NOTA CLÍNICA

 

Eficacia y seguridad de vedolizumab como opción terapéutica en colitis ulcerosa moderada-grave refractaria en dos pacientes trasplantados hepáticos por colangitis esclerosante primaria

Efficacy and safety of vedolizumab as a treatment option for moderate to severe refractory ulcerative colitis in two patients after liver transplant due to primary sclerosing cholangitis

 

 

Raúl Vicente Olmedo Martín, Víctor Amo Trillo, Rocío González Grande y Miguel Jiménez Pérez

Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Vedolizumab (VDZ), un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que bloquea selectivamente la integrina α4β7 de los linfocitos impidiendo su interacción con moléculas de adhesión endotelial y su migración a la submucosa del tracto gastrointestinal, fue aprobado en 2014 para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) moderada-grave refractarias o intolerantes a tratamiento convencional con esteroides e inmunosupresores y/o agentes anti-TNFα. El comportamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal tras el trasplante hepático es variable. En el caso concreto de la CU asociada a colangitis esclerosante primaria (CEP), se estima que un tercio de los pacientes experimentarán un empeoramiento a pesar de recibir inmunosupresión para evitar el rechazo. Si la experiencia con agentes anti-TNFα en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en el entorno del trasplante hepático es exigua, con series de casos que incluyen a un número limitado de pacientes, la experiencia descrita sobre la eficacia y seguridad de VDZ en esta situación es anecdótica y muy preliminar. Presentamos dos casos que pretenden ilustrar la eficacia y seguridad de VDZ tras un año de tratamiento en dos pacientes trasplantadas por CEP: una de ellas con CU de novo postrasplante y refractaria a dos agentes anti-TNFα (golimumab e infliximab) y otra paciente colectomizada previamente por colitis fulminante que desarrollo una proctitis ulcerosa grave y refractaria a infliximab tras la reconstrucción del tránsito mediante anastomosis ileorrectal.

Palabras clave: Vedolizumab. Trasplante hepático. Colitis ulcerosa.

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ABSTRACT

Vedolizumab is a humanized IgG1 monoclonal antibody that selectively blocks the lymphocyte integrin α4β7 and prevents its interaction with endothelial adhesion molecules and subsequent transmigration to the gastrointestinal tract. The drug was approved in 2014 for the induction and maintenance treatment of ulcerative colitis and moderate to severe Crohn's disease that is refractory or intolerant to conventional treatment with corticoids and immunosuppressants and/or anti-TNFα drugs. However, inflammatory bowel disease has a variable behavior following liver transplant. One third of patients with ulcerative colitis associated with primary sclerosing cholangitis are expected to deteriorate despite receiving immunosuppression to prevent rejection. There is limited experience with anti-TNFα agents in patients with inflammatory bowel disease in the setting of liver transplantation and the studies to date involve a limited number of cases. The efficacy and safety data of vedolizumab in this situation are unreliable and very preliminary. We present two cases with the aim to present the efficacy and safety of vedolizumab after one year of treatment in two patients who underwent a transplant due to primary sclerosing cholangitis. One case had de novo post-transplant ulcerative colitis refractory to two anti-TNFα drugs (golimumab and infliximab). The other patient had a colostomy due to fulminant colitis and developed severe ulcerative proctitis refractory to infliximab after reconstruction with an ileorectal anastomosis.

Key words: Vedolizumab. Liver transplant. Ulcerative colitis.

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Introducción

Vedolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra la integrina α4β7 linfocitaria, ha ampliado recientemente el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) moderada-grave (1,2). Su selectividad de acción por el tracto digestivo le confiere potenciales ventajas en determinados perfiles de paciente (alto riesgo de infección o neoplasia), como es el caso del paciente trasplantado. Por otra parte, se estima que alrededor de un 5% de pacientes con EII desarrollará una colangitis esclerosante primaria (PSC), enfermedad fibroinflamatoria crónica para la cual no hay tratamiento efectivo en la actualidad, llevando a enfermedad hepática terminal y trasplante hepático (3). La inmunosupresión tras el trasplante no previene de la aparición de novo de una EII ni del empeoramiento de una enfermedad preexistente. En EII moderada-grave refractaria a tratamiento con esteroides e inmunosupresores, los agentes anti-TNF son el paradigma de tratamiento, pero en el contexto del trasplante hay una preocupación seria de los clínicos en relación a su uso en un paciente ya inmunodeprimido. Además, los datos de eficacia y seguridad de los anti-TNFα, aunque aparentemente similares a pacientes no trasplantados con EII, son muy limitados. Con la descripción de estos dos casos pretendemos contribuir a ampliar la escasísima experiencia en práctica real reportada con vedolizumab en colitis ulcerosa refractaria a manejo convencional en el contexto del trasplante hepático.

 

Caso clínico 1

Presentamos el caso de una mujer de 35 años sin hábitos tóxicos ni antecedentes familiares de interés con diagnóstico de CEP en 2010. Tras el diagnóstico se estudió la existencia de asociación con CU mediante endoscopia digestiva baja completa sin que se objetivaran alteraciones macroscópicas ni histológicas. En 2013 fue sometida a trasplante hepático cadavérico por insuficiencia hepatocelular y colangitis de repetición. No presentó complicaciones inmediatas postrasplante, con buena función del injerto y régimen de inmunosupresión basado en tacrolimus de liberación prolongada. Nueve meses después del trasplante, la paciente debutó con cuadro de diarrea sanguinolenta, con diagnóstico de CU de localización extensa y con actividad clínica y endoscópica moderada. Desde los primeros meses de diagnóstico de la CU, la paciente cumplió criterios de corticodependencia. Ante la presencia de discreta leucopenia, no se optó por azatioprina y se decidió tratamiento biológico anti-TNFα con golimumab subcutáneo (dosis de inducción habitual 200 mg sc inicialmente, 100 mg a las dos semanas) y 50 mg mensualmente de mantenimiento (peso de la paciente 61 kg). La respuesta a golimumab fue solo parcial, precisando de intensificación a 100 mg mensuales desde el segundo mes de tratamiento y no consiguiendo suspender los esteroides orales, por lo que a los cuatro meses de tratamiento con golimumab se cambia a un agente anti-TNF intravenoso: infliximab (IFX). Tras iniciar IFX a dosis de inducción convencionales (5 mg/kg intravenoso [iv], semanas 0, 2 y 6), no se alcanzó respuesta clínica ni suspensión de esteroides a los seis meses de tratamiento, pese a la intensificación precoz (5 mg/kg iv cada cuatro semanas) a partir de la quinta infusión. La monitorización de niveles de IFX en sangre demostró que estaban en rango terapéutico. Ello, junto a la ausencia de anticuerpos anti-infliximab y de infección entérica concomitante o sobreinfección por citomegalovirus (CMV), hizo cambiar de diana terapéutica. En diciembre de 2016 (35 meses después del trasplante), se decide iniciar tratamiento con vedolizumab (VDZ), según pauta de inducción habitual (300 mg iv en semanas 0, 2 y 6), y mantenimiento con 300 mg VDZ iv cada ocho semanas. Justo antes del inicio de VDZ, la paciente presentaba un índice de Mayo total de 7. Tras la segunda infusión se asistió a un respuesta clínica con normalización del hábito deposicional pero manteniendo parámetros de actividad biológica elevados (calprotectina fecal 805 mcg/g y proteína C reactiva [PCR] 8 mg/l). A los tres meses de tratamiento se logró suspender los esteroides, y un mes después de su retirada fue precisa una intensificación del tratamiento con VDZ, acortando el intervalo de infusiones a cuatro semanas. Al año de tratamiento su puntuación de Mayo total fue de 4 (subpuntuación endoscópica 1), la calprotectina descendió a 270 mcg/g y los niveles de PCR se normalizaron. Los niveles de tacrolimus permanecieron estables, dentro del rango pretendido (5-10 ng/ml) y sin requerir ajustes de dosis. La bioquímica hepática se ha mantenido estable durante todo este periodo. No se han registrado hasta la fecha efectos adversos infecciosos ni interacciones farmacológicas.

 

Caso clínico 2

Paciente de 37 años sin hábitos tóxicos ni antecedentes familiares de interés diagnosticada de CEP en 2008 y colitis ulcerosa extensa un año después. La CU durante los dos primeros años de evolución presentó una actividad leve, tratándose con mesalazina oral. A finales de 2010 tuvo lugar un aumento de la actividad inflamatoria desarrollando criterios de corticodependencia y precisando de la introducción de tratamiento biológico con infliximab consiguiéndose tras el mismo remisión clínica-biológica. Concomitante al empeoramiento de la actividad de la CU se asistió a una rápida descompensación de la CEP, listándose para trasplante ortotópico hepático (TOH) por insuficiencia hepatocelular grave y complicaciones de la hipertensión portal. La paciente se sometió a trasplante hepático de donante cadáver en marzo de 2011 (suspensión de infliximab un mes antes del trasplante) utilizándose régimen de inmunosupresión basado en tacrolimus de liberación retardada. Presentó rechazo agudo celular severo como complicación inmediata precisando reciclaje esteroideo completo. Hasta enero de 2012 (once meses tras el trasplante), la colitis ulcerosa cursó de forma estable, recibiendo la paciente tratamiento con mesalazina oral y tópica. A partir de esta fecha tuvo lugar un incremento de la actividad clínica-biológica, por lo que se retomó tratamiento biológico anti-TNF alfa con infliximab según pauta de inducción habitual (5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6) y tratamiento de mantenimiento cada ocho semanas. La respuesta clínica no fue completa, preciando intensificación a los dos meses (acortamiento de las infusiones cada seis semanas). En marzo de 2012 presentó infección por CMV que fue tratada con éxito con valganciclovir oral. Dos meses después se cambió infliximab por adalimumab sc (180:60 y 40 mg cada dos semanas) por reacción infusional grave. La paciente no respondió a adalimumab y presentó un brote grave en septiembre de 2012, cuando se indicó colectomía total con preservación de muñón rectal e ileostomía. Un mes después se reconstruyó el tránsito con anastomosis ileorrectal por deseo de la paciente (información exhaustiva de pros y contras de la confección de reservorio con anastomosis ileoanal). Tras la restauración del tránsito, se desarrolló inflamación del muñón rectal refractaria (índice de Mayo total 8, calprotectina 708 mcg/g y PCR 9,5 mg/l) con diarrea incapacitante que no respondía a tratamiento con mesalazina oral y tópica y con dependencia de esteroides orales a dosis altas para controlar la sintomatología. Ante la reacción infusional previa a infliximab y la falta de eficacia anterior de adalimumab, se optó en enero de 2016 por VDZ (300 mg iv semanas 0, 2 y 6, y posteriormente cada ocho semanas). Se indujo respuesta clínica y a los 12 meses de tratamiento se alcanzó remisión clínica y mejoría de parámetros biológicos (descenso de calprotectina a 192 mcg/gr y normalización de PCR) así como de la puntuación endoscópica (Mayo 1; previa 3) sin necesidad de acortamiento de intervalo de VDZ. No se registraron efectos adversos atribuibles a vedolizumab ni interacciones con tacrolimus que afectaran a los niveles del inmunosupresor.

 

Discusión

El manejo terapéutico de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tras el trasplante hepático puede llegar a constituir un verdadero desafío clínico. En el subgrupo de pacientes trasplantados por colangitis esclerosante primaria diagnosticados previamente de EII, se estima que se asiste a un empeoramiento de la EII (fundamentalmente colitis ulcerosa) en el 30% de los casos, requiriendo intensificación del tratamiento médico y/o cirugía. Por otra parte, aproximadamente un 21% de los pacientes trasplantados por CEP desarrollará una enfermedad inflamatoria intestinal de novo en los cuatro años posteriores al trasplante (4). El paradigma actual de tratamiento de la EII moderada-grave son los inmunosupresores asociados o no a tratamiento biológico anti-TNF. VDZ se ha incorporado recientemente al arsenal de opciones terapéuticas para el paciente con EII moderada-grave intolerante o refractaria a terapias dirigidas contra el factor de necrosis tumoral. Si la experiencia con tratamiento biológico anti-TNFα es exigua tras el trasplante hepático, con series de casos de escaso número de pacientes (5,6), la disponible con VDZ es anecdótica, con solo doce casos reportados en la literatura, dos casos aislados (7,8) y dos series de casos.

La primera serie de casos incluye a cinco pacientes trasplantados hepáticos, todos ellos por una CEP, que presentan una CU E3. En dos de los pacientes el diagnóstico de colitis ulcerosa tuvo lugar de novo tras el trasplante. El 80% de los pacientes recibió régimen de inmunosupresión basado en tacrolimus. La exposición previa a agentes anti-TNFα se produjo en cuatro pacientes. Se obtuvo respuesta clínica en todos los pacientes tratados, por lo que siguieron recibiendo tratamiento de mantenimiento. No se registraron efectos adversos en un periodo de seguimiento medio de ocho meses (9).

En la segunda serie, también de cinco pacientes, uno de los casos tratados presentaba una EC de localización ileocolónica. El resto correspondía a CU E3 de Montreal. Al igual que en la primera serie, dos pacientes fueron diagnosticados de novo postrasplante. Tacrolimus fue la base de terapia antirechazo en todos los pacientes, dos de los cuales recibieron mofetil micofenolato. En dos pacientes también se habían utilizado previamente dos tratamientos anti-TNF (golimumab e infliximab). Un paciente había sido colectomizado con anterioridad al tratamiento con vedolizumab. Globalmente, se asistió a respuesta clínica en el 60% (dos de ellos en remisión clínica y con curación mucosa tras 14 semanas de tratamiento). Los dos pacientes no respondedores fueron colectomizados. En un seguimiento medio de 6,8 meses no se registraron efectos adversos atribuibles a VDZ (10).

La tabla 1 resume las características demográficas y los datos de eficacia y seguridad de los 12 casos reportados hasta el momento.

 

 

Los dos casos que presentamos son paradigmáticos de lo descrito en la literatura hasta el momento, con algunas particularidades. La primera paciente fue diagnosticada de colitis ulcerosa de novo en el contexto de un TOH por CEP, lo cual no es lo más frecuente (menos de la mitad de los pacientes tratados desarrollan la CU tras el trasplante). En el segundo caso, la paciente hubo de ser sometida previamente a colectomía, estableciéndose una proctitis severa refractaria. La refractariedad previa a tratamientos anti-TNF (hasta dos agentes en el primer caso que presentamos) y la inmunosupresión con tacrolimus forman parte del escenario común descrito. Como en los otros casos comunicados, en un seguimiento de casi un año no se produjeron efectos adversos relacionados con VDZ ni interacciones con el tratamiento inmunosupresor del trasplante.

La alta especificidad de VDZ por el tracto digestivo, que bloquea selectivamente la interacción entre la integrina α4β7 y la molécula de adhesión endotelial MadCAM-1, tiene como consecuencia la interrupción de la migración linfocitaria a la submucosa del tracto gastrointestinal. Ello permite la inhibición de respuestas inflamatorias locales sin menoscabar la vigilancia inmune sistémica. Este hecho es de especial relevancia en el contexto del trasplante hepático, donde la inevitable inmunosupresión para evitar el rechazo multiplica las opciones de eventos adversos graves. Una excepción a esta potencial ventaja en cuanto a la seguridad sería el riesgo de cáncer colorrectal. La asociación CEP-CU tiene un riesgo de cáncer colorrectal muy aumentado, situación preocupante en un contexto de inmunovigilancia local disminuida por el mecanismo de acción selectivo de VDZ. Estudios de práctica real a largo plazo permitirán contestar a esta cuestión.

Por otra parte, en la específica situación de CU en pacientes con CEP hay connotaciones especiales que han despertado gran interés. Normalmente, MAdCAM-1 exhibe un patrón de expresión confinado a los vasos de la mucosa del tracto digestivo, donde está implicada en el reclutamiento de linfocitos que expresan α4β7. En la CEP, MAdCAM-1 también se detecta en el endotelio hepático apoyando el reclutamiento de linfocitos efectores α4β7 procedentes del tubo digestivo. Por tanto, VDZ y otras terapias que actúen sobre la interacción α4β7-MAdCAM-1 son tratamientos prometedores en el manejo de la CEP.

Preliminarmente, y a la espera de más casos y seguimiento a largo plazo en pacientes trasplantados, VDZ parece una opción eficaz y segura en pacientes con EII moderada-grave refractaria incluso a tratamiento biológico, con un perfil de seguridad favorable.

 

 

Dirección para correspondencia:
Raúl Vicente Olmedo Martín.
Unidad de Gestión Clínica Aparato Digestivo.
Hospital Regional Universitario de Málaga.
Av. del Arroyo de los Ángeles.
29011 Málaga
e-mail: romdig19776@gmail.com

Recibido: 29-04-2017
Aceptado: 17-05-2017

 

 

Bibliografía

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