EDITORIAL

 

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) asociada a obesidad: un proceso multifactorial

Obesity-related non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A multifactorial process

 

 

Ángel Carazoz¹ y Javier Salmerón²

¹Unidad de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
²Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. Universidad de Granada. CIBERehd

 

 

La epidemia de la obesidad es un problema de salud pública mundial. Según datos de la Comisión Europea, la prevalencia del sobrepeso y la obesidad en los estados de la Unión Europea oscila entre el 36,9 % y el 56,7 % para mujeres y el 51 % y el 69,3 % para hombres. Obesidad y sobrepeso se asocian a un amplio número de comorbilidades, entre las que destacan la diabetes mellitus tipo II (DMT2), la enfermedad cardiovascular, la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), algunos tipos de cáncer y diversos trastornos psiquiátricos (1-3). Pero la lista de patologías puede ser mucho más elevada, ya que la obesidad se ha asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedades autoinmunes e hipersensibilidades (4). En consecuencia, la obesidad tiene un impacto considerable sobre los sistemas públicos de salud, situación que puede agravarse en un futuro cercano debido a su creciente incidencia y a su aparición a edades cada vez más tempranas.

La EHGNA es la hepatopatía que con más frecuencia se asocia a la obesidad. La EHGNA comprende un gradiente de alteraciones hepáticas que van desde la esteatosis sin inflamación hasta la esteatohepatitis no alcohólica que, a su vez, es una importante causa de patologías más severas como cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (5,6) y es considerada por algunos autores como la causa de la mayoría de las cirrosis criptogénicas (7). Existe una clara relación entre el grado de obesidad y la prevalencia de la EHGNA, que puede superar el 80 % en obesidad mórbida (índice de masa corporal superior a 40) (8). No obstante, la prevalencia de la esteatohepatitis no se conoce con exactitud y puede cambiar dependiendo de los criterios histológicos empleados en el diagnóstico. La relación entre la esteatosis hepática y el grado de obesidad no es absoluta. Estudios recientes han evidenciado que la prevalencia de la EHGNA en individuos con sobrepeso u obesidad leve es más elevada de lo esperado hace pocos años (8,9) y, por otra parte, entre un 10 y un 20 % de los obesos extremos no llegan a desarrollar EHGNA. Evidentemente, existen factores independientes del grado de obesidad que contribuyen al origen y a la evolución de la EHGNA.

En el actual número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Díez-Rodríguez y cols. (10) analizan la relación entre el índice VAI (Visceral Adiposity Index) y la progresión de la EHGNA en una cohorte de 139 obesos mórbidos. Metodológicamente, el estudio ofrece la ventaja de un diagnóstico preciso de la EHGNA mediante análisis histopatológico de biopsia hepática y, además, tiene un considerable interés científico al analizar por primera vez la relación entre el índice VAI y la histopatología de la EHGNA en una cohorte de obesos extremos. Los autores concluyen que el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment), el perímetro de cintura y la presencia de síndrome metabólico se asocian con la histología hepática. Sin embargo, en un análisis multivariante, el índice VAI se asocia con el índice HOMA y con el síndrome metabólico, pero no con la histología hepática. El índice VAI se propuso en 2010 para estimar el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo II (11). Dicho índice es una medida simultánea de la cantidad y la disfunción del tejido adiposo visceral, cuya ecuación incluye, además del perímetro de cintura, parámetros asociados al síndrome metabólico como triglicéridos y HDL-colesterol. Aunque inicialmente se relacionó el índice VAI a la presencia de fibrosis hepática en pacientes con EHGNA (12), artículos posteriores no encontraron asociación con la histopatología hepática, en especial un estudio publicado en 2012 en el Journal of Hepatology sobre una cohorte de 190 pacientes con EHGNA y 129 controles (13). En este contexto, el trabajo de Díez-Rodríguez y cols. contribuye a restar validez al índice VAI como marcador de progresión de la EHGNA.

El trabajo de Díez-Rodríguez y cols. profundiza en uno de los aspectos más interesantes de la EHGNA: la relación entre el hígado graso, el tejido adiposo y el síndrome metabólico. Es un hecho ampliamente confirmado que la EHGNA tiene una estrecha relación con el exceso de grasa visceral (fenotipo conocido como obesidad central u abdominal) (14,15). La grasa visceral es un tejido metabólicamente más activo que la grasa subcutánea, más susceptible de alterar su función durante la obesidad y más "cercano" al hígado a través de la circulación portal-hepática. Por otra parte, el grado de obesidad central, cuantificado mediante el perímetro de cintura, es un componente obligatorio en los criterios actuales para determinar el síndrome metabólico (perímetro superior a 102 cm en hombres y 88 cm en mujeres, según la International Diabetes Federation, 2006). El término "síndrome metabólico" se propuso en la década de los 50 (y popularizó en los años 70) como una conjunción de factores que incrementaban el riesgo de padecer DMT2 y, posteriormente, se amplió la definición al riesgo de padecer enfermedad cardiovascular e hígado graso. Aunque se ha cuestionado la utilidad clínica del síndrome metabólico, es un hecho que los individuos obesos sin síndrome metabólico tienen un riesgo muy reducido de desarrollar enfermedad cardiovascular, diabetes o EHGNA, lo que puede indicar un trasfondo común para las diversas patologías asociadas a la obesidad.

La hipótesis del doble impacto se propuso en 1998 como un modelo para explicar el origen del hígado graso y su posterior evolución hacia esteatohepatitis (16). La sobreacumulación de lípidos en los hepatocitos (primer impacto) desencadenaría una serie de eventos citotóxicos (segundo impacto) que culminarían en esteatohepatitis. En la actualidad, el desarrollo de la EHGNA se considera un proceso multifactorial, con cambios de un paciente a otro que reflejan diferencias genéticas y ambientales. La EHGNA de obesos se ha relacionado con varios procesos fisiopatológicos como la resistencia a insulina, la resistencia a leptina, la inflamación crónica del tejido adiposo y alteraciones en la secreción de adipoquinas (hormonas y citoquinas secretadas por el tejido adiposo) como incrementos en los niveles de leptina y citoquinas pro-inflamatorias y descensos en la secreción de adiponectina (17,18). Por otra parte, como ya hemos comentado, la distribución corporal de los depósitos de grasa es determinante, de modo que la EHGNA muestra una estrecha asociación con aquellos fenotipos de obesidad (o sobrepeso) que se caracterizan por un predominio de los depósitos viscerales de tejido adiposo. Dichos fenotipos, inducidos por hormonas androgénicas, son más frecuentes en hombres (19), lo que explica, al menos parcialmente, la mayor prevalencia de hígado graso y esteatohepatitis en hombres obesos respecto a mujeres obesas.

La mayoría de estos procesos fisiopatológicos hacen referencia a la función del tejido adiposo. En este sentido, varios autores sostienen que la obesidad no desarrolla patologías asociadas mientras el tejido adiposo mantenga una función normal (20,21). En la actualidad, el tejido adiposo es objeto de un creciente interés por parte de la comunidad científica. En efecto, en los últimos años se ha producido un cambio de paradigma y, el tejido graso, ha pasado de ser un simple almacén de triglicéridos a ser considerado como: a) un órgano endocrino que secreta una amplia variedad de moléculas con relevancia metabólica; b) un órgano con función termogénica, tras el descubrimiento de adipocitos termogénicos (grasa beis) en el tejido adiposo blanco; y c) un tejido con función inmunológica (22-24). Todas estas funciones pueden verse profundamente alteradas durante el desarrollo de la obesidad.

La hipótesis del límite de expansión se ha propuesto como un mecanismo de comorbilidad en pacientes obesos, especialmente relacionado con el desarrollo de hígado graso (21). Según esta hipótesis, los depósitos corporales de tejido adiposo tienen un límite en la capacidad de expansión. Límite que es propio para cada individuo, dependiendo de condicionantes genéticos y ambientales. Cuando un paciente obeso se acerca a su límite de expansión, los lípidos no son almacenados correctamente en los adipocitos y se sobreacumulan ectópicamente en otros tejidos como hígado, músculo y páncreas. Como consecuencia de mecanismos lipotóxicos, el hígado desarrolla resistencia a insulina, inflamación y fibrosis. En apoyo a esta hipótesis, se ha relacionado el grado de hipertrofia de los adipocitos con DMT2 y EHGNA (25,26). Por otra parte, trabajos recientes han demostrado que el tejido adiposo de obesos con diabetes presenta una amplia variedad de células inmunitarias infiltradas y activadas (27,28). De hecho, la inflamación crónica del tejido adiposo y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias a la circulación portal-hepática se han considerado como uno de los mecanismos que conectan la obesidad central con la EHGNA. Finalmente, debemos mencionar los estudios que están analizando la influencia de la composición de la microbiota intestinal de obesos sobre las patologías asociadas a la obesidad que, según ciertos autores, altera la función de la mucosa intestinal y determina la intensidad de la inflamación en el tejido adiposo visceral (29,30).

En resumen, la incidencia de la EHGNA se ha incrementado considerablemente en paralelo al alarmante crecimiento de la obesidad y el sobrepeso en países desarrollados y en numerosos países emergentes. En la actualidad, existe un considerable interés por la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que determinan el origen y la evolución de la EHGNA. Los avances recientes es este campo están evidenciando que la EHGNA es un complejo proceso multifactorial con importantes diferencias de un individuo a otro, que reflejan diversos condicionantes genéticos y ambientales.

 

 

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