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Revista Española de Enfermedades Digestivas

Print version ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.109 n.4 Madrid Apr. 2017

http://dx.doi.org/10.17235/reed.2017.4772/2016 

NOTA CLÍNICA

 

Metástasis hepáticas de carcinoma neuroendocrino tras el tratamiento con los nuevos antivirales frente al virus de la hepatitis C en un paciente previamente tratado de un hepatocarcinoma

Liver metastasis from neuroendocrine carcinoma after the use of the new direct-action antivirals against hepatitis C virus in a patient with past history of hepatocellular carcinoma

 

 

María Caldas1, Lourdes del Campo2, Alwalid Freih-Fraih3 y Luisa García-Buey1

1Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa IIS-IP y CIBERehd. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.
Servicios de 2Radiodiagnóstico y 3Anatomía Patológica. Hospital Universitario de La Princesa IIS-IP. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

El uso de los nuevos fármacos antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C provee unas tasas muy elevadas de erradicación viral. No obstante, se están publicando de forma reciente artículos que defienden la precaución en su uso al documentarse algunos casos de tumores de novo tanto hepáticos como extrahepáticos, así como una mayor rapidez de aparición de recurrencias de hepatocarcinomas previamente tratados mediante cirugía o terapias locorregionales. El rápido descenso de las células natural killer con los tratamientos antivirales libres de interferón se ha propuesto como uno de los posibles mecanismos que podrían explicar este proceso, si bien, dada la controversia a este respecto y la ausencia de estudios a largo plazo en la práctica clínica, se requiere precaución antes de establecer conclusiones definitivas. Presentamos el caso clínico de un paciente con hepatopatía crónica por el virus de la hepatitis C y hepatocarcinoma en remisión completa tras tratamiento ablativo con radiofrecuencia que fue tratado con los nuevos antivirales de acción directa, consiguiendo respuesta virológica sostenida. Seis meses después el paciente fue diagnosticado de metástasis hepáticas de un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña de tumor primario no conocido.

Palabras clave: Antivirales de acción directa. VHC. Células natural killer. Metástasis hepáticas de tumor neuroendocrino.


ABSTRACT

The use of the new direct-action antivirals against hepatitis C virus provides very high viral eradication rates. However, various recently published articles recommend caution with their use after the appearance of some cases of de novo tumors (originated in hepatic and extra-hepatic locations) and a possible shorter time period of recurrence of hepatocellular carcinomas previously treated with surgery or loco-regional therapies. The sudden drop of the number of natural killer cells secondary to the use of these new medicines has been suggested as one of the possible mechanisms responsible for this process. However, due to the controversy concerning this subject and the absence of long-term follow-up studies in clinical practice, caution is needed before definitive conclusions are settled. We present the case report of a patient diagnosed of chronic liver disease secondary to hepatitis C virus infection and a past history of hepatocellular carcinoma in complete remission after radiofrequency ablation. He was treated with the new direct-action antivirals reaching sustained viral response. Six months later, the patient was diagnosed with liver metastasis from a small-cell neuroendocrine tumor of unknown primary site.

Key words: Direct-action antivirals. Hepatitis C virus. Natural killer cells. Liver metastasis from a neuroendocrine carcinoma.


 

Introducción

El empleo de los nuevos antivirales de acción directa (AAD) frente al virus de la hepatitis C (VHC) ha logrado alcanzar tasas de erradicación virales muy elevadas (superiores al 90% en la mayoría de artículos publicados). Estos fármacos aúnan a esta excelente tasa de erradicación un buen perfil de seguridad en los ensayos clínicos realizados, lo que ha permitido tratar a pacientes con perfiles clínicos más desfavorables que los que pudieron recibir tratamiento con interferón en el pasado (cirrosis hepática avanzada o incluso pacientes con hepatocarcinomas tratados con éxito) (1). No obstante, no es oro todo lo que reluce. Con el empleo de regímenes con interferón se observó en el pasado que la erradicación viral conllevaba un descenso en la progresión de la fibrosis hepática y, con ello, un descenso en la cifra total de casos de carcinomas hepatocelulares en pacientes con respuesta virológica sostenida (2,3).

Aunque no disponemos de datos fiables a este respecto con los fármacos AAD dada su corta vida en el mercado, se han publicado algunos artículos que relacionan el tratamiento con estos fármacos con un posible incremento de nuevos casos de tumores hepáticos así como de tumores de otro origen primario con comportamiento agresivo, además de recurrencias de hepatocarcinomas previos.

Con el fin de profundizar en este tema presentamos a continuación el siguiente caso clínico.

 

Caso clínico

Se trata de un paciente varón de 72 años de edad diagnosticado de cirrosis hepática secundaria a infección por el VHC en seguimiento estrecho en consultas de Hepatología de nuestro centro desde el año 2000. Estaba infectado por un genotipo 1b y no había recibido tratamiento antiviral en el pasado por rechazo por parte del paciente a recibir tratamiento con interferón. Entre sus otros antecedentes médicos más relevantes destacaba la intervención quirúrgica en su infancia de un ductus arterioso persistente, la presencia de una fibrilación auricular paroxística, la colocación de dos stents coronarios convencionales en 2004 indicados por cardiopatía isquémica y una cirugía de recambio valvular aórtico en 2013 por una prótesis metálica, requiriendo desde entonces anticoagulación oral (Eliquis®). Además, había presentado en el año 2007 y 2013 episodios de accidentes cerebrovasculares agudos sin secuelas posteriores y estaba diagnosticado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con afectación moderada. En mayo de 2014, en el contexto de una prueba de cribado de hepatocarcinoma, se realizó una resonancia magnética hepática donde se encontró una lesión de 25 x 17 milímetros en el segmento VI hepático sugerente de carcinoma hepatocelular. Se optó por realizar ablación mediante radiofrecuencia como tratamiento, lográndose respuesta completa radiológica en la resonancia magnética realizada cuatro semanas tras el tratamiento. Se sometió al paciente a continuación a seguimiento clínico y radiológico realizando pruebas de imagen cada tres meses sin objetivarse recidiva tumoral. En mayo de 2015, el paciente comenzó tratamiento antiviral con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (Harvoni®) una vez al día durante 12 semanas, tras documentarse la ausencia de enfermedad tumoral mediante una resonancia magnética hepática dos días antes de empezar el tratamiento. El paciente finalizó el tratamiento sin presentar eventos adversos ni complicaciones y logrando alcanzar respuesta virológica sostenida a las 12 y 24 semanas después de finalizar el tratamiento.

En octubre de 2015 se realizó una nueva resonancia magnética hepática donde se observó el área del tumor hepático tratado con radiofrecuencia sin captación de contraste y sin otros datos que orientaran a recidiva tumoral (Fig. 1). No obstante, tres meses después se decidió realizar una nueva resonancia magnética, en la cual aparecieron múltiples lesiones hipointensas en T1 y ligeramente hiperintensas en T2 de pequeño tamaño a lo largo de todo el parénquima hepático, algunas de las cuales presentaban realce periférico en anillo, siendo sugerentes como primera posibilidad de metástasis hepáticas. La zona del segmento VI donde se había aplicado radiofrecuencia en el pasado se mantenía sin signos radiológicos de recidiva tumoral (Fig. 2). En ese momento, la hipótesis de una posible recidiva tumoral de comportamiento agresivo del hepatocarcinoma previo era uno de los diagnósticos más probables, aunque el comportamiento radiológico también hacía sospechar que se tratara de metástasis de un tumor primario no conocido y originado a nivel extrahepático. Por ello, se decidió realizar una punción-aspiración con aguja fina de una de las lesiones hepáticas para análisis citológico, el cual mostró células metastásicas de un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña (CD56+; sinaptofisina+ en el estudio inmunohistoquímico).

 

 

 

Se realizó a continuación una tomografía axial computarizada cérvico-tóraco-abdominal para completar el estudio, donde se visualizaron lesiones a nivel de cuerpos vertebrales dorsales y lumbosacros, siendo sugerentes de enfermedad metastásica. La gammagrafía ósea y la resonancia magnética de columna realizadas posteriormente confirmaron los hallazgos de la tomografía.

Hasta la fecha, no se ha logrado encontrar la localización primaria del tumor, si bien la hipótesis de un carcinoma microcítico de pulmón con afectación metastásica es el diagnóstico más probable. En el momento actual el paciente está recibiendo quimioterapia basada en un régimen consistente en carboplatino y etopósido y ha recibido radioterapia paliativa para control del dolor secundario a las metástasis óseas de columna, presentando buena respuesta clínica. En la tomografía axial tóraco-abdominal realizada seis meses después de comenzar el tratamiento quimioterápico han desaparecido la mayoría de las lesiones hepáticas y óseas metastásicas, persistiendo solo algunos nódulos milimétricos hepáticos. Dada la buena respuesta, se ha reiniciado un nuevo ciclo de tratamiento oncológico cuyos resultados serán evaluados en el futuro próximo.

 

Discusión

El empleo de los nuevos AAD ha supuesto una revolución en el ámbito de la curación del VHC. No obstante, existen aún ciertos aspectos desconocidos acerca de sus efectos negativos a medio-largo plazo debido a la escasa evidencia de que disponemos hasta la fecha. En este sentido, el verdadero papel que juegan los nuevos AAD en relación con el riesgo de aparición de casos de tumores hepatocelulares de novo así como de recurrencias de hepatocarcinomas previos es uno de ellos, siendo objeto de debate intenso en el momento actual y con voces a favor y en contra a este respecto (4-7).

Uno de los artículos de mayor calidad científica publicados hasta la fecha ha sido llevado a cabo por el grupo colaborativo ANRS y en él se revisan las conclusiones de tres estudios de cohortes prospectivos en los que se evaluó el riesgo de recurrencia de hepatocarcinomas tras el tratamiento con AAD. La conclusión final que obtuvieron los autores fue que el empleo de los AAD no parecía conllevar mayor riesgo de recurrencia de tumores hepáticos primarios previos (4). No obstante, existen publicaciones que abogan por lo contrario. Este es el caso del artículo publicado por Reig y cols., en el que el 28% de los pacientes incluidos en su registro y tratados con los nuevos AAD presentaron una recurrencia precoz de su hepatocarcinoma previamente tratado con éxito mediante ablación con radiofrecuencia, resección quirúrgica o quimioembolización (un solo caso con este último tratamiento), con un tiempo medio de recurrencia de 3,5 meses desde el inicio del tratamiento antiviral hasta la recurrencia tumoral y con un 25% de estas recurrencias con comportamiento agresivo (5). Otro estudio que sigue la misma línea de defensa es el llevado a cabo por Conti y cols (6). Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo en el que se evaluó el riesgo de aparición de nuevos hepatocarcinomas y el riesgo de recurrencia de hepatocarcinomas previos en pacientes tratados con AAD durante las 24 semanas siguientes a la finalización del tratamiento, habiendo sido este exitoso. Los riesgos de ocurrencia de hepatocarcinomas de novo y de recurrencias fueron respectivamente del 3% y el 29%. Si bien la cifra de recurrencias a este respecto no es mayor de lo considerado habitual en las series con estos tratamientos evaluados un año después de su aplicación (7), los autores hacen hincapié en lo llamativo de la coincidencia temporal de recurrencias en un plazo de tiempo tan breve como es el incluido en el estudio. Concluyen así que probablemente estos fármacos no incrementen el número total de tumores hepatocelulares pero sí podrían acelerar el tiempo de aparición de las recurrencias (6).

Una de las hipótesis que se han propuesto para explicar el mayor riesgo de recurrencia y de aparición de nuevos carcinomas hepatocelulares tras el empleo de los fármacos AAD radica en que en la infección crónica por el VHC las células natural killer (NK) podrían presentar un estado de activación aumentado respecto al presentado en pacientes libres de infección, así como un incremento en la función citotóxica contra el virus, pero también contra células malignas. Algunos autores han propuesto que el rápido descenso en la carga viral producido por los nuevos AAD podría derivar a su vez en un descenso rápido de la activación de las células NK y una rápida normalización de su función citotóxica. Esto produciría en el organismo una situación de inmunodepresión al menos parcial en la que la vigilancia inmune contra el cáncer establecida durante la fase de infección crónica se vería comprometida, permitiendo la proliferación y diseminación a nivel sistémico de células malignas inicialmente dormidas (8,9). Esta falta de vigilancia antitumoral afectaría al organismo de forma sistémica, lo que también podría explicar la aparición de tumores en otras localizaciones. Tal es el caso del artículo publicado por Lin y cols. en el cual describen la aparición repentina de dos casos de linfoma de células del manto de comportamiento agresivo tras el empleo de regímenes constituidos por sofosbuvir (Sovaldi®) (10). Si esta hipótesis se confirmara, el manejo de los pacientes tratados con estos fármacos probablemente variaría, debiendo ser sometidos a controles clínicos estrechos tras el tratamiento para detectar tumores hepáticos o extrahepáticos de forma precoz y poder iniciar tratamiento específico curativo con éxito. En este contexto, resulta importante recordar una vez más el papel del análisis citológico mediante punción-aspiración con aguja fina para caracterizar lesiones hepáticas que no presentan patrón de captación de contraste típico de carcinoma hepatocelular y cuyo diagnóstico adecuado condiciona el manejo y el pronóstico del paciente. Para concluir, tanto nuestro caso clínico como los casos reportados en los artículos antes mencionados de Reig y Conti podrían ser casos simplemente desafortunados de tumores sin relación con el tratamiento antiviral. No obstante, dada la incertidumbre en el momento actual y hasta que surja evidencia de alta calidad y a largo plazo con estos nuevos regímenes terapéuticos, la llamada a la cautela sugerida por Reig parece razonable.

 

 

Dirección para correspondencia:
María Caldas Álvarez.
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Universitario de La Princesa.
C/ Diego de León, 62.
28006 Madrid
e-mail: m.caldas.a@gmail.com

Recibido: 10-12-2016
Aceptado: 27-01-2017

 

Bibliografía

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