CARTAS AL EDITOR

 

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): nuevas expectativas de tratamiento

Gastrointestinal stromal tumors (GIST): New treatment expectations

 

---

Palabras clave: Tumores del estroma gastrointestinal. Imatinib. Receptor c-kit. Neoadyuvancia.

Key words: Gastrointestinal stromal tumors. Imatinib. c-kit receptor. Neoadjuvant therapy.

---

 

Sr. Editor:

Hasta hace poco más de una década (aunque se conocen desde hace más de 20 años), los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) constituían un grupo heterogéneo de neoplasias que incluían los leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas y tumores nerviosos autonómicos (schwanomas). Representan aproximadamente el 0,5-3 % de todos los tumores primarios del tracto gastrointestinal, tan solo el 5 % de los sarcomas viscerales, pero el 80 % de los tumores malignos que se originan en el tracto mesenquimal (1). Existe la creencia más o menos generalizada que este tipo de neoplasias constituyen las formas "benignas" de los sarcomas del tubo digestivo.

Y nada más lejos de la realidad: la clasificación de Fletcher (2), publicada en 2002, divide a los GIST en muy bajo, bajo, intermedio y alto grado de malignidad, según el tamaño tumoral y el número de mitosis por 50 campos de gran aumento (Tabla I). De la revisión de la literatura se desprende la capacidad para provocar metástasis a distancia en los grados intermedio y alto. En nuestro hospital se han diagnosticado e intervenido 11 casos a lo largo de los últimos diez años, habiendo fallecido tres por enfermedad metastásica: uno de ellos fue el único que presentó un GIST de alto grado. De los cuatro pacientes clasificados como grado intermedio han fallecido la mitad como consecuencia de la enfermedad. En el seguimiento, todos los pacientes con tumores de bajo y muy bajo grado están en la actualidad asintomáticos y libres de enfermedad. Un paciente con GIST de riesgo intermedio con origen en el intestino delgado es el único que ha seguido tratamiento con imatinib a dosis de 400 mg/día y está asintomático tres años después de la intervención quirúrgica.

 

 

En cuanto al diagnóstico, recientemente se ha descubierto un nuevo marcador que resulta ser independiente de las mutaciones KIT o PDGFR-α. Se trata de una proteína del canal regulador de calcio y cloro denominada DOG1 cuya presencia parece tener alta sensibilidad diagnóstica. DOG1 se considera especialmente útil en casos de GIST con tinción CD117 negativa y alta sospecha, o si se piensa en la posibilidad de un falso positivo en la tinción (3,4). Se ha observado negatividad para ambos marcadores (DOG1 y KIT) en el 2,6 % de los GIST del tracto gastrointestinal (3). En estos casos es probable que pueda utilizarse en un futuro la protein-kinasa C theta, que parece ser expresada en todos los GIST (5).

La importancia del diagnóstico preciso radica en la posibilidad de tratamiento satisfactorio en GIST CD117- con imatinib.

 

 

El tratamiento de elección en la enfermedad primaria es la resección quirúrgica completa (R0) no siendo necesarios amplios márgenes de resección, ni linfadenectomías extensas, ya que aunque es muy frecuente la afectación peritoneal y hepática, es improbable la diseminación vía linfática. En ocasiones puede ser necesario realizar resecciones extensas e intervenciones de gran complejidad (amputación abdominoperineal de Miles, intervención de Whipple) debido, no tanto al tamaño del tumor, como a su localización, aunque las indicaciones deben ser cuidadosamente individualizadas (6,7). Lo más importante durante la cirugía es evitar la rotura tumoral durante la manipulación, para no provocar implantes tumorales (1). La rotura del tumor es equivalente a una resección R2 (6).

Se acepta la resección por vía laparoscópica cuando el tamaño no supere los 5 cm, para evitar el riesgo de diseminación peritoneal por manipulación instrumental, y se discute la resección por esta vía en tumores localizados en la unión gastroesofágica, antro-píloro y cara posterior gástrica (6).

Los GIST son resistentes a quimioterapia convencional, la radioterapia es completamente inefectiva y, antes de la llegada del imatinib, se intentó la quimioterapia intraperitoneal o la radioablación (de tumores hepáticos), con resultados poco alentadores. La quimioembolización arterial hepática, en cambio, ha obtenido buenos resultados para el tratamiento de las metástasis hepáticas secundarias a GIST. Un estudio de 110 pacientes llevado a cabo en Estados Unidos ha demostrado aumentar, tanto la supervivencia libre de recurrencia hepática como la supervivencia global en pacientes sometidos a este procedimiento (7).

Desde la introducción del imatinib en el postoperatorio de estos pacientes, los resultados son muy diferentes. Se obtienen índices de supervivencia libre de recurrencia de enfermedad significativamente superiores en los grupos sometidos a tratamiento adyuvante (8).

Tras numerosos ensayos se ha establecido que la dosis recomendada es de 400 mg/día en tumores que presentan mutaciones del exón 11 (9) y de 800 mg/día en aquellos con mutaciones del exón 9 (4). Considerando estos buenos resultados en pacientes con tumores GIST malignos no resecables y/o metastáticos, se está planteando la posibilidad del empleo de imatinib como tratamiento neoadyuvante en pacientes que son, o podrían ser, candidatos a cirugía (10).

Un paciente presenta resistencia al tratamiento con imatinib si no hay respuesta tras 3 a 6 meses de terapia. Existe un mayor índice de resistencia primaria en el caso de los GIST con mutaciones del exón 9 y del gen PDGFR-α. En estos casos de resistencia se podría emplear sunitinib malate (Sutent®, Pfizer, New York, USA) como terapia de segunda línea (11).

Sunitinib es el que mejores resultados ha mostrado después del imatinib, pero están en estudio otros como el everolimus, HSP90 y flavopiridol. Los estudios de fase I/II están obteniendo mejores resultados con el uso conjunto de everolimus (actúa inhibiendo mTOR) y un inhibidor de tirosin-kinasa, sobre todo al emplearlo como terapia de tercera línea (12).

Actualmente también se investiga el uso de sorafenib, dasatinib, motesanib y nilotinib en GIST resistentes al tratamiento con imatinib y sunitinib (13).

 

Ignacio Bodega Quiroga¹, Patricia Tejedor Togores¹, Miguel Ángel Sáez García²,
Jesús Manuel Peraza Casajús¹, Natalia Rosado Dawid³ y Ángel Serrano Muñoz¹
Servicios de ¹Cirugía General y del Aparato Digestivo,
²Anatomía Patológica y
³Aparato Digestivo. Hospital Central de la Defensa "Gómez Ulla". Madrid

 

Bibliografía

1. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: Recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;231:51-8.         [ Links ]

2. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Int J Surg Pathol 2002;10:81-9.         [ Links ]

3. Miettinen M, Wang ZF, Lasota J. DOG1 antibody in the differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a study of 1840 cases. Am J Surg Pathol 2009;33:1401-8.         [ Links ]

4. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, Blay JY, Casali P, Choi H, et al. NCCN Task Force. NCCN Task Force Report: Update on the Management of Patients with GIST. J Natl Compr Canc Netw 2007;5(Supl. 2):S1-29; quiz S30.         [ Links ]

5. Duensing A, Joseph NE, Medeiros F, Smith F, Hornick JL, Heinrich MC, et al. Protein kinase C theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Cancer Res 2004;64:5127-31.         [ Links ]

6. Fernández JA, Sánchez-Cánovas ME, Parrilla P. Controversias en el tratamiento quirúrgico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) primarios. Cir Esp 2010;88:69-80.         [ Links ]

7. Kobayashi K, Gupta S, Trent JC, Vauthey JN, Krishnamurthy S, Ensor J, et al. Hepatic artery chemoembolization for 110 gastrointestinal stromal tumors. Cancer 2006 15;107:2833-41.         [ Links ]

8. Li J, Gong JF, Wu AW, Shen L. Postoperative imatinib in patients with intermediate or high risk gastrointestinal stromal tumor. Eur J Surg Oncol 2011;37:319-24.         [ Links ]

9. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts.Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21(Supl. 5):v98-102.         [ Links ]

10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, Demetri GD, Heinrich MC, Watson JC, et al. Phase II trial of neoadjuvant-adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic: Recurrent operable GIST: early results of RTOG 0132. J Surg Oncol 2009;99:42-7.         [ Links ]

11. Duensing S, Duensing A. Targeted therapies of gastrointestinal stromal tumors (GIST): The next frontiers. Biochem Pharmacol 2010;80:575-83.         [ Links ]

12. Schöffski P, Reichardt P, Blay JY, Dumez H, Morgan JA, Ray-Coquard I, et al. A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Ann Oncol 2010;21:1990-8.         [ Links ]

13. Lamba G, Gupta R, Lee B, Ambrale S, Liu D. Current management and prognostic features for gastrointestinal stromal tumor (GIST). Exp Hematol Oncol 2012;1:14.         [ Links ]