TRABAJOS ORIGINALES

 

Talidomida, peginterferón alfa-2b y ribavirina en el tratamiento de pacientes no respondedores con hepatitis crónica C genotipo 1: estudio piloto

Thalidomide with peginterferon alfa-2b and ribavirin in the treatment of non-responders genotype 1 chronic hepatitis C patients: proof of concept

 

 

Benjamín Pardo-Yules¹, Rocío Gallego-Durán, Mohammed Eslam¹, Carlos García-Collado², Lourdes Grande¹, Carmen Paradas³, Ramón Morillo², Benito Dorantes² y Manuel Romero-Gómez¹

¹Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas y CIBERehd.
²Unidad de Farmacia.
³Unidad de Neurología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla

Agradecimientos: Apoyado por una beca de la Junta de Andalucía CS009/07 y por Schering-Plough, S.A.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Antecedentes: menos de la mitad de los pacientes con hepatitis C logra eliminar el virus de manera sostenida después de la terapia con peginterferón alfa y ribavirina (Peg-IFN/RBV).
Objetivos: la talidomida posee propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras a través de la inhibición del TNF-α y al efecto estimulador sobre las células T CD8+.
Métodos: se inició un estudio prospectivo y abierto de retratamiento de pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, no respondedores al tratamiento con Peg-IFN/RBV, mediante triple terapia añadiendo a los mismos antivirales 200 mg/día de talidomida.
Resultados: ninguno de los once pacientes que fueron incluidos en el ensayo consiguió respuesta viral completa en la semana 12 ni respuesta viral sostenida. La dinámica viral en las 12 primeras semanas de tratamiento no difirió de la dinámica viral durante el primer curso de tratamiento. La triple terapia fue bien tolerada y solo un paciente desarrolló neuropatía bilateral autolimitada.
Conclusiones: añadir talidomida al tratamiento estándar fue bien tolerado pero no incrementó la tasa de respuesta viral sostenida en pacientes con hepatitis C genotipo 1 no respondedores previos.

Palabras clave: Hepatitis C. Factores del huésped. Talidomia. Factor de necrosis tumoral. Gammaglutamil transpeptidasa.

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ABSTRACT

Background: fewer than half of patients infected with hepatitis C virus (HCV) achieve sustained viral clearance after peginterferon alfa/ribavirin (Peg-IFN/RBV) therapy.
Aims: thalidomide posses anti-inflammatory and immunomodulatory properties through inhibition of tumor necrosis factor and costimulatory effect on human CD8+ T cells.
Methods: we started a prospective, open label trial of retreatment of very-difficult-to-treat genotype 1 chronic hepatitis C patients (CHC) patients, who had failed to respond to the (Peg-IFN/RBV), with a triple therapy consisting in these same antivirals plus thalidomide 200 mg/day (the TRITAL study).
Results: none of the eleven patients fulfilling the inclusion criteria and included in the trial reached complete early virological response or sustained virological response. Viral load decline after 12 weeks of triple therapy thalidomide-based retreatment did not differ from viral dynamics during the first course. The triple therapy was well tolerated and only one patient developed mild bilateral neuropathy.
Conclusions: thalidomide addition to standard therapy is tolerated and did not increase the SVR rate in very-difficult-to-treat genotype 1 CHC patients. Different schedules are warranted to improve attempting retreatment of non responder CHC patients.

Key words: Hepatitis C. Host factors. Thalidomide. TNF-α. Clinical trial.

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Introducción

El virus de la hepatitis C (VHC) infecta alrededor de 170 millones de personas en todo el mundo, y es una causa importante de morbilidad y mortalidad (1). A pesar de las importantes mejoras en la terapia para la hepatitis C, aproximadamente la mitad de los pacientes se curan (2) y la otra mitad no logran una respuesta viral sostenida (RVS) con peginterferón y ribavirina (Peg-IFN/RBV) (3), debido a la interacción de los factores basales (4) y de la dinámica viral durante las primeras semanas (5). Estos factores han promovido a una intensa búsqueda de nuevas terapias, especialmente para grupos más difíciles de tratar, como los no respondedores. Hasta ahora, el tratamiento de esta enfermedad ha consistido en terapias para estimular el sistema inmune e interferir de manera no específica con la replicación viral (6). Es conocido que el IFN-α ejerce una amplia gama de efectos biológicos, incluidas las actividades antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora (7). Tanto los factores virales como los del huésped están involucrados en la no respuesta (8). Varias citoquinas, como las que pertenecen a la familia de sustancias supresoras de la señalización (SOCS) (9,10), la interleuquina (IL)-6, la IL-1, IL-10 (11) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α) (12), que se encuentran elevados en la hepatitis C, se han postulado como mediadores primarios en la reducción de la eficacia del tratamiento por la regulación negativa de la señalización del INF-α. Desafortunadamente, los intentos de repetir el tratamiento en no respondedores usando las mismas terapias han ofrecido pobres resultados (13-15). Se están evaluando una serie de nuevos enfoques terapéuticos (11,12). La mayoría de los esfuerzos para mejorar los resultados se han centrado en la terapia antiviral dirigida específicamente frente al virus C, fármacos que se conocen como agentes antivirales de acción directa (16,17). Aunque estos nuevos antivirales parecen muy prometedores, la emergencia de resistencias, especialmente cuando son usados sin Peg-IFN/RBV concomitante, sigue siendo un gran desafío (18). Como resultado, el desarrollo de estrategias alternativas para mejorar la respuesta al IFN continúa siendo una prioridad. Debido a la limitación de datos disponibles sobre los factores del huésped, este podría constituir un nuevo enfoque potencial para mejorar las tasas de respuesta al tratamiento (19). La mayoría de los medicamentos analizados en esta línea se basan en sus propiedades inmunomoduladoras, anti-inflamatorias y anti-oxidantes. La talidomida es un derivado de la glutaramida que ha sido aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple (20) y la lepra (21). La talidomida posee propiedades anti-inflamatorias e inmunomoduladoras, a través de la disminución de los niveles de TNF-α y de la mejora de la respuesta de CD8+ linfocitos T (22,23). En pacientes con hepatitis C, la monoterapia con talidomida se asoció a la normalización de la alanina aminotransferasa (ALT) en suero y a los niveles de gamma-glutamil-transpepdistasa (γGT) (24). Además, Caseiro describió en una serie de seis casos que la adición de talidomida a la terapia de retratamiento estándar en pacientes no respondedores al VHC logró RVS en todos ellos (25).

Las anteriores observaciones clínicas y las de laboratorio motivaron el actual estudio piloto en un método de generación de hipótesis (26), cuyos objetivos eran evaluar:

- La seguridad y la eficacia antiviral de la talidomida con la terapia combinada en pacientes con hepatitis crónica C y genotipo 1 difíciles de tratar, que previamente habían fallado a la respuesta en un curso adecuado de terapia basada en peg-IFN.

- Comparación de los cambios en la carga viral en las primeras 12 semanas entre el tratamiento inicial y el re-tratamiento con talidomia + Peg-IFN/RBV.

 

MÉTODOS

Selección de pacientes

Incluimos pacientes con una historia documentada de falta de respuesta al tratamiento combinado con Peg-IFN/RBV.

- Criterios de inclusión: edad ≥ 18 años, historia documentada de hepatitis crónica C genotipo 1 se detectó el genotipo mediante un ensayo de sonda lineal o hibridación reversa (InnoLipa, Innogenetics, Genetics, Gent, Belgium) y una historia de al menos 3 meses de terapia antiviral combinada de dosis completas (con Peg-INF/RBV) y fallo en alcanzar la respuesta viral precoz (RVP), definida como un descenso de al menos 2 log10 IU/ml en los niveles de RNA de HCV en la semana 12 de tratamiento, o positivo en el RNA de HVC en semana 24.

- Criterios de exclusión: enfermedad hepática descompensada, carcinoma hepatocelular, evidencias de otras formas de enfermedad hepática, co-infección por virus de inmunodeficiencia humano (VIH), abuso de drogas o alcohol, alguna contraindicación a la terapia con Peg-IFN, RBV o talidomida, arritmias cardiacas y el embarazo o la negativa a usar anticonceptivos adecuados durante el tratamiento.

Diseño del estudio

El estudio se realizó conforme a la Declaración de Helsinki de 1975. Antes de la inclusión de pacientes, todos fueron informados de su propósito, naturaleza y duración, así como de posibles riesgos y beneficios de la intervención. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, y el protocolo de estudio y los formularios de consentimiento fueron aprobados por la junta de revisión institucional y registrados en ClinicalTrials. Gov (#NCT00856804). El protocolo del ensayo fue diseñado para ser un protocolo de "ensayo de adaptación", un formato que es particularmente adecuado para los ensayos piloto en la búsqueda de la dosis de seguridad y la eficacia. El objetivo de estos consiste en evaluar los resultados provisionales con el fin de reunir la mayor cantidad de datos mientras se limita la exposición al fármaco al menor número de pacientes. Las decisiones sobre el uso de la talidomida y la dosis utilizada fueron tomadas por el investigador principal (Dr. Romero-Gómez). La talidomida se presentó como tabletas de 200 mg por Rasfer Int., Ibérica Fargon, SA, España. El estudio fue financiado por la Junta de Andalucía (PI 07/09) y una subvención no restrictiva de Schering-Plough, S.A., sin ningún papel en el diseño del estudio, la recogida de datos y el análisis de los mismos, la decisión de publicarlos o la preparación del manuscrito.

Métodos analíticos

Después de un ayuno de 12 horas, se midieron los niveles séricos de ALT, AST, γGT, glucosa, triglicéridos, HDL-colesterol, insulina y péptido C. Los niveles séricos de insulina y péptido C fueron determinados mediante un inmunoensayo de electroquímicoluminiscencia (Elecsys 2010, Roche Diagnostics, Indianápolis, IN). La resistencia a la insulina (RI) se midió por el método HOMA mediante la siguiente ecuación: HOMA-RI = insulina en ayunas (mU/ml) x glucosa plasmática en ayunas (mmol/l)/22,5. El receptor de factor de necrosis tumoral soluble II (TNFRII) fue determinado usando R&D Systems, Minneapolis, Minn al inicio del estudio y en las semanas 4, 8 y 12. El ARN de VHC en suero fue evaluado usando una PCR Cobas TaqMan a tiempo real (Roche Diagnostics, Palo Alto, CA), con un límite inferior de detección de 15 UI/ml.

Tratamiento

Los pacientes recibieron triple terapia con talidomida USP 200 mg/día, además de Peg-INF-α-2b (Pegintron, Schering-Plough, Kenilworth, NJ, EE. UU.), administrada en dosis semanales según el peso corporal de acuerdo con las instrucciones del fabricante, es decir, 1,5 mg/kg/semana, además de RBV ajustada según el peso (Rebetol; Schering-Plough K. K.) en 1.000 o 1.200 mg diarios en dos dosis divididas. Los pacientes con cambios mínimos o nulos en los niveles de RNA-VHC (una disminución de < 2 log10 en semana 12 en comparación con la semana basal), aquellos cuya carga viral descendió > 2 log10 en semana 12 en comparación con la semana basal y que continuaban dando positivo en RNA-VHC en semana 24, fueron considerados no-respondedores y se les suspendió el tratamiento.

Evaluación de la eficacia

El primer parámetro para medir la eficacia fue la RVS 24 semanas después del final del tratamiento. La eficacia secundaria de los mismos incluyó las tasas de respuesta virológica precoz completa (RVRc), definida como el RNA-VHC por debajo de los límites de detección después de 12 semanas de terapia combinada, la comparación entre la dinámica viral durante las 12 primeras semanas en los dos regímenes terapéuticos (previo Peg-INF/RBV vs. talidomida más Peg-INF/RBV), la tasa de recaída, definida como aquellos pacientes con respuesta al final del tratamiento (RFT) pero que no alcanzan la RVS, y, por último, las tasas de normalización de ALT evaluadas en los diferentes momentos del tratamiento.

Evaluación de la seguridad

En cada visita se anotó el peso, cumplimiento terapéutico y los eventos adversos. La seguridad fue evaluada por medio de exámenes clínicos y test de laboratorio en las semanas 4, 8 y 12. El electromiograma (EMG) estándar de 12 puntos fue realizado en la visita basal y a las 12 semanas de terapia. El examen neurológico y la evaluación neurofisiológica estándar se registró en la semana de referencia y 12 semanas después de comenzar el tratamiento. Los pacientes que presentaron datos clínicos o neurofisiológicos fueron excluidos del ensayo. Los eventos adversos fueron clasificados como leve, moderado, severo o potencialmente mortal, y evaluados por la causalidad como probablemente relacionados, posiblemente relacionados, no posiblemente relacionados o no relacionados con la medicación de estudio. Los efectos secundarios se evaluaron de acuerdo con un protocolo estándar (escalas de clasificación de la toxicidad ACTG) (27). La gestión de eventos adversos que no ponían en peligro la vida se llevó a cabo mediante la reducción de la dosis de Peg-INF-α-2b o RBV, o ambos, además de la talidomida. Los factores de crecimiento podían ser utilizados según el criterio del investigador.

Análisis estadístico

Todos los datos fueron analizados utilizando el programa SPSS 15.0 para Windows (Chicago, IL, EE. UU.). Las comparaciones entre pares se obtuvieron mediante el test U de Mann-Whitney, la prueba t de Student, Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para la regresión logística inversa se aplicó un análisis multivariado.

 

Resultados

Se incluyeron once pacientes (Tabla I) entre julio de 2007 y marzo de 2008. La edad media de los mismos fue de 51 ± 8 años y todos mostraban características de pacientes difíciles de curar. Cinco pacientes tenían fibrosis avanzada (45,4%), la fibrosis hepática se evaluó mediante métodos no invasivos de elastografía transitoria basada en la imagen y fibroCT (28). Diez pacientes (90,9%) tenían una carga viral elevada y seis pacientes (54,5%) un índice HOMA > 4. Dos pacientes fueron excluidos del ensayo de forma precoz por síncope vasovagal y delirio en la primera y tercera semana de tratamiento.

Talidomida y dinámica viral

En este grupo de pacientes no-respondedores y muy difíciles de curar, la adición de talidomida no se asoció con mejoría en la disminución de la carga viral en las primeras 12 semanas. La reducción media de RNA HCV en suero de la visita basal a la semana 12 fue de -2,4 (desde 6,66 ± 0,46 log10 IU/ml a 4,26 ± 1,6 log10 IU/ml) y de -1,91 (6,57 ± 0,72 log10 IU/ml) para la triple terapia con talidomida y Peg-INF-a-2b/RBV respectivamente (p = 0,81) (Fig. 1).

 

Respuesta al tratamiento

Dos de los 11 pacientes (18%) lograron un RNA-VHC en semana 12 inferior a 125 IU/ml pero ninguno alcanzó la RVPc. Ambos recibieron tratamiento durante 48 semanas y sufrieron una recaída después de que finalizaran con el peginterferón/ribavirina. Así, 9 pacientes fueron no-respondedores, 2 sufrieron recaída y ninguno alcanzó la RVS. Teniendo en cuenta estos resultados tan desalentadores, se tomó la decisión de terminar el estudio.

Respuesta bioquímica

Al igual que en el primer tratamiento con peg-interferón y ribavirina, se observó una disminución significativa de los niveles medios de ALT y γGT en semana 12 en comparación con los niveles previos al tratamiento (desde 65 ± 35 IU/ml a 45 ± 34, el test t pareado, p = 0,3) (Fig. 2). La γGT mostró una disminución media de 76 ± 53 IU/L a 36 ± 31 IU/L, test t pareado, p = 0,047) (Fig. 2). Ocho de los pacientes alcanzaron normalización de los valores de γGT en suero. Sin embargo, no se observó ningún cambio significativo en los niveles de TNFRII (Fig. 2).

 

Seguridad

La talidomida fue, en general, bien tolerada, aparte de los dos pacientes a los que se les retiró la medicación de manera temprana debido a que presentaron síncope vasovagal y delirio en la primera y tercera semana de terapia; solo un paciente desarrolló neuropatía regresiva bilateral periférica leve limitada a los dedos, pies y tobillos, los síntomas ocurrieron dos semanas después de finalizar el tratamiento por falta de respuesta. Un año y medio después de la retirada de la medicación se había recuperado totalmente.

 

Discusión

A pesar de que la terapia de la hepatitis crónica C ha mejorado significativamente las tasas de RVS en los últimos diez años, los no-respondedores continúan constituyendo una proporción significativa de pacientes (3,4). Las estrategias de re-tratamiento dirigidas a la erradicación del virus han incluido retratamiento con la misma o incluso mayor dosis del primer Peg-IFN-α (29) usadas además de la misma o mayor dosis de RBV, el cambio de un Peg-INF-a a otro (30), el incremento de la duración de la terapia (31) o el uso de otras fórmulas de INF (32,33). Desafortunadamente, estudios recientes han demostrado que la RVS solo puede obtenerse en el 6-8% de los no-respondedores previos al retratamiento de Peg-INF-a/RBV durante 48 semanas (34,35). En consecuencia, los enfoques efectivos del retratamiento para esta población se necesitan con urgencia. Aunque terapias antivirales específicas para la hepatitis C (STAT-C) han demostrado prometedores resultados en las etapas preclínicas y en las primeras etapas de los ensayos clínicos, la emergencia de la resistencia antiviral especialmente cuando se ha usado sin Peg-IFN-α/RBV concomitante, sigue siendo un gran desafío (14,36). Por último, el Peg-IFN-α/RBV probablemente continuará siendo la columna vertebral de la terapia antiviral para la hepatitis C (14-16). La mejora de la respuesta a la terapia basada en IFN y la exploración de nuevos enfoques en el tratamiento de los no-respondedores sigue siendo un desafío clave en el manejo de la hepatitis. Ciertos cofactores del huésped que inciden sobre el ciclo replicativo del virus C son una diana terapéutica atractiva ya que cuentan con una elevada barrera genética para la resistencia, más que los compuestos antivirales directos, siempre y cuando no tengan efectos secundarios graves para los pacientes (17).

Los resultados de este ensayo piloto muestran que añadir talidomida (dosis de 200 mg diarios) al tratamiento estándar fue generalmente bien tolerada y asociada con una disminución significativa de los niveles de ALT y γGT durante un curso de 12 semanas de tratamiento, sin mejoría de la cinética viral ni efecto sobre la respuesta viral sostenida. Por tanto, la triple terapia con talidomida carece de efecto terapéutico en la hepatitis crónica C. La justificación del uso de talidomida en pacientes no-respondedores se basa en la importancia de los factores intracelulares implicados en la regulación de la señalización del interferón y su resistencia. Estos factores negativos incluyen algunos miembros de la familia SOCS (7,8) y TNF-α (10). Teóricamente, la modulación de los niveles de SOCS y TNF podría favorecer la actividad antiviral del interferón alfa. Sin embargo, inhibidores específicos miembros de la familia SOCS no están disponibles (37). La corrección de los niveles intrahepáticos de TNF-α podría modular la respuesta inmune del huésped (38). El TNF-α se ha implicado tanto en la progresión de la hepatitis crónica (39) como en la resistencia al interferón (40,41). Los niveles de mRNA del TNF-α están significativamente más altos en no-respondedores que en pacientes de respuesta sostenida (42). Se ha demostrado que etanercept, un agente anti-TFN, cuando es usado como un adyuvante a la terapia de IFN/RBV tiene efectos beneficiosos con respecto a los criterios virológicos, bioquímicos y posiblemente histológicos en el tratamiento de pacientes naïve con hepatitis C (43). Sin embargo, hasta ahora, se sigue sugiriendo cierta cautela en la administración de la terapia anti-TNF-α a pacientes con hepatitis C (44). La exploración de otros moduladores de TNF-α puede ser un reto. Varios estudios han demostrado la actividad anti-TNF-α in vitro (45) e in vivo de la talidomia (46). Este efecto anti-inflamatorio, además posee propiedades inmunomoduladoras por el efecto del aumento de respuesta de los linfocitos-T (20,21). Se ha demostrado que la talidomida que acelera la recuperación de cirrosis experimental en ratas, probablemente mediada por la supresión del efecto del TNF-α en el hígado (47). Milazzo y cols. comunicaron que el uso de la monoterapia con talidomida estaba asociada a la normalización de la ALT en suero y a los niveles de γGT (22). Asimismo, Caseiro reportó que en seis casos en Brasil, la adición de la talidomida a la terapia estándar en el re-tratamiento de pacientes con VHC, logró que todos alcanzaran RVS (23). La diferencia en los resultados de este ensayo y en la serie de casos de Caseiro sobre la RVS podría ser multifactorial: en primer lugar, todos los pacientes de Caseiro eran no-respondedores al tratamiento convencional previo con IFN/RBV y retratados con Peg-IFN-α/RBV. Los datos obtenidos de los ensayos clínicos de re-tratamiento con Peg-IFN-α/RBV en pacientes no-respondedores al tratamiento previo IFN-α/RBV referían que las tasas de RVS oscilaban entre el 8 y el 35% (48-50), y estas tasas fueron generalmente mayores que las reportadas en no-respondedores al tratamiento con Peg-IFN-α/RBV (6 al 8%) (28,32), re-tratados en el mismo régimen durante 48 semanas en nuestro ensayo. En segundo lugar, Caseiro no proporcionó ningún dato acerca de las características de los pacientes o su genotipo. De hecho, todos los pacientes incluidos en el presente ensayo eran genotipo 1, no-respondedores y difíciles de curar.

En nuestro estudio, es llamativo que el uso de la talidomida no se asoció con cambios significativos en los niveles de TNFRII, a pesar de las mejoras de las enzimas hepáticas, y de que los niveles de γGT parecen ser un marcador indirecto de TNF-α y del estado inflamatorio (51). Por el contrario, Milazzo detectó una reducción de la producción de TNF-α estimulada por PBMC in vitro (22). Los niveles séricos solubles de TNF-α en lugar del nivel de TNF-α era un indicador fiable para reflejar la activación del sistema TNF-α (52).

Este estudio también ha demostrado que la talidomida, como un adyuvante al Peg-IFN-α/RBV, es segura y no se encuentra asociada con efectos adversos graves. Solo un paciente desarrolló neuropatía sensorial periférica leve. La talidomida induce generalmente una neuropatía sensorial, que es conocida por ser parcialmente reversible en el 50% de los casos (53). El mecanismo de la neuropatía inducida por talidomida no está completamente aclarado, pero se ha descrito una correlación con la dosis. Una dosis acumulada de más de 20 gramos (54) es la dosis descrita de corte que se asocia con el aumento de riesgo de desarrollar neuropatía sensorial. No obstante, nuestro paciente recibió una dosis total de 18 gramos. A pesar de esto, el uso del IFN-α per se se ha relacionado con la inducción de neuropatía en pacientes con hepatitis C. El patrón de la neuropatía inducida por IFN, cuya forma más común es la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (55) y polirradiculoneuropatía (56), descartó esta posibilidad en nuestro paciente, ya que sufría neuropatía sensorial. Por último, la talidomida induce neuropatía idiosincrática, la cual parece ser la explicación más aceptable. Así, aunque modular los factores del huésped podría ser una opción en la hepatitis C no-respondedores a la terapia estándar, el uso de talidomida debe descartarse para alcanzar el objetivo propuesto.

 

 

Dirección para correspondencia:
Manuel Romero-Gómez.
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas y CIBERehd.
Hospital Universitario de Valme.
Avda. de Bellavista, s/n. 41014 Sevilla.
e-mail: mromerogomez@us.es

Recibido: 27-07-11.
Aceptado: 22-09-11.

 

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