TRABAJOS ORIGINALES

 

Hipótesis inmune del síndrome del intestino irritable. Segunda parte: papel de las citokinas

Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines

 

 

M. Ortiz Lucas¹, P. Saz Peiró¹ y J. J. Sebastián Domingo²

¹Departamento de Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Zaragoza.
²Servicio de Digestivo. Hospital Royo Villanova. Zaragoza

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Revisar la evidencia disponible sobre el papel de las interleukinas en la etiopatogenia del Síndrome del Intestino Irritable.
Métodos: Recuperación bibliográfica en PubMed, incluyendo los términos MeSH "Irritable Bowel Syndrome", "Immune System", "Cytokines" e "Interleukins".
Resultados: Se recuperaron 16 estudios casos-control y un ensayo clínico aleatorizado. A nivel sanguíneo, parece existir una concentración elevada de citokinas proinflamatorias (FNT-α, IL-1β, IL-6, IL-8) y disminuida de la IL-10, una citokina antiinflamatoria, si bien los resultados son dispares y heterogéneos. Se han encontrado hasta 33 genes, cada uno con una expresión diferente, y una expresión disminuida de citokinas en la mucosa del colon de pacientes con SII, que no se ha descrito hasta el momento para ninguna otra patología.
Conclusiones: En los pacientes con SII, no parece existir un perfil claro de los niveles de citokinas en sangre, si bien, si parece existir un desequilibrio entre ellas. Asimismo, hay indicios que hacen pensar que los distintos subgrupos de pacientes con SII podrían presentar un perfil de citokinas en sangre diferente. Por otro lado, a nivel intestinal, no se detectan niveles elevados de secreción de citokinas, en contra de lo que cabría esperar. Son necesarios más estudios para confirmar estos hallazgos.

Palabras clave: Síndrome del Intestino Irritable. Sistema inmune. Citokinas. Interleukinas. Psiconeuroinmunología. Revisión sistemática.

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ABSTRACT

Objective: To review the available evidence on the role of interleukins in the etiopathogenesis of Irritable Bowel Syndrome.
Methods: Bibliographic retrieval on PubMed including the MeSH terms "Irritable Bowel Syndrome", "Immune System", "Cytokines" and "Interleukins".
Results: Sixteen case-control studies and one randomised controlled trial were retrieved. The blood appears to have a high concentration of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) and lower concentration of IL-10, an anti-inflammatory cytokine, even though the findings are disparate and heterogeneous. As many as 33 genes were found, each with different expressions, and a diminished expression of cytokines in the colon mucosa of patients with IBS, which have not been previously described in any other pathology.
Conclusions: In patients with IBS, a clear profile of cytokine levels in the blood does not appear to exist, although an imbalance between them can be observed. Moreover, there are indications that give reason to believe that the different subsets of patients with IBS could present cytokine profiles in different blood. On the other hand, in the intestine, high cytokine secretion levels are not detected, contrary to what would be expected. Further studies are required to substantiate these findings.

Key words: Irritable bowel síndrome. Immune system. Cytokines. Interleukins. Psychoneuroimmunology. Systematic review.

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Introducción

Presentamos la continuación de una revisión sistemática basada en la evidencia sobre la hipótesis inmune del síndrome del intestino irritable (SII) llevada a cabo por nuestro equipo (Rev Esp Enferm Dig 2010; 102: 637-47), el Grupo de Investigación en Trastornos Funcionales Digestivos y Psicoinmunología, del Mapa de Investigación Biomédica del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud.

En la primera parte revisamos el papel de los linfocitos T y mastocitos en la etiopatogenia del SII. En esta segunda, abordamos el papel de las citokinas, mediadores inmunes, en dicho trastorno funcional digestivo.

Esta revisión de conjunto nos acerca al conocimiento del papel del sistema inmune en la etiopatogenia del SII.

 

Métodos

La búsqueda bibliográfica se realizó en la base de datos PubMed (www.pubmed.gov) en diciembre de 2009. En la estrategia de búsqueda se utilizaron los términos MeSH "Irritable Bowel Syndrome", "Immune System", "Cytokines" e "Interleukins", siguiendo la misma metodología empleada en la primera parte de esta Revisión Sistemática (RS) (1). La calidad metodológica se evaluó siguiendo las recomendaciones de la colaboración Cochrane (2,3).

En la RS se incluyeron los estudios que cumplían los siguientes criterios y límites: estudiar un grupo de pacientes con SII en relación a un grupo control (GC) y/o a otras patologías; hacer referencia a la etiopatogenia del SII desde el punto de vista de una probable hipótesis inmune; estudios realizados en humanos y artículos publicados en español o inglés. Se excluyeron aquellos artículos en los que no se encontraba ninguna relación con dicha probable hipótesis, y si se habían realizado en animales. El análisis de los resultados se realizó diferenciando si la determinación de los componentes inmunes, en este caso las citokinas, fue por análisis de sangre, y/o por una biopsia (y la zona donde se realizó) y además, si fue posible, se vieron las diferencias entre los distintos subtipos de SII (diarrea [D], estreñimiento [E], alternante [A]), o entre la forma de instauración de la enfermedad (post infección [PI], no PI).

 

Resultados

Se recuperaron un total de 17 artículos válidos, relacionados con la hipótesis inmune del SII. Uno de ellos era un ensayo clínico aleatorio (4), y los 16 restantes, casos control (5-20). El ensayo clínico es de una gran validez metodológica, aunque no hace referencia a la representatividad de la muestra (4).

En todas las publicaciones, el perfil inmune de los pacientes se había estudiado mediante un análisis de sangre (4,6,8,10,11,13-15,17-20) y/o la toma de una biopsia de una o más partes del intestino (5,7,9,12,16,18,20).

Excepto en dos estudios (5,6), el diagnóstico de SII se llevó a cabo siguiendo los criterios de Roma I (7,8) o II (4,9-20). Los investigadores siguieron distintos criterios a la hora de estudiar los pacientes con SII. En unos estudios se seleccionaron todos los pacientes con SII, sin tener en cuenta el subtipo característico de los mismos (6,8,10,19). Otros diferenciaban entre pacientes con SII-PI y pacientes con SII-no PI (7,9,12,15). Finalmente, otros, diferenciaban los pacientes según el predominio de la sintomatología: SII-D, SII-E, SII-A (5,11-18,20).

A pesar de diferenciar entre estos tres subtipos, en la mayoría de los estudios, el tamaño de la muestra no era suficiente para determinar diferencias significativas en el perfil inmune entre los subgrupos. Un estudio seleccionó exclusivamente pacientes con SII-PI (7) y otros dos, pacientes con SII-D (5,14). Las características principales de los artículos recuperados se especifican en la tabla I.

Citokinas

Las citokinas son proteínas producidas por los glóbulos blancos, si bien otras células, como las gliales, también pueden secretarlas. Intervienen fundamentalmente en la respuesta inmune, innata y adaptativa.

Las quimiokinas son citokinas de bajo peso molecular, encargadas de atraer a los leucocitos a los lugares donde se está produciendo infección y/o inflamación.

En su papel en la inflamación, se describen citokinas proinflamatorias (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, FNT-α, IFN-γ) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10) (21-23).

La activación crónica y persistente de los linfocitos T colaboradores (linfocitos Th) hace que éstos se diferencien en linfocitos Th1 o linfocitos Th2. No existen marcadores fenotípicos que identifiquen estas células, lo que hace necesario su cultivo in vivo y el análisis de las citokinas que producen para poder diferenciar ambos subtipos. Los linfocitos Th1 secretan, principalmente, interferón γ (IFN-γ), interleukina 2 (IL-2) y el factor de necrosis tumoral β (FNT-β). Por su parte, los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, fundamentalmente.

La diferenciación de linfocitos Th0 a linfocitos Th1 está inducida, esencialmente, por la IL-12 y por el IFN-γ que, a su vez, inhiben la diferenciación de los linfocitos Th2. De forma análoga, la diferenciación de linfocitos Th0 a linfocitos Th2 está inducida por la IL-4, que junto con la IL-10, inhiben la diferenciación de los linfocitos Th1.

La respuesta Th1 promueve la inmunidad celular, mediante la estimulación de los linfocitos T CD8+, células NK y macrófagos, además de óxido nítrico y otros mediadores inflamatorios que conducen a la inflamación crónica retardada. La respuesta Th2 promueve la inmunidad humoral mediante la estimulación de los eosinófilos, mastocitos y linfocitos B (24,25).

Citokinas en sangre

Se ha encontrado una menor frecuencia del alelo -1082*G en los pacientes con SII, encargado de codificar una elevada producción de la IL-10, aunque esta diferencia no fue significativa. Por otro lado, en estos pacientes, se ha encontrado una proporción elevada de sujetos positivos para el alelo A, tanto homocigotos (-1082*A/A) como heterocigotos (-1082*G/A), que codifica una producción baja e intermedia de IL-10, respectivamente (8). Van der Veek et al (11), sin embargo, no confirmaron estos datos, encontrando niveles normales para los genotipos y alelos de la IL-10 en la posición -1082.

En pacientes con SII, particularmente en el subgrupo SII-D, se ha descrito una mayor proporción de pacientes con el genotipo de elevada producción del FNT-α junto con el genotipo de baja producción de la IL-10 (11).

En los sujetos normales, tras la ingesta alimentaria se observa una disminución en los niveles de FNT-α que no se aprecia en los pacientes con SII, mientras que los niveles de IL-6 disminuyen de forma paralela entre el grupo de pacientes con SII y el GC (10). Otros autores han encontrado niveles basales mayores de FNT-α (15), IL-6 (13,15,17), IL-8 (13,17) e IL-1β (15) en pacientes con SII, con SII-D y con SII-PI; o niveles basales normales de FNT-α en pacientes con SII (13) y con SII-D (14), así como niveles basales normales de IL-6 en pacientes con SII (10,19).

Dinan y cols. estudiaron la respuesta en el tiempo (hasta los 180 minutos) de la ingestión de piridostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y observaron una interacción en el tiempo significativa para la IL-6 en pacientes con SII respecto al GC y a un grupo de pacientes con depresión, que no se encontraron para la IL-8 ni para la IL-10. Además, los niveles de IL-6 a los 60 y 90 minutos tras la administración del fármaco se correlacionaron de forma significativa con la puntuación de los síntomas en pacientes con SII. La administración previa de prociclina, un antimuscarínico, a la piridostigmina atenuó esta respuesta en los niveles de IL-6 en los pacientes con SII, así como la exarcerbación de los síntomas encontrados a los 60 y 90 minutos. Todos los pacientes presentaron una exacerbación de los síntomas con la administración de piridostigmina, lo que no ocurrió si previamente se administraba la prociclina (17).

Liebregts y cols. (15) encuentran niveles más elevados de FNT-α estimulado en subgrupos de pacientes con SII-D y con SII-PI; niveles más elevados de IL-6 estimulada en los pacientes con SII, y en subgrupos con SII-D y con SII-PI; y niveles más elevados de IL-1β estimulada en los pacientes con SII-D, SII-E y con SII-PI. Por otro lado, los niveles de FNT-α estimulado fueron normales en pacientes con SII y con SII-E; los de IL-1β estimulada fueron también normales en pacientes con SII y los de IL-6 estimulada fueron normales en los pacientes con SII-E.

Por el contrario, Öhman y cols. (20) encuentran un aumento en la secreción de IL-1β estimulada en las células mononucleares en sangre periférica, sin encontrar diferencias entre los distintos subgrupos de pacientes con SII. Además, se han encontrado niveles de FNT-α, IL-6 e IL-1β estimuladas más elevados en los pacientes que tenían más de 3 movimientos intestinales al día, dolor asociado a diarrea, urgencia o heces líquidas que en los pacientes sin estos síntomas o con estreñimiento (15).

Se han hallado niveles basales disminuidos de IL-10 y del ratio IL-10/IL-12 y aumentados de IL-12 que se normalizaron tras la administración del probiótico Bifidobacterium infantis, lo que no ocurrió con la administración del probiótico Lactobacillus salivarius (4). Otros autores, por el contrario, encuentran niveles basales normales de IL-10 en los pacientes con SII (13,17,19) y con SII-D (14).

La modulación β-adrenérgica de IL-10 y FNT-α es normal en pacientes con SII-D (aumento de la primera e inhibición del segundo). La disminución de FNT-α modulada por glucocorticoides también fue normal, lo que indica que los pacientes con SII-D tienen una sensibilidad normal a los corticoides (14).

En un estudio (19), se ha encontrado aumento de la producción de IL-5 e IL-13, y una disminución de la producción de IL-10 (aunque no significativa, p = 0,06) en las células mononucleares en sangre periférica. En otro (20), sin embargo, los niveles de IL-10 estimulada eran normales.

Finalmente, en algunos estudios, se objetivaron niveles normales en la secreción IFN-γ e IL-2 en pacientes con SII, sin encontrarse diferencias entre los distintos subgrupos de pacientes (6,20).

Citokinas en el intestino

Se han encontrado hasta 33 genes, cada uno con una expresión diferente, en la mucosa del colon sigmoide de pacientes con SII (16).

En estos pacientes, se ha descrito una secreción disminuida de IL-8 y niveles normales de IL-1β, FNT-α e IL-6 en el colon sigmoide (16). Otros estudios encuentran niveles disminuidos de mRNA de la IL-2 y de la IL-6, y niveles normales de la expresión de la IL-1, IL-10, IL-12, del ratio IL-10/IL-12, IFN-δ, FNT-α en el colon sigmoide de pacientes con SII. El patrón de una expresión disminuida de citokinas en el colon encontrada en estos pacientes no se ha descrito hasta el momento para ninguna otra patología (16,18).

No se han encontrado niveles anormales de la expresión del mRNA de IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-10/ IL-12, IFN-δ, FNT-α en el recto de los pacientes con SII (18).

En un grupo de pacientes con gastroenteritis, la expresión de mRNA de la IL-1β de la mucosa rectal fue mayor en el grupo de pacientes que posteriormente desarrollaron SII-PI que en aquellos pacientes que no lo desarrollaron (7). También se encontró una mayor expresión del mRNA de la IL-1β en la mucosa del íleon terminal y rectosigmoide en pacientes con SII-PI respecto a pacientes con SII-no PI y al GC (9). De la misma forma, Khan et al (5) también encuentran una mayor expresión del mRNA de la IL-1β en la mucosa del colon en pacientes con SII-D.

Finalmente, los niveles de IFN-γ en el colon ascendente de pacientes con SII aparecen elevados, aunque no de forma significativa (12).

O'Mahony y cols. postulan que la enfermedad responde a un perfil de citokinas tipo Th1 (4,16), mientras que Kindt y cols. opinan que tiene lugar un cambio en la producción de citokinas Th1 a Th2 (19).

 

Conclusiones de los autores

No puede afirmarse que exista una tendencia clara en el perfil de citokinas que presentan los pacientes con SII ya que los resultados de los niveles de aquellas difieren entre los distintos estudios. Esto puede ser debido a la metodología de análisis utilizada y/o a los criterios diagnósticos empleados, si bien la mayoría de los estudios utilizaron los criterios Roma II.

Si que parece existir una tendencia a la presencia de niveles elevados de citokinas sanguíneas proinflamatorias (FNT-α, IL-1β, IL-6, IL-8) y disminuidos de la citokina antiinflamatoria IL-10.

El mantenimiento de una "inflamación intestinal de bajo grado" en los pacientes con SII podría ser el resultado de una relación o porcentaje mayor de citokinas proinflamatorias y/o menor de citokinas antiinflamatorias, resultando en un desequilibrio en la actividad de dichas citokinas.

Se postula que pueda existir un fallo en la regulación, a la baja, de la respuesta proinflamatoria después de que aparezca un factor desencadenante de la misma (una infección gastrointestinal, por ejemplo), lo que mantendría el estado de SII.

Se ha relacionado la alteración en el nivel de citokinas con los cambios producidos en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA): los niveles alterados de citokinas séricas en pacientes con SII parecen asociarse a un eje HHA muy activo.

La IL-6 parece que juega un papel importante en la generación de los síntomas y se ha encontrado conexión entre ésta y el eje HHA, que no se ha hallado para la IL-8. Sin embargo, se desconoce si esto es consecuencia de una alteración a nivel central, a nivel periférico, o a ambos niveles. La alteración de los niveles de citokinas sanguíneas también podría explicar los síntomas no gastrointestinales (psicológicos) que aparecen en estos pacientes.

Asimismo, existen indicios que hacen pensar que los distintos subgrupos de pacientes con SII podrían presentar un perfil de citokinas en sangre diferente. No obstante, los pequeños tamaños muestrales empleados en los estudios y la disparidad de resultados hacen difícil mantener esta afirmación. Se precisan nuevos estudios acerca del papel del FNT-α, de la IL-1β, y de la IL-6 en el subgrupo de pacientes con predominio de diarrea y con SII-PI, ya que parece que pueden estar aumentadas en estos subgrupos de pacientes.

A nivel intestinal, en contra de lo que sería esperable por la presencia de células inmunes aumentada (ver primera parte de esta revisión), no se detectan niveles elevados de la expresión génica de citokinas (sino una disminución) y ni de la secreción de citokinas, lo que conduce a pensar que no se está produciendo el desencadenamiento de una respuesta inflamatoria efectiva a nivel tisular. La disminución de la expresión génica de algunas citokinas si que apunta sin embargo a que existe un desequilibrio a este nivel en el intestino de los pacientes con SII.

El papel de los mastocitos en el SII, presentes en elevada concentración adheridos a las terminaciones nerviosas de la mucosa intestinal, podría relacionarse con una interacción con el sistema nervioso, más que con la liberación de citokinas intestinales.

En dos estudios se han encontrado niveles elevados de la expresión de la IL-1β en pacientes con SII-PI, lo que hace pensar que la inflamación subyacente podría contribuir a la aparición y mantenimiento del SII en los pacientes que previamente han tenido un episodio de gastroenteritis aguda infecciosa.

No existen datos suficientes que permitan respaldar la existencia de un perfil tipo Th1 o Th2 en estos pacientes. No obstante, los indicios invitan a continuar profundizando en el estudio de este fenómeno.

 

 

Dirección para correspondencia:
María Ortiz Lucas.
Medicina Preventiva.
Facultad de Medicina - Aulario B.
C/ Domingo Miral, s/n.
50009 Zaragoza, Spain.
e-mail: mariaortizlucas@gmail.com

Recibido: 26-04-10.
Aceptado: 07-07-10.

 

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