EDITORIAL

Factor de crecimiento hepatocitario (HGF): ¿predictor de evolución y de respuesta al tratamiento de la hepatitis C?

Hepatocyte growth factor (HGF): a predictor of outcome and response to therapy in hepatitis C?

F. García-Pajares y A. Caro-Patón Gómez

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Departamento de Medicina. Universidad de Valladolid

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es actualmente la causa más frecuente de hepatitis crónica en nuestro país, con una prevalencia cercana al 3% (1) y en aumento progresivo debido a múltiples factores. Es fácil comprender el enorme problema sociosanitario dado que el riesgo de cronicidad está en torno al 80%; y de ellos, un 10-25% desarrollarán cirrosis a los 20-30 años de evolución con el consiguiente riesgo de mortalidad relacionada con la propia cirrosis y/o aparición de hepatocarcinoma. Actualmente, el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC consiste en la combinación de interferón pegilado (PEG-IFN) y ribavirina (RBV). Con ello, se consigue una respuesta virológica sostenida en el 45-55% de los pacientes con genotipo 1, cercana al 65-70% en los sujetos con genotipo 4 y del 75-90% de los pacientes con genotipo 2 ó 3.

Uno de los hechos fundamentales en la evolución de las hepatopatías crónicas es la aparición de fibrosis. La fibrosis hepática se define como el acúmulo de proteínas de la matriz extracelular, principalmente colágeno, que ocurre en la mayoría de enfermedades crónicas del hígado y que distorsiona su arquitectura normal, causando hipertensión portal y sus complicaciones (2). Se considera un proceso de reparación tisular muy complejo en el que intervienen diversos tipos celulares y citoquinas proinflamatorias. En la última década se ha avanzado en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que llevan a la fibrogénesis, especialmente en lo referente a la importancia de los mediadores de la inflamación, la apoptosis y sobre todo el papel de las células estrelladas hepáticas (CEH), consideradas "la pieza clave" en este complejo proceso. En la evolución de las hepatopatías crónicas, las CEH sufren una transformación fenotípica o "activación celular" caracterizada por la adquisición de funciones típicas de los miofibroblastos, como la contractilidad celular y la secreción de citoquinas proinflamatorias y de matriz extracelular. Las CEH activadas migran y proliferan en los focos de necrosis hepatocelular, donde depositan matriz extracelular y participan en el reclutamiento de células inflamatorias. Así, diversos factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento transformador tipo b (TGFb) y sustancias vasoactivas (trombina, angiotensina II y endotelina-1) contribuyen a la acumulación de CEH activadas y ejercen por tanto una acción profibrogénica. Por el contrario, diversas citoquinas como el interferón-a y el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) son potentes inhibidores de la activación de las CEH.

Además, en el proceso de fibrogénesis no sólo se produce un incremento de la síntesis de colágeno, sino una marcada disminución en su degradación. Las principales enzimas encargadas de regular este proceso son las colagenasas, cuya actividad es modulada por otras enzimas denominadas inhibidores tisulares de las colagenasas o TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases). Durante el proceso de fibrogénesis, existe un marcado incremento en la expresión de las TIMP y por tanto una inhibición de la actividad de las colagenasas. El principal tipo celular implicado en la síntesis de estas enzimas son las CEH. Las CEH secretan grandes cantidades de TIMP, impidiendo la degradación del colágeno secretado y por tanto aumentando su capacidad fibrogénica.

En el desarrollo de fibrosis por VHC los factores genéticos del huésped, como la existencia de polimorfismos de algunas citocinas y sustancias vasoactivas parecen influir más que los factores virales (3).

Numerosas observaciones experimentales y clínicas indican que la fibrosis hepática es un proceso potencialmente reversible (4). Se desconoce, sin embargo, si la capacidad del hígado de eliminar el tejido fibroso es igual en todos los pacientes y si depende del momento evolutivo de la hepatopatía.

Los mecanismos de acción de HGF son múltiples y complejos. Además del posible efecto antifibrogénico por inhibición de las CEH, diversos trabajos han demostrado la implicación de HGF en los fenómenos de regeneración celular hepática (5-7). Por otra parte, parece tener un importante papel proangiogénico observado en las hepatopatías crónicas virales mediado por citoquinas proinflamatorias y estimulación de la síntesis del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (8).

Otro proceso en el que se ha involucrado el papel del HGF es el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), existiendo trabajos que demuestran su posible papel tanto en el diagnóstico (9) como en el pronóstico (10,11). En un estudio prospectivo con 99 pacientes con hepatitis crónica C, cirrosis y CHC se comprobó que todos los pacientes con niveles séricos de HGF mayores de 0,6 ng/ml tenían CHC, y era independiente de los niveles de alfafetoproteína (AFP) y desgamma-carboxiprotrombina (DCP).

En este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Marín-Serrano y cols. (12) analizan los niveles de HGF en un grupo de 45 pacientes con hepatitis crónica C y 15 controles sanos, así como la evolución de dichos niveles después del tratamiento antiviral. Los resultados que obtienen sugieren que, a pesar de ser una citoquina con potente efecto antifibrogénico, los niveles séricos elevados de HGF se asocian con mayores grados de fibrosis hepática, tanto si se comparaba con la biopsia como con los tests no invasivos de fibrosis. Respecto al subgrupo de pacientes que recibió tratamiento antiviral, los niveles de HGF no fueron útiles para estimar la eficacia al tratamiento cuando se comparó a los respondedores con los no respondedores, si bien es cierto que el grupo fue pequeño y el tipo de tratamiento heterogéneo (20 pacientes tratados con interferón convencional y 5 con peginterferón).

En resumen, el HGF está íntimamente relacionado con los fenómenos de activación de la regeneración celular y de control de la fibrosis hepática, inhibiendo las CEH. Además tiene efecto angiogénico y un papel todavía no bien conocido en el desarrollo de hepatocarcinoma. Estudios posteriores en el futuro nos aclararán qué relevancia clínica podrá tener determinar dichos niveles de HGF para el diagnóstico y seguimiento de la fibrosis y del hepatocarcinoma.

Bibliografía

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