NOTA CLÍNICA

 

Necrosis cutánea secundaria a terlipresina, un raro pero grave efecto secundario. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Cutaneous necrosis secondary to terlipressin therapy. A rare but serious side effect. Case report and literature review

 

 

Enrique Iglesias Julián¹, Ester Badía Aranda², Belén Bernad Cabredo², Daniel Corrales Cruz³ y María J. Romero Arauzo²

Servicios de ¹Medicina Interna, ²Digestivo y ³Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Burgos. Burgos

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La terlipresina es un análogo de la vasopresina, utilizado tanto en el tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas como en el síndrome hepatorrenal. En general es un fármaco seguro, con efectos secundarios leves. Sin embargo, en ocasiones pueden ocurrir complicaciones isquémicas potencialmente graves, como la necrosis cutánea, que es necesario reconocer de forma precoz para realizar la retirada inmediata del fármaco. Presentamos el caso de una paciente que presentó necrosis cutánea extensa secundaria a la administración de terlipresina, y realizamos una revisión de los casos publicados, describiendo sus características, posibles factores de riesgo, localización de las lesiones, dosis recibida, forma de administración y posibles tratamientos.

Palabras clave: Terlipresina. Necrosis cutánea. Efecto secundario.

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ABSTRACT

Terlipressin is a vasopressin analogue used in esophageal variceal bleeding and hepatorenal syndrome management. It is a safe drug with mild secondary effects. However, potentially serious ischemic complications may occur, such as cutaneous necrosis. It is useful to recognize these events early, in order to withdraw terlipressin and introduce other adjuvant drugs if needed. We report a detailed case of cutaneous necrosis secondary to terlipressin administration and present a case review of patients, describing their characteristics, risk factors, lesion locations, doses, methods of administration and possible treatments.

Key words: Terlipressin. Cutaneous necrosis. Side effect.

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Introducción

La terlipresina es un análogo de la vasopresina utilizado tanto en el tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas (HVE) como en el síndrome hepatorrenal (SHR). Los efectos secundarios generalmente son leves. Sin embargo, pueden ocurrir complicaciones isquémicas como la necrosis cutánea que, aunque rara, es potencialmente grave.

 

Caso clínico

Mujer de 84 años que acudió por HVE, con antecedentes personales de cirrosis hepática por virus de hepatitis C (VHC) y enolismo, hipertensión portal, varices esofágicas grandes en tratamiento con propranolol como prevención primaria, hipertensión arterial, fibrilación auricular en tratamiento con acenocumarol y enfermedad renal crónica. Se realizó tratamiento endoscópico con bandas y se inició terlipresina 1,5 mg cada cuatro horas, administrada en bolus.

A las 24 horas comenzó con intenso dolor abdominal difuso. Se descartaron peritonitis bacteriana espontánea e isquemia intestinal mediante TAC. Al día siguiente apareció un hematoma con lesiones ampollosas en hipogastrio y, en los días posteriores, lesiones en flancos y periareolares en ambas mamas, con tono pardonegruzco y bordes reticulares (Fig. 1). La biopsia cutánea reveló necrosis de toda la epidermis y despegamiento focal, extendiéndose a la dermis papilar. En la dermis superficial existía un infiltrado linfocitario y de neutrófilos con distribución intersticial y perivascular, sin evidencia de vasculitis ni trombos. Existía extravasación hemática intersticial y la inmunofluorescencia fue negativa (Fig. 2). En el contexto clínico, se interpretó como necrosis cutánea secundaria a la administración de terlipresina, por lo que fue suspendida. En los días posteriores se produjo evolución de las lesiones necróticas hasta su despegamiento de la dermis, con aparición de tejido de granulación y mejoría completa en pocas semanas. La paciente fue dada de alta a los 28 días del ingreso. La paciente y su hija dieron su consentimiento para la publicación del caso y las fotografías.

 

 

 

Discusión

La terlipresina es un análogo de la hormona arginina-vasopresina con afinidad por sus receptores, en especial los V1, que se encuentran principalmente en la musculatura lisa de los vasos de la circulación esplácnica, aunque también en la circulación sistémica, riñones y corazón (1). Se trata de un fármaco con efectos secundarios generalmente leves (palidez, hipertensión, bradicardia, cefalea, dolor abdominal, diarrea e hiponatremia), aunque en raras ocasiones presenta efectos secundarios de carácter isquémico, como la isquemia intestinal, el infarto muscular, de miocardio, o la necrosis cutánea.

Revisando la literatura, existen 21 casos descritos con afectación cutánea (2-9), incluyendo el que nos ocupa. La indicación de la terlipresina fue SHR (62%) y HVE (38%). La edad media fue de 62,3 ± 12,1 años (rango: 39-84). El 76% eran varones. La etiología de la cirrosis fue: alcohólica (52%), VHC (19%), hígado graso no alcohólico (14%), un único caso por virus de la hepatitis B y otro por hepatitis autoinmune.

En los casos publicados, se han postulado una serie de factores de riesgo que podrían estar relacionados con la aparición de este efecto secundario; sin embargo, hemos encontrado la obesidad como el único factor más prevalente, presente en, al menos, el 29% de los casos (debido a que este antecedente no siempre es recogido, es posible que exista en un mayor porcentaje de casos). En cuanto a la arteriopatía, la cardiopatía isquémica estaba presente en el 14% y el accidente cerebrovascular, en un caso, mientras que ninguno de los casos publicados presentaron arteriopatía periférica. Otros factores de riesgo propuestos, como la insuficiencia venosa crónica, la diabetes, o la peritonitis bacteriana espontánea, solo han sido descritos en un caso, respectivamente, por lo que no es posible afirmar que sean predisponentes para la aparición de este efecto secundario.

El tiempo medio desde el inicio del tratamiento con terlipresina hasta la aparición de las primeras lesiones cutáneas fue de 2,74 ± 2,28 días (rango: 0,5-11) en todos los casos mientras se encontraban bajo este tratamiento excepto en uno, en el que las lesiones aparecieron dos días después de su suspensión.

La forma de administración fue en bolus en el 90,5%, en dosis variables de 0,5, 1 o 1,5 mg cada cuatro o seis horas, lo que supone una dosis media de 5,21 ± 2,90 mg/día (rango 2-12). En dos casos se administró en perfusión continua, en dosis de 9 y 12 mg/día, respectivamente. En un estudio reciente que compara ambas formas de administración (10) se ha propuesto que la perfusión continua podría evitar efectos secundarios, debido a una menor dosis total de fármaco. Sin embargo, en ninguno de los dos grupos analizados se detectó necrosis cutánea, y solo se registró un evento de isquemia periférica, que además ocurrió en el grupo de perfusión continua. En nuestro análisis, se objetiva que aquellos casos cuya administración fue en bolus recibieron menor dosis total diaria. La dosis total media recibida hasta la aparición de las primeras lesiones cutáneas fue muy variable: 14,34 ± 15,9 mg (rango 4-66). Por todo lo anterior, no podemos concluir que este efecto esté relacionado con la dosis total diaria ni con su forma de administración.

Resulta de interés destacar la localización más habitual de las lesiones cutáneas, apareciendo en muslos en el 62% de los casos reportados, en abdomen en el 48% (generalmente en flancos) y en escroto en el 38% de los varones. Otras zonas afectadas con menor frecuencia fueron pies, mamas, espalda, antebrazo (respetando mano y dedos), cuero cabelludo y lengua. Al contrario de lo que ocurre con otras drogas vasoactivas, que habitualmente inician fenómenos isquémicos en zonas distales con progresión hacia zonas proximales, en los casos descritos por terlipresina existe afectación de partes acras tan solo en el 18%. Este hallazgo estaría en consonancia con lo comentado con respecto a los factores de riesgo, en los que la arteriopatía no ha sido un factor de gran prevalencia, como sería esperable en un fármaco vasoconstrictor. El hecho de que la obesidad sea frecuente en estos pacientes, junto con la presencia predominante de las lesiones en muslos y abdomen, ha hecho postular a algunos autores que pueda deberse a una mayor concentración de receptores V1 en el tejido adiposo. Esta explicación iría en consonancia con la afectación mamaria (dos de cinco mujeres), aunque no explicaría la afectación escrotal frecuente en varones, cuero cabelludo u otras localizaciones con escasez de tejido adiposo. Por lo expuesto, es posible que la localización atípica de las lesiones sea debida a una distribución poco homogénea del receptor V1 en el organismo, y que en la actualidad se desconoce con exactitud.

La anatomía patológica de las lesiones es inespecífica, similar a la que describimos en el caso (Fig. 2), y su utilidad sería descartar otras patologías, fundamentalmente vasculíticas. Macroscópicamente las lesiones presentan un aspecto geográfico de coloración negruzca que resulta característico Fig. 1), por lo que su aparición en un paciente en tratamiento con terlipresina, debe hacer sospechar de inmediato este efecto adverso.

En cuanto se objetiva la necrosis cutánea, es fundamental la retirada del fármaco. Con esta medida, en el 65% de los casos se produjo mejoría de las lesiones o bien ausencia de progresión de las mismas. En caso de evolución desfavorable, se ha reportado el uso de alprostadilo (10 μg/día) (6), sildenafilo 50 mg/12 horas (6,9), así como el uso de nitratos (4).

Es importante destacar que la mortalidad a los 30 días en los casos publicados fue del 71%, aunque la mayoría de los casos no estaban directamente relacionados con la necrosis cutánea, sino con complicaciones secundarias a la hepatopatía avanzada que habitualmente presentan los pacientes que reciben terlipresina.

 

Conclusión

La necrosis cutánea por terlipresina es un efecto secundario infrecuente pero grave. Es más frecuente en pacientes obesos. No parece estar relacionada con la forma de administración ni con la dosis diaria o la acumulada recibidas. La localización de las lesiones es característica, habitualmente respetando zonas distales. Es fundamental su pronta identificación para la retirada inmediata del fármaco, lo que puede suponer una mejoría de las lesiones en un porcentaje elevado de casos.

 

 

Dirección para correspondencia:
Enrique Iglesias Julián.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario de Burgos.
Avda. Islas Baleares, 3.
09006 Burgos
e-mail: eiglesiasjulian@gmail.com

Recibido: 27-05-2016
Aceptado: 01-06-2016

 

 

Bibliografía

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