NOTA CLÍNICA

 

Tratamiento con adalimumab en un paciente con hiperplasia nodular regenerativa secundaria a azatioprina

Treatment with adalimumab in a patient with regenerative nodular hyperplasia secondary to azathioprine

 

 

Rafael León Montañes, Claudio Trigo Salado, Eduardo Leo Carnerero, María Dolores de la Cruz Ramírez, José Manuel Herrera Justiniano y José Luis Márquez Galán

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: la hiperplasia nodular regenerativa (HNR) es una rara enfermedad hepática de etiología no bien conocida. Entre los factores etiológicos se encuentran los fármacos análogos de las purinas, como la azatioprina.
Caso clínico: presentamos un caso de un paciente de 47 años de edad diagnosticado de enfermedad de Crohn en tratamiento con azatioprina por corticodependencia que desarrolló una HNR con datos clínicos y analíticos de hipertensión portal al año del inicio del tratamiento. Tras la suspensión de la azatioprina inició tratamiento y dada la mala evolución de su enfermedad se inició tratamiento con adalimumab, el cual mantiene con excelente respuesta y sin efectos deletéreos a nivel hepático.
Discusión: la relevancia del caso es doble; primero por ser un efecto secundario raro y precoz del tratamiento con azatioprina y tratarse de una enfermedad irreversible y con complicaciones potenciales graves; segundo por realizarse tratamiento de mantenimiento con fármacos biológicos (adalimumab) a pesar de padecer una hepatopatía avanzada con hipertensión portal sin evidenciarse peor evolución de esta, ni efectos deletéreos o complicaciones, dado que existe escasa o nula experiencia de tratamiento con adalimumab en este tipo de situaciones.

Palabras clave: Hiperplasia nodular regenerativa. Adalimumab. Azatioprina.

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ABSTRACT

Introduction: regenerative nodular hyperplasia (RNH) is a rare liver disease with an etiology that is not well understood. Among the etiological factors are purine-analogue drugs such as azathioprine.
Case report: we present a case of a 47-year-old patient diagnosed with Crohn's disease in treatment with azathioprine due to corticosteroid dependency who developed RNH with clinical and laboratory signs of portal hypertension one year after starting treatment. After discontinuation of azathioprine, the patient started treatment and, given the poor disease progression, started treatment with adalimumab. This was continued with an excellent response and without deleterious effects on the liver.
Discussion: the relevance of this case is twofold: First, this is a rare and early side effect of azathioprine treatment and this is an irreversible disease with potentially serious complications. Second, because treatment was carried out with biological drugs (adalimumab) despite the patient having advance liver disease with portal hypertension without any evidence of its worsening, nor signs of deleterious effects or complications, given that there is scarce or no experience with adalimumab treatment in this type of situation.

Key words: Nodular regenerative hyperplasia. Adalimumab. Azathioprine.

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Caso clínico

Presentamos el caso de un varón de 47 años de edad, fumador de 10 cigarrillos/día, diagnosticado de enfermedad de Crohn ileocólica a los 20 años de edad. Había sido intervenido quirúrgicamente en cinco ocasiones por complicaciones propias de su enfermedad, realizándole resecciones intestinales amplias (> 100 cm de íleon terminal en total, colon ascendente y sigma) con una colostomía definitiva por afectación estenosante severa de recto distal. Por comportamiento corticodependiente se inició tratamiento con azatioprina 100 mg/24 horas ajustado a la actividad enzimática tiopurina-S-metil transferasa con buenos resultados inicialmente.

Al año del inicio del tratamiento con azatioprina, ingresó por brote de la enfermedad, y en analítica de control se objetivó leve trombopenia (120.000 plaquetas) y patrón analítico de colestasis y citolisis (bilirrubina total 2 mg/dl, GOT 55 UI/l, GPT 69 UI/l, FA 207 UI/l, GGT 143 UI/l). Se realizó una ecografía y TC abdominal que mostraron datos de hepatopatía crónica con hepatoesplenomegalia moderada, aumento del calibre de la vena porta y ascitis escasa como datos de hipertensión portal. Para completar el estudio se hizo una endoscopia oral que mostró varices esofágicas pequeñas.

Posteriormente se suspendió la azatioprina y se realizó una biopsia hepática por vía transyugular, cuyo resultado fue de alteraciones concordantes con hiperplasia nodular regenerativa (HNR) (CD10: + en canalículos biliares, CD34: + en células endoteliales sinusoidales, Ki-76: índice proliferativo bajo, < 1-2 %, hallazgos inmunohistoquímicos propios de HNR), mostrando una estructura hepática con una configuración de tipo nodular con marcados signos regenerativos y ausencia de fibrosis circundante. El estudio manométrico mediante punción de vena yugular derecha mostró un GPVH normal.

Seis meses más tarde, se realizó intervención quirúrgica programada por absceso retroperitoneal dependiente de asa de intestino delgado con mala evolución de la enfermedad, con resección ileal (45 cm) y nueva biopsia hepática intra-operatoria, con resultado anatomopatológico superponible a la previa. Dado la situación de intestino corto y la persistencia de actividad inflamatoria se inició tratamiento con adalimumab sin complicaciones y con excelente respuesta tras 1 año de seguimiento.

 

Discusión

La hiperplasia nodular regenerativa (HNR) es un rara enfermedad hepática que se define por la transformación difusa del parénquima hepático en nódulos de pequeño tamaño (1-3 mm de diámetro) formando áreas de hiperplasia tisular alternándolas con áreas de atrofia, sin fibrosis septal (1-6).

Su etiología e historia natural es pobremente conocida. Están descritos casos secundarios a enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide, síndrome de Felty, LES, síndrome antifosfolipídico, etc.), hematológicas (púrpura trombocitopénica idiopática, policitemia vera, linfomas, leucemias crónicas, hiperhomocisteinemia, etc.), congénitas (agenesia de vena porta, anomalías cardiacas), drogas (azatioprina, 6- tioguanina, busulfán, ciclofosfamida, bleomicina, etc.) y asociados a otras enfermedades (enfermedad celíaca, tuberculosis, cirrosis biliar primaria, síndrome del aceite tóxico, etc.) (7-15).

En cuanto a su fisiopatología, se ha sugerido que la transformación nodular del parénquima hepático sea secundaria a alteraciones en el flujo sanguíneo venosos. Morfológicamente se han objetivado anormalidades en la vena porta o en la vena central y muchos de los fármacos que están asociados a la HNR también producen otros tipos de lesión vascular. Por tanto, la disminución de la vascularización en determinadas áreas del parénquima hepático se traducen en zonas de atrofia tisular, y de forma compensatoria se producen áreas nodulares como respuesta hipertrófica a un flujo venoso levemente incrementado (1-6).

La HNR frecuentemente es asintomática durante años, y cuando es sintomática produce la clínica de las complicaciones propias de la hipertensión portal (ascitis, sangrado por ruptura de varices esofágicas, hiperesplenismo/esplenomegalia) (1-6). En nuestro paciente el estudio manométrico mediante punción de vena yugular derecha mostró un GPVH normal.

Para su diagnóstico la prueba "patrón oro" es la biopsia hepática, que muestra áreas de hiperplasia parenquimatosa con formación de nódulos de pequeño tamaño (1-3 mm de diámetro) sin fibrosis, alternándose con áreas de atrofia tisular. Inicialmente los parámetros analíticos suelen ser normales, y cuando evoluciona la enfermedad puede existir un patrón de citolisis y colestasis leve (elevación de la fosfatasa alcalina en el 25 % de los casos) (1-6).

En nuestro caso clínico, el paciente se encontraba asintomático desde el punto de vista hepático, mostrando una analítica con una leve alteración de la bioquímica hepática (leve patrón de citolisis y colestasis) y una plaquetopenia moderada. En las pruebas de imagen (ecografía y TC abdominal) se objetivó hepatoesplenomegalia y datos de hepatopatía crónica con ascitis, por lo que se realizó posteriormente la biopsia hepática que fue diagnóstica.

El riesgo de HNR en pacientes en tratamiento con azatioprina es de 0,50 % a los 5 años del inicio del tratamiento y de 1,25 % a los 10 años, aunque su incidencia puede estar infraestimada dado su curso inicial asintomático y la ausencia de una prueba diagnóstica de laboratorio o de imagen específica para su diagnóstico (1,2).

La duración entre el inicio del tratamiento con azatioprina y el diagnóstico de HNR oscila según los estudios, cifrándose en unos 50 meses (existen casos descritos desde los 6 meses del inicio del tratamiento). En nuestro paciente pasaron 12 meses desde la introducción del tratamiento y el diagnóstico de HNR (1,2). Nuestro paciente cumplía todos los factores de riesgo que actualmente se asocian a HNR en pacientes con enfermedad de Crohn en tratamiento con azatioprina, como son el sexo masculino, comportamiento estenosante, resección intestinal de más de 50 cm, y con menos fuerza de asociación la localización ileal y el tabaco (1-4). En otros estudios se describe un aumento de la incidencia de HNR en pacientes con colitis ulcerosa frente a pacientes con enfermedad de Crohn (15).

La HNR es una enfermedad irreversible, y su evolución aún no es bien conocida, aunque con la resolución de la causa desencadenante su pronóstico y evolución posterior es más favorable. Su evolución natural está marcada por del desarrollo de hipertensión portal y sus complicaciones, siendo su control la base del manejo terapéutico en estos pacientes. En las sucesivas revisiones, además del control endoscópico para valorar datos de hipertensión portal (principalmente varices esofágicas), es recomendable cribado del hepatocarcinoma mediante ecografía abdominal y alfa-fetoproteína, ya que existe un aumento de la carcinogénesis hepática en el curso de HNR (1-6).

Existe escasa experiencia de tratamiento biológico en pacientes con HNR. Dada la situación de actividad inflamatoria del paciente posteriormente al diagnóstico de HNR y a pesar de presentar datos de hipertensión portal (varices esofágicas, ascitis, hiperesplenismo/esplenomegalia), se realizó tratamiento con adalimumab para la inducción a la remisión de la enfermedad de Crohn y el mantenimiento de esta, con excelente respuesta y sin complicaciones, no habiendo modificaciones en los parámetros analíticos de funcionalidad hepática ni en las pruebas radiológicas (eco y TC) ni endoscópicas tras un año de seguimiento.

 

 

Dirección para correspondencia:
Rafael León Montañes
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Virgen del Rocío
C/ Cardenal Ilundain
41013 Sevilla
e-mail: rafa_leon1@hotmail.com

Recibido: 18-04-2012
Aceptado: 03-05-2012

 

 

Bibliografía

1. Selsik P, Mary JY, Beaugerie L, Lémann M, Colombel JF, Vernier-Massouille G, et al. Incidence of nodular regenerative hyperplasia in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Inflam Bowel Dis 2011;17:565-72.         [ Links ]

2. Vernier-Massouille G, Cosnes J, Lemann M, Marteau P, Reinisch W, Laharie D, et al. Nodular regenerative hyperplasia in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine. Gut 2007; 56:1404-9.         [ Links ]

3. Lopez Martín C, De la Fuente Fernández E, Corbatón P, Sánchez MC, Gisbert JP. Nodular regenerative hyperplasia: Azathiprine induced hepatoxicity in a patients with Crohn's disease. Gastroenterol and Hepatol 2011;34:16-9.         [ Links ]

4. Calabrese E, Hanauer SB. Assesment of non-cirrhotic portal hypertension associated with thiopurine therapy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011;5:48-53.         [ Links ]

5. Ferlitsch A, Teml A, Reinisch W, Ulbrich G, Wrba F, Homoncik M, et al. 6-Thioguanine associated nodular regenerative hyperplasia in patients with inflammatory Bowel disease may induce portal hypertension. Am J Gastroenterol 2007;102:2495-503.         [ Links ]

6. Reshamwala PA, Kleiner DE, Heller T. Nodular regenerative hyperplasia: Not all nodules are created equal. Hepatology 2006;44:7-14.         [ Links ]

7. O Buchel, T Roskams, Van Damme B, Nevens F, Pirenne J, Fevery J. Nodular regenerative hyperplasia, portal vein thrombosis, and avascular hip necrosis due to hyperhomocysteinaemia Gut 2005;54:1021-3.         [ Links ]

8. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: A report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 1990;11:787-97.         [ Links ]

9. Austin A, Campbell E, Lane P, Elias E. Nodular regenerative hyperplasia of the liver and coeliac disease: Potential role of IgA anticardiolipin antibody. Gut 2004;53:1032-4.         [ Links ]

10. Arnott ID, Ghosh S. Portal hypertension in the presence of minimal liver damage in Crohn's disease on long-term azathioprine: Possible endothelial cell injury. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:569-73.         [ Links ]

11. Daniel F, Cadranel JF, Seksik P, Cazier A, Duong Van Huyen JP, Ziol M, et al. Azathioprine induced nodular regenerative hyperplasia in IBD patients. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:600-3.         [ Links ]

12. Steiner PE. Nodular regenerative hyperplasia of the liver. Am J Pathol 1959;35:943-53.         [ Links ]

13. Grazioli L, Alberti D, Olivetti L, Rigamonti W, Codazzi F, Matricardi L, et al. Congenital absence of portal vein with nodular regenerative hyperplasia of the liver. Eur Radiol 2000;10:820-5.         [ Links ]

14. Trenschel GM, Schubert A, Dries V, Benz-Bohm G. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: Case report of a 13-year-old girl and review of the literature. Pediatr Radiol 2000;30:64-8.         [ Links ]

15. Martínez F, Nos P, Pastor M, Garrigues V, Ponce J. Adverse effects of azathioprine in the treatment of inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig 2001;93:769-78.         [ Links ]