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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.104 no.7  jul. 2012

http://dx.doi.org/10.4321/S1130-01082012000700006 

PUNTO DE VISTA

 

"Diseñando un traje a la medida": los inhibidores de la bomba de protones en la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease: "a custom-tailored therapeutic regimen"

 

 

Sergio Sobrino-Cossío1, Juan Carlos López-Alvarenga2, José María Remes-Troche3, Elymir Soraya Galvis García4, Julio César Soto-Pérez5, Óscar Teramoto-Matsubara6, Miguel Morales-Arámbula7, Antonio Orozco Gamiz8, José Luis Tamayo de la Cuesta9, Gualberto Mateos10, Arturo Jiménez11, Adolfo Saez11 y José Antonio Vargas11

1Servicio de Endoscopia. Hospital Ángeles del Pedregal. Instituto Nacional de Cancerología. México, D.F.
2Dirección de Investigación. Hospital General de México. OD. México D.F.
3Instituto de Investigaciones Médico Biológicas. Universidad Veracruzana
4Práctica Privada. Clínica La Arboleda. Caracas, Venezuela
5Clínica de Fisiología Digestiva. Hospital Metropolitano. Servicio de Gastroenterología y Endoscopia. Hospital Central Sur de Alta Especialidad PEMEX. México, D.F.
6Unidad de Gastroenterología y Motilidad. Palmas. Mexico City
7Unidad de Gastroenterología. Hospital Privado. Guadalajara, Jalisco
8Unidad de Gastroenterología. Hospital Privado. Guadalajara, Jalisco
9Hospital Ángeles. Culiacán, Sinaloa
10Hospital Ángeles del Pedregal
11Departamento de Investigaciones Clínicas Nycomed S.A. de CV. México

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

La Clasificación de Montreal divide la enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE) en síndromes esofágicos sintomáticos y con daño a la mucosa y en síndromes extraesofágicos con asociación establecida al ácido y asociación propuesta. En síntomas ERGE típicos el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) es satisfactorio (> 90%) a 8 semanas en la mayoría de los casos. Las tasas de respuesta a los IBP en la ERGE son muy variables; ya que también dependen de un adecuado diagnóstico clínico de la enfermedad; la endoscopia diferencia el fenotipo macroscópico de la ERGE. La variedad no erosiva (prevalencia 50-70%) tiene una tasa de respuesta sintomática diferente ya que el ácido no es causa suficiente para explicar los síntomas. Las posibles explicaciones a la falla al tratamiento son el apego al tratamiento, alteraciones en el metabolismo y características de IBP y diagnóstico inadecuado. Los síntomas refractarios se relacionan con neutralización del contenido por el uso crónico de IBP.
Las manifestaciones extraesofágicas se asocian con otros mecanismos fisiopatológicos como la disfunción del sistema nervioso autónomo. En estas entidades es necesario establecer la relación o no con el ácido para determinar el uso con IBP o considerar otros fármacos. Es decir, necesitamos responder a las preguntas en quien, para qué, cómo y por cuánto tiempo, para diseñar un "traje a la medida". Por último, la seguridad y la tolerabilidad a IBP son factores a considerar en pacientes de edad avanzada que requieren su uso crónico y que generalmente tienen enfermedades crónicas concomitantes.

Palabras clave: ERGE. Pirosis. ERGE no erosiva. IBP. Manifestaciones extraesofágicas ERGE.


ABSTRACT

The Montreal Definition and Classification divides Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) into esophageal symptomatic syndromes (and with mucosal damage) and extraesophageal syndromes (with acid established association and proposed association). In typical GERD symptoms, an 8-week treatment with PPIs is satisfactory in most cases (> 90%). Response rates to PPIs in GERD are highly variable, as they also rely on an appropriate clinical diagnosis of the disease; endoscopy differentiates the macroscopic GERD phenotype. The non-erosive variety (50-70% prevalence) has a different symptomatic response rate, as gastric acid is not the sole etiology of symptoms. The possible explanations of treatment failure include treatment adherence, PPI metabolism alterations and characteristics, and inadequate diagnosis. Refractory symptoms are related to gastric content neutralization by the chronic use of PPIs.
Extraesophageal manifestations are associated with other pathophysiological mechanisms where an autonomic nervous system disturbance gives rise to symptoms. In these clinical entities, the relationship between symptoms and acid needs to be established in order to determine the use of PPIs, or consider other drugs. In other words, so as to "custom-tailor the best-fitting therapy" we need to answer the questions for whom, for what, how and for how long. Finally, PPI safety and tolerability are factors to be considered in elderly patients requiring chronic PPI use, who usually have chronic concomitant illnesses.

Key words: GERD. Heartburn (pyrosis). Non-erosive GERD. PPIs. GERD extraesophageal manifestations.


 

Introducción

Considerar un traje a la medida es dar a cada entidad patológica un tratamiento construido ad hoc para el alivio de las manifestaciones de la enfermedad. La fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la antes conocida como enfermedad ácido-péptica ha variado notablemente en los últimos años. Esto se debe a los inhibidores de bomba de protones (IBP) y al avance tecnológico de los métodos diagnósticos. Anteriormente se hablaba de una entidad (enfermedad ácido-péptica) que albergaba muchas condiciones que en la actualidad se han logrado definir mejor. Para cada entidad se cuenta con una proposición terapéutica, que en la mayoría de los casos funciona para el alivio de los síntomas, sin embargo existen casos refractarios o recurrentes a los que debemos adaptar las herramientas terapéuticas con las que contamos en este momento.

En la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), las tasas de respuesta a los IBP son variables y dependen del diagnóstico clínico -manifestaciones, comorbilidad y sobreposición de síntomas con otras entidades de alta prevalencia como son los trastornos funcionales digestivos (TFD)-. En pacientes con síntomas típicos y erosiones esofágicas la tasa de respuesta a IBP es satisfactoria (> 90%) a 8 semanas en la mayoría de los casos, incluso a corto plazo; sin embargo, en síntomas persistentes o recurrentes, la respuesta se relaciona con el fenotipo del síndrome clínico que predomina en el paciente (1). La endoscopia diferencia el fenotipo macroscópico de la ERGE, sin embargo, en la variedad no erosiva (prevalencia 50-70%) las tasas de respuesta sintomática difieren significativamente entre los grupos debido a que el ácido no es una causa de explicación suficiente. Las fallas al tratamiento se relacionan con el apego al tratamiento (tiempo insuficiente, dosis inadecuada, relación entre el tiempo de la ingesta y los alimentos), alteraciones en el metabolismo del fármaco (vaciamiento gástrico retardado, metabolizadores rápidos), características de los IBP (eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacogenómica) y del diagnóstico inadecuado (esofagitis eosinofílica, gastroparesia, dispepsia funcional) debido a la sobreposición sintomática. Los síntomas refractarios (asociados a reflujo débilmente ácido y no ácido) se relacionan con neutralización por el uso crónico de IBP (1-3).

Las manifestaciones extraesofágicas se pueden asociar con otros mecanismos fisiopatológicos en donde existe disfunción del sistema nervioso autónomo generando síntomas. En estas entidades es necesario establecer la relación de los síntomas con el ácido para poder predecir la respuesta clínica a los IBP con mayor certidumbre o considerar otros fármacos. Es decir, necesitamos responder a las preguntas en quien, para qué, cómo y por cuánto tiempo, para diseñar un "traje a la medida", considerando otras entidades sintomáticas con alta prevalencia. Por último, la seguridad y la tolerabilidad a IBP son factores a considerar en pacientes de edad avanzada que requieren el uso crónico de un IBP y que generalmente tienen enfermedades crónicas concomitantes.

 

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

Los IBP, derivados del benzimidazol y la imidazopiridina, cambiaron la historia natural de las enfermedades relacionadas con el ácido -úlcera péptica (UP), gastropatía erosiva y ERGE-; tienen mayor eficacia terapéutica y efectividad clínica que los antagonistas de los receptores de la histamina tipo 2 o H2 (AR-H2) para suprimir la secreción ácida en forma sostenida (4). El omeprazol fue la primera droga en su clase (1989), posteriormente se comercializaron el lansoprazol (1995), rabeprazol (1999), pantoprazol (2000) y esomeprazol (2001). El costo anual directo e indirecto en EE. UU. de tratar la ERGE excede los 10 billones de dólares (4). Sin embargo, la tasa de respuesta a lo largo del tiempo con los IBP dista por mucho de ser la óptima (7); y la tasa de eventos adversos incrementó de 30.000 en 1998 a 90.000 en 2005 (4,5).

¿Cómo elegimos un IBP?

Aunque todos ellos son eficaces, los estudios muestran tasas variables en el control del pH intragástrico y en la respuesta sintomática. La decisión de cómo elegir un IBP debe basarse en la eficacia, seguridad, tolerabilidad, calidad de vida, farmacogenómica y costo-efectividad. Las simples escalas ordinales de Likert miden el impacto de los IBP en el control sintomático.

Los IBP idealmente deben tener una dosis-respuesta, galénica diversa, dosis oral e intravenosa similar, farmacocinética lineal, farmacodinamia precisa, no interacciones medicamentosas, seguridad y buena tolerabilidad; deben ser favorables para el paciente en análisis de costo-beneficio o costo-utilidad, eficaz en al menos 80% para el alivio inmediato y sostenido de los síntomas, y además, deben evitar complicaciones o recaídas (Tabla I). Sin embargo, existen varios factores que modifican la eficacia del medicamento, entre ellos: el tiempo transcurrido entre ingesta del fármaco y de los alimentos, que produce cambios en la biodisponibilidad, vida media (t½), área bajo la curva (ABC0-24), unión a cisteínas (6), la galénica, dosis (estándar, fraccionada o doble), tolerabilidad, eventos adversos (interacción con el citocromo P450, CYP2C19 y CYP3A4) y reacciones secundarias. La efectividad clínica en la comunidad puede ser calculada en forma aproximada al multiplicar la eficacia del fármaco, la eficacia en el diagnóstico y el apego al tratamiento (7). Por ejemplo, aunque la eficacia del fármaco y del diagnóstico sean buenas (90%), una disminución en el apego al tratamiento, de 90 a 70%, impactará negativamente en la tasa de respuesta al tratamiento.

Mecanismos de acción de los IBP

El estómago humano contiene más de un billón de células parietales que secretan 0,16 M de ácido clorhídrico (HCl) en respuesta a tres estímulos fisiológicos: acetilcolina, histamina y gastrina. La bomba de protones (BP) de las células parietales es responsable de la secreción ácida gástrica; esta se lleva a cabo en tres fases: 1) cefálica, 2) gástrica y 3) intestinal, responsables en el 30, 50 y 20%, respectivamente (8). El conocer estos aspectos fisiológicos explica el porqué se recomienda consumir estos productos 30 minutos antes de ingerir los alimentos, con el fin de inactivar al máximo las bombas de protones (30% + 50% = 80%), optimizando de esta manera su desempeño, ya que hay que recordar que la t½ de los IBP, es muy corta (0,7-1,2 horas).

El genotipo puede ser la causa de las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre IBP produciendo efectos terapéuticos diversos e interacciones medicamentosas en un mismo individuo (7,9). Los IBP son prodrogas, siendo su constitución la de bases débiles inactivas con carga neutra (lipofílica) que pasan intactas a través del estómago y se absorben en el duodeno; llegan al torrente circulatorio (concentración plasmática ≈ 0,5 a 2 mg/ml), se unen a proteínas (> 95%), atraviesan compartimentos intracelulares (membranas) con ambiente ácido, y se acumulan selectivamente en los canalículos de la membrana baso-lateral de la célula parietal (especificidad de órgano). En el organismo, la célula parietal es el único espacio cerrado con pH < 4 que está rodeado por una membrana; el rabeprazol también puede acumularse en otros compartimentos con pH > 4 (neurona, riñón y hueso). En los canalículos de las células parietales se da el proceso de activación o conversión de prodroga a droga activa de los IBP; el primer paso es una primera protonación a un pKa1 (pKa1 3,8-4,5, pH 1) en la molécula de piridina, lo que promueve la ionización, en este estado ionizado, los IBP se tornan impermeables a la membrana celular promoviendo su acumulación en las células parietales; una segunda protonación de pKa2 en la molécula de benzimidazol o imidazopiridina produce un rearreglo químico creando un metabolito activo (ácido sulfénico) que inhibe la enzima H+,K+ ATPasa, esencial en la tasa de activación de la molécula y estabilización de la supresión ácida. La molécula activa forma uniones covalentes (enlaces disulfuro) con cisteínas de la superficie exoplásmica de la enzima inactivando la BP; los estudios de Sachs y cols. demostraron que aún a pesar de la unión covalente entre el IBP y la BP, el bloqueo de la BP no es irreversible, esto se explica por la acción reductora del glutatión sobre los puentes disúlfuro presentes en la unión covalente entre el IBP y la BP, desestabilizando la unión (9-14).

¿De qué depende que la unión a las BP sea o no reversible?

Después de la inhibición por IBP, la recuperación de la secreción ácida depende de dos factores (8,9,14): a) del recambio proteico (síntesis de nuevas BP), dependiente de la vida media (t½) (≈ 54 horas); y b) la ruptura de las uniones en los enlaces disulfuro. El tiempo promedio de recuperación de la secreción en ratas, después de la inhibición con omeprazol, es de 15 horas; y en humanos de 28 y 46 horas con omeprazol y pantroprazol, respectivamente (6,10-14). La reversibilidad de la unión entre los IBP y las BP depende de la localización de la cisteína a la que se une el IBP (la unión a la cisteína depende de la modificación estructural principalmente en la piridina o el benzimidazol en el IBP); omeprazol y esomeprazol se unen a las cisteínas 813 y 892, mientras que lansoprazol y rabeprazol a las cisteínas 813, 892 y 321. El 84% del omeprazol se une a la cisteína 813; mientras que 50% del pantoprazol y el tenatoprazol se unen a la 813 y la otra mitad a la 822. La irreversibilidad de unión y el mantenimiento del bloqueo de las BP son alterados por la acción del glutatión (agente reductor), el cual desestabiliza la unión covalente (puentes disulfuro) entre el IBP y la BP. Los IBP que son suceptibles al glutatión son los que se encuentren unidos a las cisteínas 813 y 321, aquellos que por la modificación en su estructura se protonen de manera más lenta (segunda protonización) se unen a la cisteína 822, por su localización esta unión no es susceptible a la acción del glutatión, generando finalmente un bloqueo más estable sobre las BP (9-14). La t½ plasmática del tenatoprazol es mayor que omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol (8 versus 1-1,5 horas), por lo que inhibe la secreción ácida en forma más prolongada (13).

La estructura de cristal y naturaleza hidrofóbica difieren haciendo que la forma sódica tenga mayor biodisponibilidad que la forma libre (14). El comportamiento diferente se debe a la biodisponibilidad (77% pantoprazol, 80-90% lansoprazol, y 89% esomeprazol), concentraciones (máxima -Cmax- y mínima -Cmin-), ABC0-24 y vías de eliminación. Las isoenzimas del sistema CYP participan en el metabolismo hepático [CYP2C19 (S-mefenitoinhidroxilasa) y CYP3A4 (excepto rabeprazol)] transformándolas a moléculas activas antes de eliminarlas (6,12-14).

Metabolismo de los IBP

Las diferencias entre IBP se deben a su degradación en el sistema P450 (CYP). El omeprazol se metaboliza (CYP2C19) en 5'-0H-omeprazol, y (CYP3A4) 5'-0H-omeprazol sulfona; el esomeprazol, con similar metabolismo tiene una tasa de hidroxilación más lenta; estos inhiben la actividad de CYP2C19 e incrementan sus concentraciones plasmáticas. Esto explica las interacciones medicamentosas particularmente con el clopidogrel que, como prodroga, necesita ser metabolizado por CYP2C19 para ser activo. La inhibición de CYP2C19 por omerpazol y esomeprazol interfiere con la conversión de clopidogrel al fármaco activo. El lansoprazol se metaboliza (CYP2C19 y CYP3A4) en 5'-0H-lansoprazol y lansoprazol sulfona. El pantoprazol se metaboliza (CYP2C19 y CYP3A4) en 5'-0H-pantoprazol y sulfona; y posteriormente a sulfato por la sulfotransferasa, que minimiza las interacciones medicamentosas. La vía metabólica del rabeprazol es la reducción no enzimática a un compuesto tio-éster; solo una parte es oxidado a desmetilado de rabeprazol o sulfona (CYP2C19 y CYP3A4) (9).

Polimorfismos genéticos (PMG) de las isoenzimas del sistema CYP (CYP2C19)

Los PMG pueden explicar la variabilidad interindividual y étnica en la farmacocinética de los IBP. La proteína CYP2C19 (490 aminoácidos) es codificada por el gen CYP2C19 (9 exones; cromosoma 10; 10q24.1-q24.3). Los PMG ocurren entre japoneses (15-22,5%), chinos (13-20%) y en Melanesia (70%). CYP2C19*1 representa un alelo tipo (15). En metabolizadores lentos (MetL), los alelos [CYP2C19*2, casi exclusivamente en caucásicos (defecto puntual en el exón 5; cambio de base de guanina por adenina) y CYP2C19*3 en asiáticos (codón de finalización prematura en posición 636 del exón 4; cambio de base de guanina por adenina)] producen una proteína truncada e isoenzima inactiva. De acuerdo a los genotipos, se distinguen tres grupos de PMG: la actividad enzimática (enzima 1*/1*) está incrementada en metabolizadores rápidos (MetR), es moderada (enzima 1*/2* y 1*/3*) en intermedios (MetI) y disminuida (enzima 2*/2*, 2*/3* y 3*/3*) en MetL. La frecuencia de MetL en Europa es 2,3-8,5% y en China y Japón de 8-23% en quienes las concentraciones plasmáticas ([p]) de IBP están incrementadas. Recientemente, se reportó una variante del alelo CYP2C19*17 (-806 C>T y -340 2C>T), más frecuente en suecos que en los chinos (18 versus 4%), responsable del metabolismo ultra-rápido. Los valores de ABC0-24 de una dosis oral de omeprazol 20 mg en homocigotos para el alelo CYP2C19*17 alcanzó solo el 63% en comparación con los homocigotos para CYP2C19*1. En diciembre de 2004 se comercializó (Roche Diagnostic®) una prueba genotípica de CYP2C19 (AmpliChip®CYP450) con eficacia del 99% para detectar PMG conocidos de CYP2D6 y CYP2C19 (9).

Relevancia clínica de los polimorfismos CYP2C19

Las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas se reflejan sobre los diversos efectos antisecretorios, aunque hay una gran variabilidad interindividual. Los MetL tienen bajo aclaramiento y alta concentración plasmática de IBP razón por la cual experimentan incremento en la supresión de la producción de ácido y buena efectividad terapéutica; por el contrario, los MetR tienen aclaramiento aumentado, baja concentración plasmática y menor efecto antisecretorio. Las diferencias entre IBP se reflejan en los diferentes valores de ABC0-24. El ABC0-24 del omeprazol y lansoprazol es más alto en MetL (4 a 15 veces), y en MetI (2 a 3 veces). El pantoprazol tiene comportamiento similar; su ABC0-24 es 6 veces más alta en los MetL. Las tasas de ABC0-24 con rabeprazol, por su metabolismo diferente, es de 1,2 entre MetR y MetL, ya que el polimorfismo genético CYP2C19 no afecta el ABC0-24. El esomeprazol tiene mayor estabilidad metabólica y alta biodisponibilidad debido al efecto inhibitorio sobre CYP2C19 incrementando el ABC0-24, independientemente de los genotipos (9).

¿Cómo modificamos la acción de los IBP?

Farmacológicamente existen modificaciones que permiten mejorar la acción de los IBP. Una forma es prolongando la t½ de eliminación. Después de la ingesta oral (15-60 min antes del alimento) de 30 mg lansoprazol, 20 mg rabeprazol o 40 mg pantoprazol, omeprazol o esomeprazol, la concentración plasmática disminuye (intervalo de la dosis) al final del día. A dosis convencionales, aunque no alcanzan estabilidad farmacocinética, los IBP logran estabilidad farmacodinámica. Con la 1a dosis se inhiben ≈ 70% de BP activas; el equilibrio entre la inhibición de los enlaces disulfuro y la nueva síntesis de BP se alcanza al 3er día en que se estabiliza la supresión ácida (16,17). Si se extiende la t½ plasmática el efecto antisecretor se prolongará progresivamente. Si se disminuye la variabilidad individual farmacocinética y farmacodinámica se incrementa la rapidez de acción, se prolonga la supresión, y si la absorción es independiente de los alimentos, entonces se tendría un mejor rendimiento (18). El efecto antisecretor puede predecirse mediante parámetros farmacocinéticos [(ABC0-24 y el porcentaje de tiempo con pH > 4 intragástrico (% t pH > 4)]. A mayor t½ plasmática mayor ABC0-24 y por ende mayor efecto antisecretor. Mantener un pH intragástrico mayor a 3 y a 4 se ha asociado con la cura de la úlcera duodenal y la úlcera gástrica respectivamente, de igual forma, un pH intraesofágico mayor a 4 es asociado con la cura de la esofagitis erosiva (19-21).El lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol tienen una farmacocinética lineal (correlación entre la Cmax y ABC0-24), a diferencia de omeprazol y esomeprazol (no lineal), que inhiben significativamente CYP2C19 del citocromo P450 (CYP) (22).

El anillo de imidazopiridina es causante de la más lenta acivación del pantoprazol y tenatoprazol. La adición del grupo trifluorometil a la molécula de benzimidazol del pantoprazol prolonga su acción sobre la BP, debido a la mayor estabilidad de la molécula (23). El pantoprazol tiene una biodisponibilidad absoluta constante (77%) con altos niveles de unión a proteínas séricas (98%) y mínimas interacciones medicamentosas con CYP; su absorción no se afecta por el alimento y no tiene metabolitos activos. El tenatoprazol tiene ventajas teóricas sobre IPB-benzimidazoles en el control del ácido, particularmente en ERGE nocturno (24). Por otro lado, los antagonistas de la actividad de la bomba por competencia a los sitios de unión del K+ (P-CABs: AZD0865, CS526, revaprazan y soraprazan), no requieren ser activados previamente de manera dependiente al medio ácido y han mostrado tener un efecto inhibidor rápido y eficiente (95% de inhibición después de 60 min de ser administrado) (25,26).

Otra forma de optimizar el desempeño de los IBP es duplicar o fraccionar (split dose) la dosis de IBP. Un estudio clínico (EC) aleatorio reportó que el esomeprazol 80 mg fue más efectivo que lansoprazol 60 mg para mantener un pH > 4 intragástrico durante >16 h; la dosis fraccionada de omeprazol fue más eficaz que la dosis estándar en el control del pH (29). No hubo diferencias en el control del pH diurno con diferentes dosis de omeprazol (40-0-0, 0-0-40 mg versus 20-0-20 mg) durante 7 días (n = 18 sanos); la dosis fraccionada fue superior en el control del pH intragástrico nocturno que la dosis estándar matutina o nocturna (60 vs. 30 vs. 20%; p = 0,02) (28).

Otra herramienta eficaz es modificar los sistemas de liberación para una acción prolongada y sostenida, haciéndolo dual o múltiple para que el principio activo, independientemente de la dosis, esté más tiempo disponible para su absorción. Las propiedades fisicoquímicas y condiciones biológicas del individuo permiten un aprovechamiento terapéutico máximo.

Los diversos mecanismos de liberación que utilizan los IBPs son (29,30):

- Convencional o inmediata: forma tradicional que retarda transitoriamente el efecto supresor.

- Extendida: forma lenta para extender el intervalo de dosificación.

- Modificada: los acarreadores en forma sódica permiten la absorción más rápida con altas Cmax; la forma magnésica, de absorción más lenta, incrementa la t½ terminal. La liberación programada incrementa su biodisponibilidad.

- Controlada: (patrón cinético predeterminado) cede el principio activo reduciendo efectos secundarios; prolonga el tiempo, y protege al fármaco (enzimas o degradación por el ácido).

- Prolongada: incorpora sustancias que regulan la absorción o eliminación del fármaco, aumentando el tiempo de acción terapéutica (máxima eficacia), evita su biodegradación durante la distribución con riesgos mínimos. La sustancia activa es cedida en un punto concreto del organismo (vectores y/o acarreadores) a ritmo y periodo de tiempo predeterminados.

- Repetida: se liberan fracciones en determinados intervalos de tiempo; la primera, tan pronto se administra y la otra, en forma programada.

- Retardada: esta forma se suministra como gránulos encapsulados de cubierta entérica en una gelatina (omeprazol y lansoprazol cápsulas) o tabletas de cubierta en-térica (pantoprazol tabletas, rabeprazol tabletas y omeprazol mups -sistema pellets de unidades múltiples).

- Sostenida: forma modificada de liberación extendida; la primera dosis se libera de forma rápida y posteriormente en forma gradual. Un sistema ideal debe liberar la droga a una velocidad constante durante todo el intervalo de dosificación. Los requisitos ideales son: t½ breve sin metabolismo de primer paso, estrecho índice terapéutico y absorción eficiente (31).

El omeprazol de liberación inmediata (IR-OME + 1.680 mg de bicarbonato de sodio HCO3 y 460 mg de sodio) tiene mayor rapidez de acción, aunque diferente farmacocinética y farmacodinámica, produciendo un efecto inhibitorio de la secreción ácida similar al de liberación retardada. La mayor biodisponibilidad de IR-OME produce una supresión prolongada; la alcalinización (debida al HCO3-) activa rápidamente las BP que son inhibidas por el fármaco. La dosis nocturna IR-OME es más efectiva que la estándar y similar que la dosis fraccionada de esomeprazol (20/20 mg) (32). IR-OME 40 mg por la noche fue más efectivo que pantoprazol 40 mg (noche) durante seis días y dosis duplicada (40-0-40 mg) por 7 días (promedio % t pH > 4 intragástrico 55 vs. 27%, p < 0,001). Sin embargo, el control de pH diurno fue similar a la formulación de liberación retardada de pantoprazol (33-35).

AGN 201904-Z cápsulas de cubierta entérica (600 mg/día) fue más efectivo que esomeprazol de liberación prolongada (40 mg/día) para mantener por más tiempo pH > 4 nocturno y durante 24 h (p = 0,0001) (36).

El mecanismo de liberación retardada dual del dexlansoprazol (enantiómero del lansoprazol), con doble o triple dosis incluida en la formulación, prolonga el efecto supresor del ácido. Sus efectos farmacocinéticos antes de la ingesta de alimentos (desayuno, comida, cena o colación nocturna; actividad alimentaria normal) fueron bioequivalentes, con t½ plasmática similar (1,27-1,44 h) sin diferencias en el promedio de % t pH intragástrico/24 h (37-40).

El rabeprazol sódico 50 mg de liberación extendida (rabeprazol-ER) emplea un sistema de liberación múltiple pulsátil. Aunque la supresión ácida es similar a la liberación prolongada, el mecanismo prolonga el efecto farmacodinámico incrementando la exposición plasmática (41).

Debido a las dificultades para controlar adecuadamente los síntomas, se ha buscado optimizar el rendimiento y desempeño de los IBP con el objetivo de incrementar la biodisponibilidad. Se han hecho cambios en la estructura racémica (isómeros) que mejoran la biodisponibilidad y el perfil de seguridad y disminuyen los efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Además de prolongar la t½ plasmática con nuevas drogas como tenatoprazol (IBP racémico con mezcla de dos esteroisómeros) y P-CABs.

Evidencia clínica

Los estudios en voluntarios sanos sobre el efecto de los IBP en el control de síntomas ERGE y en la curación de la mucosa difieren en la eficacia, rapidez de acción, potencia y tiempo de supresión ácida (porcentaje de tiempo con pH intragástrico > 4/24 h) (42-44);a dosis estándar los IBP mantienen el pH > 4 entre 10-14 horas (46); duplicar la dosis incrementa el control aunque el 50% tendrán caídas del pH nocturno asociado a síntomas (45). Sin embargo, se requiere de análisis farmacoeconómico para evaluar el impacto. El pH intragástrico y la secreción ácida son predictores que determinan la carga de ácido hacia al esófago, pero no traduce el grado de exposición ácida anormal (EAA) en el esófago (46,47) (Tabla II).

En la esofagitis erosiva, la tasa de curación a 8 semanas producida por la terapia supresora del ácido se relaciona con la duración del tiempo en que se mantiene el pH > 4 intragástrico/24 h. El porcentaje de tiempo con pH > 4 ha sido usado como un marcador importante de la eficacia de los IBP. Sin embargo, los EC muestran una variabilidad interindividual y requieren diseños aleatorios cruzados; el status de Helicobacter pylori debe reportarse ya que la infección incrementa el pH intragástrico así como el tiempo entre la ingesta del fármaco en relación con el alimento (48-50) y los resultados no pueden ser traspolados a la ERGE no erosiva; además del tipo y la posición de los electrodos en el estómago (Fig. 1).

Recientemente el manejo de las manifestaciones extraesofágicas asociadas al ERGE nocturno han cobrado relevancia, por ejemplo, en un estudio realizado con 4.302 pacientes mexicanos con ERGE (53,9% mujeres, 46,1% hombres) se encontró una frecuencia de ERGE nocturno del 42,7%, en contraste con los hallazgos de la frecuencia encontrada en población abierta norteamericana que realizó la Agencia Gallup a petición de la AGA de hasta un 79%. En dicho estudio mexicano se evaluaron los síntomas a través del cuestionario ReQuest (cuestionario específico que evalúa los síntomas de ERGE) los resultados obtenidos reflejaron que la intensidad de los síntomas mejora con el tratamiento con pantoprazol 40 mg o.d. durante 4 semanas, independientemente de la predominancia de síntomas diurnos o nocturnos (54). En la tabla III se muestran los datos obtenidos de un análisis interim que se realizó como parte de este estudio, este análisis incluyó a 3.306 pacientes con ERGE. Como se puede apreciar, la mejoría en cada una de las dimensiones evaluadas por el ReQuest es de alrededor del 50% después de 7 días de tratamiento (Tabla III).

El tratamiento empírico con IBP es pragmático; la probabilidad de tener ERGE es alta si hay mejoría luego del tratamiento, aunque no discierne entre fenotipos, ni descarta las enfermedades que responden a IBP o al placebo relacionadas con el ácido; además la falta de respuesta no traduce ausencia de enfermedad (1). En pacientes con síntomas persistentes tratados con dosis estándar o doble, se reportan fluctuaciones (10 a 81%) del % t pH < 4 intragástrico; sin embargo, 20% del tiempo con pH < 4 esofágico es anormal y se asocia con episodios de reflujo débilmente ácido (53). Estas divergencias pudieran ser resueltas si se describe el comportamiento del ABC0-24 con puntos de corte del pH (escala logarítmica) en vez del %t pH < 4.

La revisión Cochrane (48) de 134 estudios clínicos controlados (ECC) (n = 36.978) reportó que los IBP son más efectivos que AR-H2 y el placebo en la esofagitis (curación), control de síntomas y disminución de la tasa de recurrencia; sin grandes diferencias entre ellos y con modesta ganancia al duplicar la dosis (54,55). La tabla IV muestra los porcentajes del control del pH intragástrico en diferentes EC (56,57).

Los IBP son más eficaces que el placebo en la esofagitis erosiva [55,5 (IC95%: 51,5-59,5) versus 9,5 (IC95%: 7,1-11,1)] y no erosiva [36,7 (IC95%: 34,1-39,3) versus 7,5 (IC95%: 2,5-12,5)]. La ganancia terapéutica es mayor en los erosivos [48% (IC95%: 24,6-93,8) versus 27,2% (IC95%: 20,9-35,3)] (53). Más del 40% de los síntomas no son inducidos por el ácido (54). Existe divergencia entre la tasa de curación de la mucosa (90%), mejoría sintomática (73-76%) y resolución de síntomas (31-38%) (55). La falla en el control del pH intragástrico, principalmente durante el sueño, se relaciona con una baja tasa de respuesta sintomática en pacientes con manifestaciones extraesofágicas, principalmente durante la etapa de sueño (48). Los mecanismos de falla son el pobre apego a tratamiento, reflujo débilmente ácido (pH 4-7), hipersensibilidad visceral (pirosis funcional), reflujo duodeno-gástrico, vaciamiento gástrico retardado, esofagitis eosinofílica, y estados con comorbilidad (56).

Se ha reportado asociación entre la esofagitis péptica con la disfonía, dolor torácico y globus; y con sinusitis, faringitis, afonía, estenosis laríngea, bronquitis crónica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, bronquiectasias, colapso pulmonar y neumonía (57,58). El síndrome de reflujo extra-esofágico (asma, laringitis y tos) es más frecuente en esofagitis y/o síntomas ERGE (RM 1,2-3,0) (59). Nuestro grupo evaluó la intensidad de síntomas ERGE (Likert de 4 puntos) en 2.171 mujeres (36,3 ± 7,4 años, IMC 25,7 ± 4,6) y 1.829 hombres (36 ± 7,2 años, IMC 27 ± 3,7). Dos de cuatro factores extraídos (rotación de ejes con varimax) explicaron el 51% de la variabilidad. El factor 1 (sialorrea, disfagia, odinofagia, arqueo) se relacionó con síntomas respiratorios superiores y esofágicos (URS) y el factor 2 (disnea, tos crónica, ronquera, trastornos del sueño) con los síntomas pulmonares (SP). El IMC mostró una asociación directa con SP (IMC: < 25: -0,068 ± 0,03 vs. 25-30: 0,012 ± 0,03 vs. > 30: 0,13 ± 0,04, p < 0,001). Estos sugieren la hipótesis que la edad puede asociarse a URS, mientras que el SP se asocia al IMC (60).

Los mecanismos fisiopatológicos de tos crónica asociada a ERGE son (61): a) el ácido intraesofágico que estimula el reflejo tusígeno esófago-tráqueo-bronquial; y b) la micro-aspiración, si hay correlación entre los accesos de tos y episodios de ERGE ácido puede ser una causa suficiente aún con pH-24 h normal; si es anormal no necesariamente significa que sea la causa; del asma asociado a ERGE son: a) reflujo vagal; b) hiperreactividad bronquial; y c) micro-aspiración (62); y de la laringitis posterior crónica: a) lesión directa del ácido (reflujo esofagofaríngeo); y b) reflejo vagal que ocasionan tos y carraspeo debido a lesión laríngea por el ácido (63). La frecuencia de la exposición anormal al ácido en ésta última es muy variable (17,5-79%) (64).

 

Efectos farmacogenéticos en la práctica clínica con IBP

En la actualidad, en el diseño de este traje a la medida que es la selección de los IBP, es sumamente importante considerar los efecto adversos y las interacciones medicamentosas a las que se someten regularmente los sujetos que consumen IBP.

Interacciones droga-droga

El uso prolongado de IBP puede ocasionar interacciones medicamentosas, especialmente en ancianos y con comorbilidad. La supresión ácida puede incrementar (digoxina) o disminuir (ketoconazol o itraconazol) la absorción de otras drogas; o disminuir la solubilidad de otras, que es un efecto de clase. Se ha informado que reducen la biodisponibilidad de medicamentos hasta en 50%, y pueden alterar el metabolismo de los medicamentos mediante la inducción o reducción de las enzimas del citocromo P450. Principalmente en aquellos con ingesta de medicamentos con una estrecha ventana terapéutica (diazepam, fenitoína y warfarina) (27,65). Los IBP con mayores potenciales de interacciones droga-droga son el omeprazol, esomeprazol y lansoprazol; el pantoprazol tiene menor potencial de estas interacciones (66). El metabolismo disminuido del sustrato CYP2C19 se relaciona principalmente con el omeprazol y esomeprazol. Los siguientes medicamentos pueden asociarse con efectos clínicamente relevantes: anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares (enitoína, mefentoína, diazepam, flunitrazepam, fenobarbital, hexobarbital, y carisoprodol); antidepresivos (citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertraline, venlafaxine, imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina y moclobemida), propanolol, warfarina, progesterona, testosterona y ciclofosfamida (67). Una de las interacciones medicamentosas más importantes del omeprazol es la reducción de 25 ± 50% del aclaramiento del diazepam por inhibición competitiva del CYP2C19. Otras son con el alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam y midazolam. En aquellos con terapia benzodiazepínica crónica, debería considerarse IBP diferentes del omeprazol-esomeprazol. Los efectos pueden ser modificados por interacciones con otros compuestos (cimetidina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, isoniazida, ketoconazol, anticonceptivos orales, loratadina, tamoxifeno y ticlopidina). A excepción de las interacciones comunes de los IBP relacionadas con el pH intragástrico (ketoconazol, itraconazol y digoxina) solo unas pocas interacciones son conocidas para pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol, además de no causar interacciones cuando se co-administran con la fenitoína, warfarina y diazepam (68).

Clopidogrel

Una mención especial merece el caso de clopidogrel. Este anticoagulante, reduce el riesgo de enfermedad cardio-cerebrovascular (infarto miocardio -IAM-, angina inestable, accidente vascular cerebral y muerte), es convertido en metabolito activo en el citocromo P450. En los MetL la conversión es ineficaz. In vitro, la inhibición competitiva del metabolismo CYP2C19 es menor con el pantoprazol y rabeprazol que con omeprazol y esomeprazol. En pacientes que reciben clopidogrel, las variaciones genéticas se asocian con riesgo > 50% de eventos clínicos adversos (muerte cardiovascular -CV-, IAM, y oclusión del stent). Los MetLy MetI con PMG CYP2C19 se asocian con inhibición plaquetaria reducida y tasa incrementada de eventos CV (69). En noviembre 2009, la FDA alertó sobre la probable interacción entre clopidogrel y el omeprazol; la ingesta de ambos disminuye la efectividad del primero. Los sujetos con función disminuida del CYP2C19 tienen menor inhibición de la agregación plaquetaria incrementando el riesgo CV. Sin embargo, no todos los IBP afectan su metabolismo. Aunque la razón de momios (RM) de eventos CV fue 1,2-1,5 en estudios observacionales, otros no demuestran este efecto (RR < 1,5-2,0). La evidencia actual no justifica la conclusión de que los IBP se relacionen con eventos CV entre consumidores de clopidogrel. La FDA recomendó que el "uso concomitante de drogas que inhiben CYP2C19 deben ser descontinuados". Aunque omeprazol y clopidogrel tienen una t½ corta, si se separa entre 12-20 h su ingesta, en teoría, esta inhibición competitiva podría prevenirse (70). En un meta-análisis de 23 EC (93.278 pacientes) con gran heterogenicidad no hubo asociación directa en los eventos CV (19 EC, I2 = 79%) e IAM (12 EC, I2 = 77%) (RR 1,09, IC95%: 0,94-1,26, p = 0,23, I2 = 60%) pero los estudios observacionales tuvieron una asociación significativa. Sin embargo, como ya se explicó, el clopidogrel es una prodroga que requiere activarse por CYP2C19 y su bloqueo competitivo por el omeprazol-esomeprazol explica su interacción; el pantoprazol es una alternativa en sujetos que requieren el clopidogrel, ya que el riesgo potencial de úlcera-hemorragia está presente (71).

Eventos adversos de los IBP

Todos los IBP son bien tolerados y no hay evidencia de una mayor toxicidad en MetL a pesar del incremento del ABC0-24. Los eventos secundarios reportados incluyen: fractura de cadera, osteoporosis, asociada a alteración en la absorción de la vitamina B12, hipomagnesemia, interacción medicamentosa, carcinoides, infecciones intrahospitalarias, etc. La frecuencia de eventos adversos leves es del 1-3% (dolor de cabeza, diarrea, náusea y rash) y los eventos adversos serios son muy raros (nefritis intersticial, hepatitis o alteraciones visuales) (72).

La hipergastrinemia, respuesta fisiológica por la supresión ácida por IBP, tiene grandes variaciones inter e intraindividuales. El uso de IBP puede causar hiperplasia de células enterocromafines-like; y pólipos de glándulas fúndicas (hiperplásicos) que raramente se asocian a displasia (73). Un estudio prospectivo reportó que los IBP son un factor de riesgo independiente para desarrollar pólipos hiperplásicos con una razón de momios de 9,0 (IC95% 5,4-18,9, p < 0,0001) (74), sin embargo recientemente otro estudio retrospectivo mostró una frecuencia de solo 7,4% (75).

El sobrecrecimiento bacteriano en el estómago puede causar malabsorción de la vitamina B12, sin embargo, no hay deficiencia, excepto en ancianos o en Zollinger-Ellison a altas dosis; tampoco alteraciones en la absorción de vitamina D. La inhibición de la BP osteoclástica reduce la resorción ósea, mientras que la supresión ácida altera la absorción del calcio intestinal, y la hipergastrinemia puede incrementar la reabsorción ósea (hiperplasia glandular paratiroidea) (5). La deficiencia de vitamina B12 aumenta el riesgo de fracturas. El riesgo de fractura de cadera es mayor con el tiempo (1,62 > 5 años vs. 4,55 > 7 años) (76). Un estudio observacional (13.556 casos de fractura de cadera y 135.386 controles) reportó que la ingesta > 1 año de IBP tuvo un efecto dosis-respuesta lineal (RM 2.65; IC 95%, 1,80-3,90; p < 0,001). La RM ajustada fue 1,44 (IC 95%: 1,3-1,59; hombres RM 1,78; 95% CI, 1,42-2,22 > mujeres 1,36; 95% CI, 1,22-1,53) (p = 0,04) y es mayor en la osteo-porosis y el tiempo de consumo -RM 1 año, 1,22 [IC95%: 1,15-1,30]; 2 años, 1,41 [IC95%: 1,28-1,56]; 3 años, 1,54 [IC95%: 1,37-1,73]; y 4 años 1,59 [IC95%: 1,39-1,80]; p < 0,001 para todas las comparaciones- (76). Los datos no soportan el riesgo del uso de IBP para fractura de cadera (77).La mayor colonización bacteriana en el estómago puede asociarse con micro-aspiraciones y colonización pulmonar con el uso crónico de IBP en pacientes intubados (76); aunque no se incrementa el riesgo de neumonía hospitalaria si el de neumonía adquirida en la comunidad que es dependiente del tiempo: 2 días RM 6,53, 7 días de 3,79, 14 días RM 3,21. Los consumidores crónicos no incrementan el riesgo. Varias series de casos han reportado el desarrollo de nefritis interstiticial como un efecto de clase de los IBP en algunos individuos susceptibles (79).

 

Algunos aspectos fármaco-económicos

Varios estudios sugieren que la evaluación del genotipo CYP2C19 puede ser de gran ayuda para determinar la dosis adecuada y el tiempo de administración de los IBP. El costo-beneficio de determinar el genotipo CYP2C19 (principalmente CYP2C19*1, CYP2C19*2 y CYP2C19*3) en sujetos con terapia de erradicación de Helicobacter pylory en donde la frecuencia de MetL es del 15% es de aproximadamente 5.000 dólares por paciente (9). Esta es una maniobra costo-efectiva y puede permitirnos aplicar adecuadamente altas dosis en MetR y bajas dosis en MetL para alcanzar un tratamiento más efectivo y disminuir los costos y el tiempo.

 

Conclusiones

Todos los IBP, en general son eficaces para suprimir la secreción ácida, sin embargo, existen diferencias que afectan sus efectos antisecretorios. Aunque el pH intragástrico y la secreción ácida determinan la carga de ácido hacia al esófago, es el umbral del pH esofágico (%t pH < 4) el principal factor de EAA. En estudios clínicos, los síntomas ERGE tratados con IBP, el perfil del pH intragástrico tiene gran variabilidad con amplios intervalos de confianza del 95% que incrementan el error estándar. Su optimización requiere de reducir la variabilidad, aumentar la rapidez de acción, sostener la supresión ácida, controlar la acidez, y que su absorción no se afecte por los alimentos. A mayor t½ plasmática mayor será el tiempo ABC0-24 y su efecto antisecretor. La variedad no erosiva tiene menor probabilidad de mejorar el perfil de pH esofágico anormal con IBP.

La elección de IBP debe fundamentarse en la eficacia, seguridad, tolerabilidad, calidad de vida, fármaco-genómica y la costo-efectividad. Es decir, necesitamos responder a las preguntas en quién, para qué, cómo y por cuánto tiempo, para diseñar un "traje a la medida", considerando la sobreposición de síntomas (trastornos funcionales digestivos, un subgrupo de estos tienen hipersensibilidad visceral que ha sido relacionada con una disfunción del sistema nervioso autónomo. Por último, la seguridad y la tolerabilidad a los IBP son factores a considerar en pacientes de edad avanzada que requieren el uso crónico de un IBP y que generalmente tienen enfermedades crónicas y con medicación concomitante.

 

 

Dirección para correspondencia:
Sergio Sobrino Cossio
e-mail: ssobrinocossio@prodigy.net.mx

Recibido: 16-02-2012
Aceptado: 28-06-2012

 

 

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