, se asocian con menor tasa de respuesta. Sin embargo, ninguno de estos factores, y tampoco su presencia simultánea, asegura fallo del tratamiento; tampoco la ausencia de los tres predice con exactitud el éxito del mismo. Si, además, se tienen en cuenta otros parámetros -genotipo, carga viral, índice de masa corporal, grado de fibrosis hepática, consumo de alcohol metabolismo del hierro- la capacidad predictiva mejora, aunque sigue quedando un importante grupo de pacientes en los que el tratamiento tiene un efecto diferente al esperado. Sólo si se crean dos grupos extremos, configurando una cohorte hipotética (1) en la que cada paciente presente todos los valores favorables o desfavorables (índice de masa corporal superior a 30 kg/m² o inferior a 20 kg/m²; edad por encima de 60 años o no superior a 20; carga viral mayor de 9.000.000 UI/ml o menor de 40.000 UI/ml; fibrosis hepática avanzada o ausente; consumo de alcohol e índice de transaminasas) se obtienen diferencias muy valorables. Sin embargo, la cohorte hipotética está lejos de la realidad ante la que debe tomarse la decisión de tratar.

Se ha estudiado la relación de otros factores que requieren estudios bioquímicos no usuales en la práctica habitual: el aumento de resistencia periférica a la insulina se relaciona con menos posibilidades de respuesta a Peg+ RBV; pero más del 30% de los pacientes con HOMA > 2 terminan erradicando el virus (2); las cuasiespecies presentes antes de iniciar el tratamiento influyen en la respuesta al mismo (3).

La evidencia de que una serie de factores del huésped, además de los relativos al virus, condicionan la respuesta al tratamiento, ha dado lugar a estudios genéticos, empezando por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (4) y continuando por el análisis de numerosos genes hasta llegar a la búsqueda de una firma genética que asegure la respuesta (5). En este sentido continúan las investigaciones mediante potentes tecnologías capaces de analizar muy ampliamente el genoma (6).

El análisis de los datos obtenidos en el ensayo para la acreditación del tratamiento con Peg IFNa2a+ RBV permitió, por primera vez, conseguir un dato de alto valor predictivo negativo: si a las 12 semanas de recibir tratamiento la viremia no era negativa o no había descendido, al menos, y 2 log₁₀ -respuesta virológica precoz-, únicamente podría esperarse respuesta sostenida en el 3% de los pacientes tratados (7). Utilizando Peg IFNa2b+ RBV, la posibilidad de respuesta en las mismas condiciones fue el 0% (8). La importancia de estos resultados es mayor cuanto que se refieren a portadores del genotipo viral 1, que induce menor tasa de respuesta y que precisa tratamiento durante 48 semanas. La falta de respuesta precoz ha servido para interrumpir el tratamiento a los tres meses a pacientes que, de otro modo, hubieran continuado recibiendo la medicación durante periodos más prolongados sin conseguir la erradicación de la infección; aunque en caso positivo no es posible asegurar que el paciente tendrá respuesta sostenida, ya que esta se producirá sólo en el 70% aproximadamente de los casos (7,8).

El estudio de la cinética viral durante el tratamiento ha permitido identificar la llamada respuesta rápida (cuando la viremia, determinada con una técnica sensible, es negativa a las 4 semanas) y ha servido para predecir la respuesta al final del tratamiento (9-12) y, también, para acortar la duración del mismo, en proporción variable, en los infectados por todos los genotipos (13-15), y también para proponer su prolongación en los infectados por genotipo 1 sin respuesta rápida (16).

Aunque la identificación de estos dos tipos de respuesta ha permitido -dado su valor predictivo negativo- reducir molestias, efectos adversos y costes suspendiendo el tratamiento cuando fuera aconsejable hacerlo, también ha servido para animar a médicos y pacientes a mejorar la adherencia cuando se produce respuesta, y a iniciar el tratamiento ante la perspectiva de disponer con rapidez de información predictiva fiable. Diversos estudios hacen suponer que podrán identificarse descensos de viremia relacionables con la posibilidad de obtener respuesta sostenida en plazos muy inferiores a 4 semanas, tal vez ya durante los primeros días del tratamiento (17-19). En el presente número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Hernández y cols. (20) se ocupan de este aspecto buscando la relación entre la cuantía del descenso de la carga viral antes del primer mes de tratamiento y la posibilidad de previsión de la respuesta al final de mismo, encontrando alto valor predictivo para la ya conocida respuesta rápida y, también, para descensos de 2 log₁₀ a las 2 y 4 semanas, a pesar de que la serie es relativamente corta. Esta intensidad del decremento de viremia supone adelantar el concepto de respuesta precoz a las semanas 2 y 4, y es lógico que si la respuesta esperada a los 3 meses se produce mucho antes identifique a los que finalmente erradiquen la infección (siempre confiando en que completarán el tratamiento), aunque el valor predictivo negativo tenga que ser necesariamente menor, ya que pacientes con descensos de la carga viral inferiores a esa cifra pueden alcanzar con posterioridad respuesta precoz y terminar con respuesta sostenida. Este trabajo sugiere que la vía de la dinámica viral puede ofrecer todavía más información acerca de la predicción de la efectividad de Peg IFN + RBV en pacientes con infección crónica por VHC.

La respuesta sostenida, o su ausencia, puede interpretarse como el resultado y la expresión de una serie de fuerzas que, por una parte facilitan y por otra se oponen, a la erradicación del virus. Estas fuerzas están constituidas por todos los factores que se han citado y por otros desconocidos, y fundamentalmente se refieren a la sensibilidad del virus, a su capacidad para bloquear mecanismos inducidos por el tratamiento y a la respuesta inmune en cada paciente concreto. Esta interpretación puede explicar que la capacidad predictiva de las respuestas precoz y rápida -como expresión del balance de fuerzas ya en las primeras fases del tratamiento- sea mayor que la que se obtiene de la consideración de un número limitado de los factores que intervienen en la consecución de la respuesta sostenida.

Bibliografía

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