EDITORIAL

Cápsula endoscópica y enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos (AINE): un poco de luz en un largo y oscuro túnel

Capsule endoscopy and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)-induced enteropathy - a bit of light in a long, dark tunnel

J. Romero-Vázquez y J. M. Herrerías Gutiérrez

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Durante un largo periodo de tiempo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo la Aspirina, han sido utilizados de forma amplia en la práctica clínica debido a sus efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.

El mecanismo de acción de dichos fármacos no es del todo bien conocido, aunque en líneas generales se basa en la inhibición de la ciclooxigenasa, lo cual bloquea la producción de prostaglandinas en las áreas inflamadas. Sin embargo, esta inhibición se observa igualmente en la mucosa gastrointestinal, lo que provoca la aparición de patología a dicho nivel (1). Estudios recientes han demostrado que polimorfismos de CYP2C9, que metaboliza los AINE, modifican el riesgo de sangrado gastroduodenal relacionado con dichos fármacos, lo que explicaría, al menos parcialmente, la gran variabilidad existente en cuanto a la presencia o no de lesiones producidas por los AINE (2).

Si bien el conocimiento de la existencia de la enteropatía por AINE no es nueva, pues se tenían ciertas evidencias clínicas y autópsicas, los posibles efectos secundarios producidos por los mismos en el intestino delgado (ID) eran, en gran parte, desconocidos, pues su estudio se realizaba a través de métodos indirectos radiológicos, técnicas invasivas, o bien no podía explorarse de forma completa desde el punto de vista endoscópico, por lo que grandes áreas intestinales quedaban sin visualizar.

Por tanto desconocemos realmente en detalle su mecanismo de acción, pero también sus factores de riesgo, la verdadera prevalencia (no sólo de las complicaciones más severas, sino de los casos leves/moderados), el tratamiento y su prevención y hasta hace pocos años tampoco contábamos con técnicas adecuadas para el diagnóstico.

En el año 2000 nace un método no invasivo que permite el estudio de la totalidad de la mucosa del ID, la cápsula endoscópica (CE) (3). Su empleo ha revolucionado el algoritmo diagnóstico-terapéutico de la patología intestinal, considerándose actualmente la técnica de referencia para el abordaje de las enfermedades digestivas a dicho nivel.

Actualmente, la indicación principal para realizar estudios mediante CE es la hemorragia digestiva de origen oscuro (HDOO) (4,5). Otras indicaciones aceptadas por la ASGE (American Society Gastrointestinal Endoscopy) desde 2006, son la sospecha de enfermedad de Crohn, tumores de ID, el seguimiento de pacientes con síndromes de poliposis, la sospecha de síndromes malabsortivos refractarios o la enteropatía por AINE.

Desde su introducción contamos con una herramienta válida no sólo para el diagnóstico, sino también para la investigación, de tal forma que pueden desarrollarse estudios en humanos para valorar la prevalencia, espectro patológico, severidad y prevención, no sólo de la enteropatía por AINE, sino también del efecto de otros fármacos sobre el ID.

Los AINE pueden producir a nivel del ID un amplio abanico de lesiones: erosiones, úlceras múltiples o estenosis tipo diafragma (probablemente producidas como reacción secundaria al daño ulcerativo derivado de la ingesta crónica de AINE) (6,7).

Con la aparición de la CE se observó que estas lesiones podían encontrarse en cualquier tramo del ID en consumidores crónicos de AINE. Así, Graham y cols. (8) valoraron el daño producido por los AINE en pacientes con artritis reumatoide e ingesta de AINE durante al menos 3 meses, describiendo que un 71% de estos presentaban lesiones mucosas en ID. Posteriormente, Sugimori y cols. (9) realizaron CE a pacientes con artritis reumatoide que habían estado tomando fármacos antirreumáticos o esteroides a bajas dosis durante al menos un año, observando que aparecían lesiones intestinales en el 81,3% de los pacientes que tomaban AINE, pero también en el 33,3% de los que estaban en tratamiento con otros fármacos, por lo que concluyeron que no sólo los AINE podían producir lesiones mucosas en estos pacientes. Igualmente, Kameda y cols. (10) evidenciaron que el 10,3% de los pacientes que se sometía a CE o enteroscopia de doble balón por HDOO presentaban lesiones mucosas compatibles con enteropatía por AINE.

Probablemente, la Aspirina (AAS) al no sufrir recirculación enterohepática produciría una menor toxicidad intestinal en comparación con otros AINE. Sin embargo, Leung y cols. (11) demostraron tras CE lesiones mucosas en ID en pacientes que tomaban bajas dosis de AAS, lo cual se ha corroborado posteriormente en otros estudios (12,13). Estos hallazgos han motivado que algunos autores se planteen la posibilidad de realizar un estudio a gran escala para valorar el daño real producido por la AAS en el ID, dado el amplio número de pacientes tomadores de dicho fármaco por enfermedades cardiovasculares o por quimioprevención.

A la hora de valorar las lesiones producidas por los AINE en ID, uno de los problemas fundamentales es que no existen términos homogéneos y estandarizados desde el punto de vista diagnóstico.

Así, Hayashi y cols. (14) definieron mediante enteroscopia de doble balón (EDB) los criterios de lesiones mucosas de ID producidas por AINE: a) historia de consumo de AINE; b) hallazgos endoscópicos de erosiones, úlceras o estenosis tipo diafragma; c) mejoría en los signos y síntomas clínicos y en los hallazgos endoscópicos tras el cese de la ingesta de AINE y; d) exclusión de otras causas de daño mucoso (enteritis por radiación, enfermedad de Crohn, neoplasia, enfermedades infecciosas...). Sin embargo, habitualmente, no puede valorarse adecuadamente la mejoría endoscópica tras el cese de los AINE, pues muchos pacientes no pueden abandonarlo completamente debido a dolor abdominal crónico o terapia antiplaquetaria.

Maiden y cols. (15) clasificaron los hallazgos capsuloendoscópicos observados en tomadores de AINE en cinco categorías: pliegues toscos, áreas denudadas, puntos rojos, "breaks" mucosos y presencia de sangre. Por su parte, Graham y cols. (8) establecieron 4 categorías: puntos rojos, erosiones pequeñas, erosiones grandes y úlceras.

Caunedo-Álvarez y cols. desarrollaron un estudio, incluido el presente número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas (16), en el que incluyeron a 16 pacientes con osteoartritis tomadores crónicos de AINE que compararon con 17 pacientes con similar patología pero no consumidores de AINE (grupo control). Se valoró además si existía relación entre la severidad del daño de las lesiones de ID valoradas por CE con las lesiones gastroduodenales objetivadas por endoscopia digestiva alta y se desarrolló una escala de 0 a 2 (0 = ausencia de lesiones, 1 = puntos rojos o petequias, áreas denudadas y/o 1-5 "breaks" mucosos, y 2 = más de 5 "breaks" mucosos, estenosis o hemorragia) para valorar el grado de afectación intestinal. Tras analizar los resultaros observaron que el 75% de los pacientes tomadores de AINE tenían lesiones en ID, normalmente grado 1. Llamaba la atención que 2 pacientes (11,76%) de los no tomadores de AINE también presentaban lesiones en ID, todas grado 1. El estudio no demostró relación entre la severidad de la enteropatía y la gastroduodenopatía por AINE: el daño gastroduodenal no era factor predictivo de la gravedad de la enteropatía.

El estudio comentado aporta, en primer lugar, la introducción de una escala sencilla de valoración del daño intestinal por AINE, que permitió objetivar lesiones (normalmente leves-moderadas) en 3 de cada 4 consumidores crónicos de dichos fármacos, datos que son concordantes con los publicados previamente en la literatura. Permite reflexionar sobre el hecho de que hasta casi el 12% de los pacientes con osteoartritis no tomadores de AINE también presentaban lesiones mucosas en ID, lo que obliga a valorar con cautela la presencia de las mismas en los diferentes estudios capsuloendoscópicos. Del mismo modo, es necesario discutir si los hallazgos evidenciados por la CE son clínicamente relevantes para producir síntomas o para producir manifestaciones clínicas relevantes en forma de hemorragia, anemia o hipoalbuminemia, así como qué factores condicionan que determinados pacientes presenten signos o síntomas derivados del consumo crónico de AINE y otros no lo expresen de manera subclínica. Por otra parte, en el citado estudio, no se evidencia relación entre la presencia o severidad de gastropatía y enteropatía. Quizás, este aspecto pudiese indicar un diferente mecanismo de acción en la producción de las lesiones en unos y otros tramos, lo que significaría la existencia de diferentes grupos de riesgo, hecho que sin duda constituye un atractivo campo a explorar.

En cuanto a las principales técnicas endoscópicas disponibles actualmente para el estudio de la enteropatía por AINE no parecen existir grandes diferencias en cuanto al rendimiento diagnóstico de cada una de ellas, si bien, la CE parece evidenciar un mayor número de erosiones pequeñas o puntos rojos que la EDB (10,17). En general, se recomienda la CE como primera prueba diagnóstica, reservándose la EDB cuando sea necesaria la toma de biopsias o la realización de terapéutica.

En los últimos años se han desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), demostrándose que reducen las complicaciones ulcerosas en el tracto gastrointestinal superior en comparación con los AINE no selectivos. Sin embargo, los estudios disponibles hasta la fecha sobre su potencial efecto "protector" sobre la mucosa intestinal son escasos. De este modo, Hawkey y cols. (18) condujeron un estudio en voluntarios sanos para comprobar si también se reducían las lesiones mucosas en ID valoradas por CE. Compararon Lumiracoxib (inhibidor selectivo) frente a naproxeno + omeprazol y frente a placebo, observando que el inhibidor selectivo de la COX-2 se asociaba con un menor número de lesiones mucosas, así como ausencia de incremento de la permeabilidad intestinal ni de la calprotectina fecal, a diferencia de los otros dos regímenes de tratamiento, alcanzando significación estadística. Posteriormente, Maiden y cols. (19) incluyeron 40 voluntarios sanos que se sometieron a una CE basal, seguida de la administración de diclofenaco de liberación retardada durante 14 días y nueva CE al finalizar el tratamiento. Además, incluyeron 120 pacientes tomadores crónicos de AINE (más de 3 meses) y 40 en tratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2. Sesenta pacientes sanos actuaron como controles. Tras analizar los resultados, concluyeron que la CE demuestra lesiones mucosas de ID en hasta el 68% de los voluntarios sanos tomadores de AINE durante un corto periodo de tiempo, mientras que el uso prolongado de AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 causan daños comparables en el ID (50-68%) sin diferencias estadísticamente significativas.

Con objeto de valorar el posible papel protector de la adición de prostaglandina (misoprostol) al tratamiento con AINE (diclofenaco), Fujimori y cols. (20) incluyeron 34 voluntarios sanos que se sometieron a CE antes y 14 días después del tratamiento, observando que en el grupo de tratamiento combinado con prostaglandina se redujo significativamente la incidencia de lesiones mucosas en ID.

En resumen, la CE permite el estudio de la enteropatía por AINE de forma directa, segura y no invasiva, valorando la severidad de las lesiones mucosas. Así pues, la CE arroja un poco de luz en la oscuridad de ese túnel que era hasta la fecha la enteropatía por AINE.

Bibliografía

1. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russell RI. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1992; 327(11): 749-54.        [ Links ]

2. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, Scarcelli C, Colaizzo D, Grandone E, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal antiinflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology 2007; 133: 465-71.        [ Links ]

3. Iddan G, Meron G, Glukhovsky A, Swain P. Wireless capsule endoscopy. Nature 2000; 405: 417.        [ Links ]

4. Pennazio M, Santucci R, Rondonotti E, Abbiati C, Becarri G, Rossini FP, et al. Outcome of patients with obscure gastrointestinal bleeding after capsule endoscopy: report of 100 consecutive cases. Gastroenterology 2004; 126: 643-53.        [ Links ]

5. Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, Fleischer DE, Hara AK, Heigh RI, et al. A meta-analysis of the yield of capsule endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2407-18.        [ Links ]

6. Matsuhashi N, Yamada A, Hiraishi M, Konishi T, Minota S, Saito T, et al. Multiple strictures of the small intestine after long-term non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Am J Gastroenterol 1992; 87: 1183-6.        [ Links ]

7. Fellows IW, Clarke JM, Roberts PF. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced jejuna and colonic diaphragm disease. A report of two cases. Gut 1992; 33: 1424-6.        [ Links ]

8. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3(1): 55-9.        [ Links ]

9. Sugimori S, Watanabe T, Tabuchi M, Kameda N, Machida H, Okazaki H, et al. Evaluation of small bowel injury in patients with rheumatoid arthritis by capsule endoscopy: effects of antirheumatoid arthritis drugs. Digestion 2008; 78: 208-13.        [ Links ]

10. Kameda N, Higuchi K, Shiba M, Machida H, Okazaki H, Yamagami H, et al. A prospective, single-blind trial comparing wireless capsule endoscopy and double-balloon enteroscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding. J Gastroenterol 2008; 43(6): 434-40.        [ Links ]

11. Leung WK, Bjarnason I, Wong VW, sung JJ, Chan FK. Small bowel enteropathy associated with chronic low-dose aspirin therapy. Lancet 2007; 369: 614.        [ Links ]

12. Watanabe T, Sugimori S, Kameda N, Machida H, Okazaki H, Tanigawa T, et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(11): 1279-82.        [ Links ]

13. Endo H, Hosono K, Inamori M, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, et al. Characteristics of small bowel injury in symptomatic chronic low-dose aspirin users: the experience of two medical centers in capsule endoscopy. J Gastroenterol 2009; 44: 544-9.        [ Links ]

14. Hayashi Y, Yamamoto H, Takauchi H, Sunada K, Miyata T, Yano T, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-bowel lesions indentified by double-balloon endoscopy: endoscopic features of the lesions and endoscopic treatments for diaphragm disease. J Gastroenterol 2009; 44 (Supl. XIX): 57-63.        [ Links ]

15. Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J, Bjarnason I. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy. Gastroenterology 2005; 128: 1172-8.        [ Links ]

16. Caunedo-Álvarez A, Gómez-Rodríguez BJ, Romero-Vázquez J, Argüelles-Arias F; Romero-Castro R, García-Montes JM, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic consume of NSAID assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig 2010; 102(2): 80-5.         [ Links ]

17. Higuchi K, Umegaki E, Watanabe T, Yoda Y, Morita E, Murano M, et al. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury. J Gastroenterol 2009; 44: 879-88.        [ Links ]

18. Hawkey CJ, Ell C, Simon B, Albert J, Keuchel M, McAlindon M, et al. Less small-bowel injury with lumiracoxib compared with naproxen plus omeprazole. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 536-44.        [ Links ]

19. Maiden L. Capsule endoscopic diagnosis of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy. J Gastroenterol 2009; 44 (Supl. 19): 64-71.        [ Links ]

20. Fujimori S, Seo T, Gudis K, Ehara A, Kobayashi T, Mitsui T, et al. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal injury by prostaglandin: a pilot randomized controlled trial evaluated by capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2009; 69(7): 1347-9.        [ Links ]