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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.109 no.11 Madrid nov. 2017

https://dx.doi.org/10.17235/reed.2017.5044/2017 

REVISIÓN

 

Tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas (cPNET): revisión sistemática y metaanálisis de series de casos

Cystic pancreatic neuroendocrine tumors (cPNETs): a systematic review and meta-analysis of case series

 

 

Luis Hurtado-Pardo1, Javier A. Cienfuegos1-3, Miguel Ruiz-Canela2,3, Pablo Panadero4, Alberto Benito5 y José Luis Hernández-Lizoain1

1Departamento de Cirugía General. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
2Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Navarra. Pamplona.
3Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdisNA). Pamplona.
4Departamento de Anatomía Patológica y 5Departamento de Radiología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Los tumores quísticos neuroendocrinos representan entre el 13% de los tumores neuroendocrinos de páncreas.
El objetivo del trabajo es realizar una revisión sistemática y un metaanálisis de las series de casos descritas.
Se realizó una revisión sistemática hasta septiembre de 2016 mediante una búsqueda en Medline, Scopus y EMBASE con los términos: "cystic pancreatic endocrine neoplasm", "cystic islets tumors" y "cystic islets neoplasms".
De 795 citas se seleccionaron 80 estudios que describían 431 pacientes, incluyendo 5 casos propios. El 87,1% (n = 387) eran tumores esporádicos y el 10,3% (n = 40) correspondían a neoplasia endocrina múltiple tipo 1. El 44,6% (n = 135) fueron diagnosticados de forma incidental. La citología mostró una sensibilidad del 78,5%.
El 85% (n = 338) eran tumores no funcionantes; y el insulinoma fue el más frecuente entre los funcionantes. Según la estadificación European Neuroendocrine Tumor Society, el 87,8% estaban limitados al páncreas (I-IIb) y el 12,2% eran avanzados (III-IV).
La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años en estadios (I-IIIa) y en los estadios (IIIb-IV) fue del 91,5% y 54,2% respectivamente; y fue significativamente menor (p = 0,0001) en los tumores funcionantes. En los pacientes con MEN-1 hubo mayor incidencia de funcionantes (62,5%) y multicéntricos (28,1%).
Los tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas expresan un fenotipo diferente a los tumores endocrinos sólidos, pero tienen un pronóstico similar, tras la resección a excepción de los tumores hereditarios.

Palabras clave: Tumores quísticos neuroendocrinos páncreas. Neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Tumores quísticos. Resultados oncológicos. Medicina basada evidencia.


ABSTRACT

Cystic pancreatic neuroendocrine tumors represent 13% of all neuroendocrine tumors.
The aim of this study is to analyze the phenotype and biologic behavior of resected cystic neuroendocrine tumors.
A systematic review and meta-analysis were conducted until September 2016 using a search in Medline, Scopus, and EMBASE with the terms "cystic pancreatic endocrine neoplasm", "cystic islets tumors" and "cystic islets neoplasms".
From the 795 citations recovered 80 studies reporting on 431 patients were selected. 87.1% (n = 387) were sporadic tumors and 10.3% (n = 40) corresponded to multiple endocrine neoplasia type 1. Were diagnosed incidentally 44.6% (n = 135). Cytology was found to have a sensitivity of 78.5%.
Were non-functional tumors 85% (n = 338), and among the functional tumors, insulinoma was the most frequent. According to the European Neuroendocrine Tumor Society staging, 87.8% were limited to the pancreas (I-IIb), and 12.2% were advanced (III-IV).
Disease-free survival at 5 years in stages (I-IIIa) and (IIIb-IV) was 91.5% and 54.2%, respectively; and was significantly lower (p = 0.0001) in functional tumors. In patients with multiple endocrine neoplasia there was a higher incidence of functional (62.5%) and multifocal (28.1%) tumors. Disease-free survival at 5 and 10 years was 60%.
Cystic pancreatic neuroendocrine tumors exhibit phenotypical characteristics which are different to those of solid neuroendocrine tumors.

Key words: Cystic pancreatic neuroendocrine tumors. Multiple endocrine neoplasia type 1. Cystic tumors. Oncologic outcomes. Evidence base medicine.


 

Introducción

Los tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas (cPNET) representan entre el 13-17% de los tumores neuroendocrinos (PNET) y el 9-10% de los tumores quísticos resecados (1,2).

Debido a la difusión de métodos diagnósticos con mayor sensibilidad y especificidad su incidencia ha aumentado en los últimos años y ha sido motivo de publicación de casos y series clínicas.

El diagnóstico diferencial con otras lesiones quísticas y sólidas del páncreas puede ser difícil, ya que en muchos casos se diagnostican de forma incidental y presentan gran variabilidad clínica: funcionantes, no funcionantes, esporádicos o hereditarios (3-5).

El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión sistemática de los tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas resecados descritos en la literatura, incluyendo 5 casos de nuestro centro, con el fin de obtener la mayor evidencia científica sobre sus características clínicas, patológicas y pronósticas.

 

Material y Métodos

La revisión sistemática se ha realizado según las recomendaciones descritas en "Prefered Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses" (PRISMA) adaptadas a serie de casos quirúrgicos (6,7).

Se definió tumor quístico neuroendocrino de páncreas, como cualquier tumor endocrino que tuviera un componente quístico en el estudio macroscópico, en las pruebas de imagen y confirmado en la histología (1).

- Criterios de inclusión: se identificaron todos los casos publicados de tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas tratados quirúrgicamente y con confirmación anatomopatológica. Se excluyeron los casos no resecados y en los que no había confirmación histológica.

- Métodos de búsqueda de identificación de estudios: hasta el 22 de septiembre de 2016 se consultaron las siguientes bases de datos: Medline, Scopus y EMBASE, restringidos al inglés, alemán, francés y español; como literatura "gris" se realizó una búsqueda de casos notificados a través de conferencias, cartas al director, capítulos de libros, resúmenes de congresos y tesis doctorales. Los términos de búsqueda han sido: "cystic pancreatic endocrine neoplasms", "cystic islets tumors" y "cystic islets neoplasms".

Los artículos identificados se registraron en una base de datos de Microsoft Excel® y los duplicados fueron eliminados. Dicha base de datos a través del título y los abstracts fue revisada independientemente por dos autores (LH, JAC) para evaluar la validez y calidad de las series de casos. Se imprimieron los textos completos de los artículos seleccionados para confirmar los criterios de inclusión. Ante alguna duda se debatieron en el equipo de trabajo los motivos de su posible exclusión, tomando la decisión por consenso. Cuando existían publicaciones del mismo centro con casos duplicados se tuvo en cuenta la serie más numerosa.

- Extracción de datos: la extracción de los datos se realizó según un protocolo preestablecido que incluía los relacionados con la publicación (año, país, hospital y diseño del estudio) y los datos demográficos, forma de presentación y resultados: sexo, edad, desorden genético asociado, sintomatología, forma de presentación, métodos diagnósticos, citología-PAAF (punción aspiración con aguja fina), tamaño y localización tumoral, tipo de cirugía, complicaciones posquirúrgicas, características inmunohistoquímicas y anatomopatológicas, estadio según ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) (8), grado Ki-67 según WHO (World Health Organization) (9), supervivencia y desarrollo de recidiva tumoral. La extracción de datos se realizó por duplicado para comprobar su correcta extracción.

- Síntesis y análisis estadístico descriptivo de los datos: las variables continuas se resumieron con la media, rango y desviación estándar. En las series de pacientes en las que no se mostrase la descripción individual, dichos datos no eran empleados para su análisis. Se realizó análisis univariable, los resultados se presentan como el número de pacientes afectos en relación al número total de pacientes en los que se describía dicho hallazgo. Descrito en las tablas como n = x. Las variables categóricas fueron analizadas usando chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher. Para comparar las variables continuas de muestras independientes se empleó la t de Student o su equivalente no paramétrico, U de Mann-Whitney. El nivel de significación estadística de dos colas correspondía a una p < 0,05.

Se realizaron curvas de Kaplan-Meier para evaluar la supervivencia, considerándose significativas a partir de p < 0,05, y se empleó el test de Log-rank para analizar las diferencias de supervivencia en función de diferentes características.

Para el análisis de los datos se empleó Stata 12 software (StataCorp. Stata Statistical Software: Versión 12.1. College Station, TX: Stata Corp LP).

 

Resultados

Se identificaron un total de 795 citas. Una vez excluidos los duplicados y los artículos no relacionados, se seleccionaron 96 trabajos, de los cuales 5 fueron excluidos al no tratarse de PNET quísticos. De los 91 artículos restantes, 11 fueron excluidos: 6 artículos por tratarse de una misma serie de casos incluida en otro artículo, 3 casos por no aportar datos y 2 casos por no existir confirmación anatomopatológica. Finalmente se incluyeron 80 estudios; 67 trabajos correspondían a case reports aislados (10-76) y 13 a revisiones de casos (1,2,77-87). De estos 80 estudios, hubo 15 estudios en los cuales no se tuvo acceso al texto completo, recabando la información del abstract. Los 80 artículos correspondían a un total de 431 casos de tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas. Se incluyeron los 5 casos intervenidos en nuestro centro, formando un total de 436 casos de cPNET. En la figura 1 se observa el diagrama de flujo de los artículos incluidos y sus motivos de exclusión según normas PRISMA (6).

 

 

Las características demográficas y clínicas de los 436 pacientes se muestran en la tabla 1. Se identificaron 194 varones (50,9%). La edad media fue de 53,2 años (DE = 16,1). La edad fue significativamente mayor en los varones (57,1 vs. 49,5; p = 0,001).

 


 

Las características genéticas se refirieron en 387 (88,7%) pacientes: 337 pacientes (87,1%) eran esporádicos, 40 casos correspondían a MEN-1 (neoplasia endocrina multiple tipo 1) (10,3%), 7 casos padecían Von Hippel Lindau (1,2%) y 3 casos esclerosis tuberosa (0,8%).

Los detalles de la presentación clínica se obtuvieron en 303 pacientes, de los cuales 135 (44,6%) fueron asintomáticos correspondiendo a "incidentalomas", 106 casos (35%) presentaron dolor abdominal, 16 casos (15,3%) como masa abdominal, 14 casos (4,6%) con pérdida de peso, 10 casos (3,3%) diabetes al diagnóstico y 8 casos (2,6%) pancreatitis.

Respecto al grado de funcionalidad del tumor estaba disponible en 339 (77,7%) casos: 287 casos (85%) eran no funcionantes, mientras que 52 casos (15,3%) eran funcionantes: 18 insulinomas (5,3%), 12 glucagonomas (3,5%), 10 gastrinomas (3%), 7 somatostitomas (2,1%), 3 tumores productores de hormona adrenocorticotropa (ACTHoma) (0,9%), 1 tumor productor de péptido intestinal vasoactivo (VIPoma) (0,3%) y 1 tumor productor de hormona del crecimiento (GHoma) (0,3%).

En la mayoría de los pacientes se realizó más de una prueba de imagen diagnóstica. De las técnicas referidas por los autores como diagnosticas, la más frecuente fue la tomografia axial computarizada (TAC) en 324 (74,3%) casos, seguido de la ecografia endoscópica en 200 (45,8%), resonancia mágnetica en 155 (35,5%) y de la ecografia abdominal en 124 (35,8%).

En 196 (44,9%) pacientes se realizó el diagnóstico preoperatorio mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF), siendo diagnóstico de tumor neuroendocrino en 154 pacientes (78,6%) y no concluyente en 20 casos (10,2%).

La localización se describió en 374 (85,7%) pacientes. La mitad de los tumores, 184 (49,2%) se localizaban en la cola, 87 (23,3%) en la cabeza, 77 (20,6%) en el cuerpo, 7 (1,9%) en el cuello y 6 (1,6%) en el proceso uncinado. Trece de los casos (3,5%) correspondían a tumores multifocales. El diámetro máximo medio referido en 193 pacientes fue de 43,8 mm (DE = 36,5).

El tipo de intervención quirúrgica se refería en 221 (50,6%) pacientes: en 28 casos (12,7%) fue una enucleación, en 31 casos (14%) intervención Whipple, en 20 casos (9,1%) una pancreatectomía corporocaudal, en 7 casos (3,2%) una pancreatectomía central, en 127 casos (57,5%) una pancreatectomía distal, en 7 casos (3,2%) una pancreatectomía total y en 1 caso una marsupialización. En 18 casos se realizó por laparoscopia.

La estadificación según la ENETS se describía en 269 (61,6%) pacientes: 69 casos (25,7%) fueron estadio I, 98 casos (36,4%) estadio IIa, 69 casos (25,7%) estadio IIb, 2 casos (0,7%) estadio IIIa, 18 casos (6,7%) estadio IIIb y 13 casos (4,8%) estadio IV. La afectación ganglionar se describió en 295 (67,6%) pacientes correspondiendo 268 casos a N0 (90,8%) y N1 los 27 restantes (9,2%). Se describió la existencia de metástasis sincrónicas en 13 pacientes (4,6%) de los 286 en los que se refería este dato.

El índice mitótico a través de Ki-67 se describió en 218 (50%) de los tumores siendo bajo en 186 (85,3%) e intermedio en 32 casos (14,9%). Se identificaron 22 focos de necrosis (n = 163) y 55 focos hemorrágicos (n = 185).

Se ha referido el seguimiento de 187 (42,8%) casos; con una media de seguimiento de 42,5 meses (DE = 30,3) y un rango de 1 a 168 meses. De los 187 casos, hubo 15 recidivas (8%): 5 casos (2,8%) locorregionales, 4 casos (2,1%) a distancia y en 6 casos (3,2%) no se describió su localización. Se pudo obtener la supervivencia global en 185 casos, registrándose 4 fallecimientos (2,2%).

La supervivencia global según el estadio ENETS, en el estadio I y II a los 5 y 10 años, fue del 100%. En el estadio III, la supervivencia global al año y a los 5 años, fue del 100% y 85,7% respectivamente. En el estadio IV, la supervivencia global al año y a los 5 años, fue del 100% y 75% respectivamente (p = 0,05). Las tasas de supervivencia libre de enfermedad al año y a los 5 y 10 años en los estadios I-IIIa (sin afectación ganglionar) fueron del 98,5%, 91,5% y 91,5% respectivamente, mientras que en los estadios IIIb-IV (con afectación ganglionar) al año y a los 5 y 6 años, fue del 100%, 54,2% y 54,2% respectivamente (p = 0,001) (Fig. 2 A y B).

 

 

Análisis por subgrupos específicos

Tumores no funcionantes vs. funcionantes

En la tabla 2 se resumen las características demográficas y clínicas de los 339 casos en los que se refería el grado de funcionalidad. No se encontraron diferencias significativas respecto a la edad media de presentación en el grupo de no funcionantes y funcionantes (49,2 vs. 50,3) (p = 0,896).

 

 

De los 35 tumores funcionantes, 12 casos (34,3%) correspondieron a pacientes con MEN-1, mientras que en el grupo de 262 pacientes con tumores no funcionantes se identificaron 20 pacientes con MEN-1 (7,7%) (p = 0,001).

Al comparar la localización se halló una mayor proporción de tumores multifocales en el grupo de funcionantes con respecto a los tumores no funcionantes: 6 casos (17,6%) multifocales en funcionantes (n = 34) frente 7 casos (2,7%) multifocales en no funcionantes (n = 260) (p = 0,016). No encontramos diferencias significativas con respecto al tamaño: en el grupo de tumores no funcionantes (n = 84) la media fue de 51 mm (DE = 46,3) frente a 45,8 mm (DE = 31,6) en los tumores funcionantes (n = 27) (p = 0,984).

Al comparar ambos grupos en función del estadio ENETS: 41 casos (26,3%) correspondieron a estadio I, 95 casos (60,9%) a estadio II, 14 casos (9%) a estadio III y 6 casos (3,8%) a estadio IV en el grupo de los tumores no funcionantes, mientras que en el grupo de los tumores funcionantes: 5 casos (15%) a estadio I, 17 casos (51%) a estadio II, 4 casos (12%) a estadio III y 7 casos (21%) a estadio IV (p = 0,007).

La supervivencia global fue similar en ambos grupos (p = 0,68). Por el contrario, al comparar la supervivencia libre de enfermedad entre los cPNET no funcionantes y los funcionantes observamos que los tumores no funcionantes tenían una supervivencia significativamente mayor (p = 0,0001) que los tumores funcionantes.

Pacientes MEN-1

La tabla 3 resume las características de los 40 casos hereditarios MEN-1. La edad media de los 27 pacientes de los que se disponían datos fue de 41,7 años (DE = 15). Respecto al grado de funcionalidad, 20 casos (62,5%) eran no funcionantes y 12 (38,7%) funcionantes: 5 insulinomas (15,6%), 5 gastrinomas (15,6%), 1 glucagonoma (3,1%) y 1 GHoma (3,1%). Cinco casos (15,6%) se localizaban en la cabeza, 6 casos (18,8%) en el cuerpo, 12 casos (37,5%) en la cola y 9 casos (28,1%) fueron multifocales. El diámetro medio recogido en 26 de los pacientes fue de 40,2 mm (DE = 29,9).

 

 

Según la clasificación de la ENETS (n = 26): 7 casos (26,9%) fueron estadio I, 16 casos (61,5%) estadio II, 2 casos (7,7%) estadio III y 1 caso (3,8) estadio IV. El índice Ki-67 resultó bajo en los 18 casos de los que se dispone información del mismo.

El seguimiento ha sido registrado en 25 casos, con una media de 46,8 meses (DE = 39,6) y un rango de 1 a 120; constatándose 7 recidivas (28%) y 1 muerte (4%).

Al analizar la supervivencia global de este grupo de pacientes MEN-1, la supervivencia global al año, 5 y 10 años fue del 100%, 91,7% y 91,7% respectivamente. La supervivencia libre de enfermedad al año, 5 y 10 años del 100%, 60% y 60% respectivamente.

 

Discusión

Los cPNET representan entre el 13-17% de los tumores neuroendocrinos de páncreas y el 9-10% de los tumores quísticos resecados. Debido a su baja incidencia, el comportamiento biológico es poco conocido. Aunque las primeras descripciones datan de 1940, no se reconocieron como entidad específica hasta 2008 (1,88). La mayoría de los casos se han descrito como casos aislados y tan solo 13 autores han publicado series con más de 10 casos (1,2,77-87).

En la literatura se identifican 2 periodos bien definidos; hasta el año 2000 las descripciones correspondían a tumores grandes y sintomáticos; y a partir del año 2000 prevalecen los tumores pequeños y diagnosticados de forma incidental, debido al uso de técnicas de imagen con mayor sensibilidad, con las que se han descrito un aumento de "incidentalomas" pancreáticos, siendo su manejo motivo de controversia (89).

Con ocasión de 5 casos intervenidos en nuestro centro, y con el fin de investigar el fenotipo y los resultados oncológicos de estos tumores realizamos una revisión sistemática de la literatura.

La etiopatogenia de los cPNET es controvertida. Kamisawa y cols. (62) propusieron que el crecimiento lento expansivo de los tumores neuroendocrinos ocasionaba el desarrollo de una cápsula fibrosa, comprometiendo el flujo sanguíneo del tumor y ocasionando un infarto y necrosis central. En este sentido Buetow y cols. (87) en una serie de 133 tumores neuroendocrinos de páncreas concluyeron que la presencia de degeneración quística o necrosis se correlacionaba con el tamaño tumoral. Por otro lado Iacono y cols. (53) sugirieron que la hemorragia es el evento inicial en el desarrollo de su forma quística. Otros autores proponen que los cPNET se originan debido al crecimiento intraductal de un tumor neuroendocrino.

Por otro lado la estadificación patológica de los tumores neuroendocrinos de páncreas no se publicó hasta el 2010 (ENETS) (8) lo que fue motivo de confusión hasta el uso generalizado de dicha clasificación.

El diagnóstico radiológico tiene poca especificidad, ya que las imágenes son similares a otras lesiones quísticas del páncreas: tumor sólido pseudopapilar, tumor mucinoso, neoplasia papilar mucinosa intraductal, metástasis pancreáticas, etc. En la revisión realizada por Singhi y cols., sobre 53 casos, 23 (43%) fueron diagnósticos de forma errónea y referidos como: adenocarcinoma ductal, neoplasia papilar mucinosa intraductal y cistoadenoma mucinoso (1). Khashab y cols. describieron la superioridad diagnóstica de la ecoendoscopia con un aumento del rendimiento sobre la TC del 36% y sobre la RM del 54% (90).

En una revisión Morales-Oyarvide y cols. (81) refirieron una sensibilidad mediante citología del 71% frente a una sensibilidad del 38% empleando solamente ecoendoscopia; y concluyeron que el diagnóstico citológico con la PAAF es el test diagnóstico indicado. En nuestra revisión obtuvimos datos similares, con una sensibilidad diagnóstica mediante la PAAF del 78,5%, cifras similares a las referidas por Singhi, Chen, Morales-Oyarvide y Muthusamy (1,79,81,90).

Aunque el manejo de los cPNET generalmente ha sido quirúrgico, el incremento de la sensibilidad y el mayor uso de las técnicas de imagen, ha ocasionado un aumento del diagnóstico incidental de cPNET; siendo su tratamiento motivo de controversia, especialmente en pacientes de edad avanzada o con elevado riesgo quirúrgico. La decisión terapéutica dependerá de factores como el potencial de malignidad, la edad, la esperanza de vida, la localización tumoral, la presencia de sintomatología y la experiencia del cirujano. Ligneau y cols. (86) propusieron que los cPNET deben ser tratados mediante resección quirúrgica debido a su posible evolución maligna.

Cloyd y cols. (77) fueron los primeros en clasificar los PNET en función del componente quístico, concluyendo que los PNET puramente quísticos representan un subgrupo que puede ser seguido clínica o radiológicamente sin una resección inmediata, debido a su evolución benigna.

En nuestra revisión no encontramos diferencias respecto al sexo. La edad media de presentación fue de 53,2 años (DE = 16,1), siendo significativamente mayor en los varones (57,1 vs. 49,5; p = 0,001). Destaca que 135 casos (44,6%) se diagnosticaron de manera incidental, lo que coincide con las series más numerosas de tumores sólidos (3,5). El dolor abdominal (35%) fue el síntoma más frecuente. Otros aspectos fenotípicos de los tumores descritos es que el 87,1% son esporádicos y solo el 7,74% hereditarios; y que el 85% eran tumores no funcionantes, cifras superiores a las descritas en los tumores sólidos (1,2). Otra característica llamativa es que el tamaño de los no funcionantes y funcionantes (51 mm vs. 45,8 mm; p = 0,983) fue similar; cuando es conocido que en los tumores sólidos, el tamaño de los no funcionantes suele ser mayor; lo que podría deberse al crecimiento más rápido por el componente hemorrágico o necrótico de los cPNET (62,91).

Según la clasificación ENETS, la mayoría de los tumores corresponden a estadios iniciales limitados al páncreas (I, IIa y IIb), con un buen pronóstico tras la resección y con una supervivencia libre de enfermedad (SLE) al año, 5 y 10 años del 98,5%, 91,5% y 91,5% respectivamente. En los estadios más avanzados (IIIb y IV) la SLE al año, 5 y 10 años fue significativamente inferior: 100%, 54,2% y 54,2% (p = 0,001) (Fig. 2). El índice ki-67 resultó bajo en el 85,3% de los casos e intermedio en el 14,9%, similar a las series referidas en los tumores sólidos. Dichos datos confirman el valor pronóstico de la clasificación ENETS y de la WHO para los cPNET (92).

Al analizar el análisis de las series según el grado de funcionalidad, no observamos diferencias en el sexo ni en la edad media de presentación. Se observó una mayor proporción de pacientes con MEN-1 en el grupo de tumores funcionantes (34,3% vs. 7,3%; p = 0,001) y una proporción significativamente mayor de tumores multifocales (17,6% vs. 2,6%; p = 0,016) en el grupo de tumores funcionantes con respecto los no funcionantes. Al valorar el estadio ENETS encontramos un mayor porcentaje de tumores funcionantes en el estadio IV frente a los no funcionantes (21,2% vs. 3,8%; p = 0,007). La supervivencia libre de enfermedad fue significativamente menor en los tumores funcionantes (61,9% a los 6 años) con respecto los no funcionantes (91,7% a los 5 años) (p = 0,001); lo que difiere con la experiencia descrita en los tumores neuroendocrinos sólidos (3,93). Quizá estas diferencias se expliquen por la proporción significativamente mayor de tumores multicéntricos y tipo MEN-1 en los funcionantes (p = 0,016 y p = 0,001, respectivamente).

Los cPNET se pueden presentar como tumores esporádicos, o bien en el contexto de cPNET hereditarios. El análisis de los cPNET hereditarios se focalizó en la neoplasia múltiple endocrina tipo 1 (MEN-1); ya que la descripción en otras entidades (Von-Hippel Lindau o neurofibromatosis tipo 1) es anecdótica. Ligneau y cols. (86) refieren que el fenotipo de los cPNET asociados a síndrome MEN-1 es distinto clinicopatológicamente de los cPNET esporádicos, puesto que se presentan en pacientes más jóvenes, con un mayor porcentaje de tumores funcionantes, generalmente múltiples y localizados en la cola del páncreas. En nuestra revisión: no hubo diferencias con respecto al sexo; la edad media de presentación era de 41,7 años; menor que en los cPNET esporádicos debido a la elevada frecuencia de tumores funcionantes y posiblemente al mejor y mayor seguimiento de los pacientes con este síndrome. La incidencia de tumores cPNET no funcionantes en este subgrupo (62,5%) es similar a la descrita en otras series de pacientes con MEN-1, aunque en la literatura existe gran variabilidad (5,77,94,95). El tamaño medio (42 mm) es poco representativo ya que al tratarse de series quirúrgicas reflejan las recomendaciones de las guías clínicas, de intervenir los tumores ≥ 2 cm (5,94).

La supervivencia libre de enfermedad de los tumores hereditarios fue inferior a la descrita en los tumores esporádicos, debido a la presencia de tumores multicéntricos y de metástasis ganglionares, lo que coincide con otros autores (5,77,95).

Somos conscientes de las limitaciones de este estudio como son la gran heterogeneidad de los datos referidos en los case reports y en las revisiones de casos, y la variabilidad inter-estudios. No obstante la información referida en los case reports es más precisa en algunos aspectos que en las revisiones de casos donde los resultados se muestran con medidas de tendencia central.

En segundo lugar esta revisión solo recoge los casos de cPNET resecados y confirmados histológicamente, por lo que la verdadera prevalencia de cPNET puede estar limitada. Además la morfología quística parece ser un marcador de menor agresividad biológica, reduciendo el número de resecciones quirúrgicas en los mismos. Por otro lado las series recogidas corresponden a centros de referencia en cirugía pancreática, lo que pudiera introducir algún sesgo en la indicación quirúrgica y los resultados.

En tercer lugar, debido al tamaño de la muestra y la ausencia de evento o la pérdida del seguimiento de los pacientes se ha excluido realizar un análisis multivariable para determinar asociaciones independientes.

En contraposición a las limitaciones mencionadas, los case reports y las series de casos son una fuente de información valiosa para la medicina basada en la evidencia en patologías poco prevalentes como la que nos ocupa, y que no son subsidiarias de estudios prospectivos randomizados o estudios comparativos de casos-control (6,7,96-99). A pesar de estas limitaciones, en nuestro conocimiento, esta es la única revisión sistemática y metaanálisis realizados sobre los tumores quísticos neuroendocrinos de páncreas.

 

Conclusiones

Los tumores quísticos neuroendocrinos del páncreas son una entidad poco frecuente que en el 44,5% de los casos se presenta de forma incidental. Representan una entidad clínica y patológica diferenciada de los sólidos y debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las lesiones quísticas del páncreas. Parece oportuno seguir los mismos criterios en la estadificación y respecto a la resecabilidad (≤ 2 cm), tanto en los casos esporádicos como en los hereditarios (MEN-1). La ultrasonografía endoscópica asociada a la PAAF tiene una sensibilidad y especificidad elevada.

A diferencia de los tumores sólidos, los cPNET funcionantes tienen una supervivencia global menor posiblemente debido a la mayor incidencia de MEN-1 entre los tumores quísticos neuroendocrinos funcionantes. En los cPNET funcionantes se deberá descartar el diagnóstico de MEN-1.

A pesar de la heterogeneidad biológica de los cPNET, la clasificación patológica según la ENETS predice con efectividad el pronóstico a largo plazo de estos pacientes lo que confirma el valor pronóstico de dicha clasificación.

 

 

Dirección para correspondencia:
Javier A. Cienfuegos.
Departamento de Cirugía General.
Clínica Universidad de Navarra.
Av. Pío XII, 36.
31008 Pamplona
e-mail: fjacien@unav.es

Recibido: 08-05-2017
Aceptado: 07-08-2017

 

 

Bibliografía

1. Singhi AD, Chu LC, Tatsas AD, et al. Cystic Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Am J Surg Pathol 2012;36(11):1666-73. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31826a0048.         [ Links ]

2. Gaujoux S, Tang L, Klimstra D, et al. The outcome of resected cystic pancreatic endocrine neoplasms: A case-matched analysis. Surgery 2012;151(4):518-25. DOI: 10.1016/j.surg.2011.09.037.         [ Links ]

3. Ellison TA, Wolfgang CL, Shi C, et al. A single institution's 26-year experience with nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors: a validation of current staging systems and a new prognostic nomogram. Ann Surg 2014;259(2):204-12. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31828f3174.         [ Links ]

4. Birnbaum DJ, Gaujoux S, Cherif R, et al. Sporadic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors: prognostic significance of incidental diagnosis. Surgery 2014;155(1):13-21. DOI: 10.1016/j.surg.2013.08.007.         [ Links ]

5. Crippa S, Partelli S, Bassi C, et al. Long-term outcomes and prognostic factors in neuroendocrine carcinomas of the pancreas: Morphology matters. Surgery 2016;159(3):862-71. DOI: 10.1016/j.surg.2015.09.012.         [ Links ]

6. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. Int J Surg 2010;8(5):336-41. DOI: 10.1016/j.ijsu.2010.02.007.         [ Links ]

7. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, et al. The CARE guidelines: consensus-based clinical case report guideline development. J Diet Suppl 2013;10(4):381-90. DOI: 10.3109/19390211.2013.830679.         [ Links ]

8. Klöppel G, Rindi G, Perren A, et al. The ENETS and AJCC/UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement. Virchows Arch 2010;456(6):595-7. DOI: 10.1007/s00428-010-0924-6.         [ Links ]

9. Ricci C, Casadei R, Taffurelli G, et al. Validation of the 2010 WHO classification and a new prognostic proposal: A single centre retrospective study of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumours. Pancreatol Off J 2016;16(3):403-10. DOI: 10.1016/j.pan.2016.02.002.         [ Links ]

10. Pergolini I, Iliopoulos O, Ferrone CR, et al. Clinico-pathological features and survival of resected pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 1. Gastroenterology 2016;150(4):S1232-3. DOI: 10.1016/S0016-5085(16)34168-3.         [ Links ]

11. Amagai H, Jingu K, Kitabayashi H, et al. A case of nonfunctioning neuroendocrine tumor of the pancreas which had difficulty in differentiation with mucinous cystic tumor. Chiba Med J 2016;92(2):45-50.         [ Links ]

12. Kawai G, Shirota G, Unno T WT. A case of the NET of the pancreas that was difficult to distinguish from SPT. Japanese J Clin Radiol 2016;61(6):777-81.         [ Links ]

13. Tsujino T, Samarasena J CK. Endoscopic ultrasound-guided, needle-based confocal laser endomicroscopy in the diagnosis of cystic pancreatic neuroendocrine tumor: Emerging imaging criteria from surgical pathologic correlation in two cases. Am J Gastroenterol 2015;110(1):S107-8.         [ Links ]

14. Lico V, Milanetto AC, Moletta L, et al. Pancreatic neuroendocrine tumor and ileal carcinoid i nacromegaly. Pluriglandular association in non-MEN1 patient: a case report. Neuroendocrinology 2015;102(1-2):151.         [ Links ]

15. Humphrey PE, Alessandrino F, Bellizzi AM, et al. Non-hyperfunctioning pancreatic endocrine tumors: multimodality imaging features with histopathological correlation. Abdom Imaging 2015;40(7):2398-410. DOI: 10.1007/s00261-015-0458-0.         [ Links ]

16. Apodaca-Torrez FR, Oliveira ML, Triviño T, et al. Tumor neuroendocrino quístico no funcionante del páncreas. Una presentación poco usual. Cir Esp 2015;93(1):43-54.         [ Links ]

17. Welch A, McGarrity T, Mani H MM. Cystic neuroendocrine tumor of the pancreas: a rare type of pancreatic cystic lesion accurately diagnosed and staged by EUS-FNA. Pract Gastroenterol 2013;37(10):31-4.         [ Links ]

18. Bombardieri R, Moavero R, Roberto D, et al. Pancreatic neuroendocrine tumor in a child with a tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) mutation. Endocr Pract 2013;19(5):e124-8. DOI: 10.4158/EP13010.CR.         [ Links ]

19. Addeo A, Bini R, Viora T, et al. Von Hippel-Lindau and myotonic dystrophy of Steinert along with pancreatic neuroendocrine tumor and renal clear cell carcinomal neoplasm: Case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep 2013;4(8):648-50. DOI: 10.1016/j.ijscr.2013.03.004.         [ Links ]

20. Deshmukh SD, Gulati HK, Gaopande V, et al. Incidental cystic endocrine tumor of the pancreas: a case report with immunohistochemical study. J Cancer Res Ther 2012;8(2):289-91. DOI: 10.4103/0973-1482.98992.         [ Links ]

21. Hu K-C, Chang W-H, Chu C-H, et al. Pancreatic head well-differentiated endocrine tumor. Am J Surg 2011;201(3):e26-8. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2010.03.019.         [ Links ]

22. Potru R, Collins C S V. Rare presentation of cystic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumor: a case-series. Am J Gastroenterol 2011;106(2):S219-20.         [ Links ]

23. Baig M, Chin U, Wilhite D CH. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 2011;106(2):S213.         [ Links ]

24. Higashi T, Kawaguchi Y, Tsukune Y, et al. A case report of glucagon-producing multiple pancreatic neuroendocrine tumors that involved pancreatic cystic lesions. Pancreatology 2010;10(1):70.         [ Links ]

25. Diehl DL, Blansfield J, Li J. Cystic pancreatic neuroendocrine tumor. Gastrointest Endosc 2010;71(6):1064-5; discussion 1065. DOI: 10.1016/j.gie.2009.12.016.         [ Links ]

26. Colovi? RB, Mati? S V, Micev MT, et al. Two synchronous somatostatinomas of the duodenum and pancreatic head in one patient. World J Gastroenterol 2009;15(46):5859-63. DOI: 10.3748/wjg.15.5859.         [ Links ]

27. Kobayashi Y, Yamao K, Sawaki A, et al. A case of pancreatic neuroendocrine tumor (NET) with atypical looking which diagnosed by EUS-FNA. Pancreas 2009;38(8):1018.         [ Links ]

28. Basu A, Sistla SC IK. Image of the month. Arch Surg 2009;144(1):89. DOI: 10.1001/archsurg.2008.527-a.         [ Links ]

29. Kamei K, Yasuda T, Shinzaki W, et al. Cystic nonfunctioning pancreatic endocrine neoplasm presenting communication with main pancreatic duct. Dig Surg 2009;26(1):25-6. DOI: 10.1159/000193328.         [ Links ]

30. Charfi S, Marcy M, Bories E, et al. Cystic pancreatic endocrine tumors: an endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy study with histologic correlation. Cancer 2009;117(3):203-10. DOI: 10.1002/cncy.20024.         [ Links ]

31. Chetty R, El-Shinnawy I. Intraductal pancreatic neuroendocrine tumor. Endocr Pathol 2009;20(4):262-6. DOI: 10.1007/s12022-009-9093-z.         [ Links ]

32. Kongkam P, Al-Haddad M, Attasaranya S, et al. EUS and clinical characteristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumors. Endoscopy 2008;40(7):602-5. DOI: 10.1055/s-2007-995740.         [ Links ]

33. Ballarin R, Masetti M, Losi L, et al. Cystic pancreatic neuroendocrine neoplasms with uncertain malignant potential: report of two cases. Surg Today 2009;39(2):162-7. DOI: 10.1007/s00595-008-3806-7.         [ Links ]

34. Sumarac-Dumanovic M, Micic D, Krstic M, et al. Pitfalls in diagnosing a small cystic insulinoma: a case report. J Med Case Rep 2007;1(1):181. DOI: 10.1186/1752-1947-1-181.         [ Links ]

35. Kajiwara M, Gotohda N, Konishi M, et al. Cystic endocrine tumor of the pancreas with an atypical multilocular appearance. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14(6):586-9. DOI: 10.1007/s00534-006-1218-x.         [ Links ]

36. Li Destri G, Reggio E, Veroux M, et al. A rare cystic non-functioning neuroendocrine pancreatic tumor with an unusual presentation. Tumori 92(3):260-3.         [ Links ]

37. Goh BKP, Ooi LLPJ, Tan YM, et al. Clinico-pathological features of cystic pancreatic endocrine neoplasms and a comparison with their solid counterparts. Eur J Surg Oncol 2006;32(5):553-6. DOI: 10.1016/j.ejso.2006.02.017.         [ Links ]

38. Tamagno G, Maffei P, Pasquali C, et al. Clinical and diagnostic aspects of cystic insulinoma. Scand J Gastroenterol 2005;40(12):1497-501. DOI: 10.1080/00365520510024160.         [ Links ]

39. Imaoka H, Yamao K, Salem AAS, et al. Pancreatic endocrine neoplasm can mimic serous cystadenoma. Int J Gastrointest Cancer 2005;35(3):217-20. DOI: 10.1385/IJGC:35:3:217.         [ Links ]

40. Gerke H, Byrne MF, Xie HB, et al. A wolf in sheep's clothing: a non-functioning islet cell tumor of the pancreas masquerading as a microcystic (serous cystic) adenoma. JOP 2004;5(4):225-30.         [ Links ]

41. Christein JD MK. Pancreatic somatostitoma associated with obstructive jaundice, pancreatic and biliary Kaposi's sarcoma in a man with neurofibromatosis. HPB 2003;5(1):49-53. DOI: 10.1080/13651820310003575.         [ Links ]

42. Vandecaveye V, Verswijvel G, Colla P, et al. Cystic insulinoma of the pancreas in a patient with myotonic dystrophy: correlation of imaging and pathologic findings. JBR-BTR 2003;86(5):268-71.         [ Links ]

43. Ahrendt SA, Komorowski RA, Demeure MJ, et al. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: is preoperative diagnosis possible? J Gastrointest Surg 2002;6(1):66-74.         [ Links ]

44. Oberg KC, Wells K, Seraj IM, et al. ACTH-secreting islet cell tumor of the pancreas presenting as bilateral ovarian tumors and Cushing's syndrome. Int J Gynecol Pathol 2002;21(3):276-80. DOI: 10.1097/00004347-200207000-00012.         [ Links ]

45. Kato K, Kondo S, Ambo Y, et al. Nonfunctioning endocrine tumor of the pancreas with extrapancreatic growth and cyst formation: report of a case. Surg Today 2000;30(7):651-4. DOI: 10.1007/s005950070107.         [ Links ]

46. Brown K, Kristopaitis T, Yong S, et al. Cystic glucagonoma: A rare variant of an uncommon neuroendocrine pancreas tumor. J Gastrointest Surg 2(6):533-6.         [ Links ]

47. Kotoulas C, Panayiotides J, Antiochos C, et al. Huge non-functioning pancreatic cystic neuroendocrine tumour: a case report. Eur J Surg Oncol 1998;24(1):74-6. DOI: 10.1016/S0748-7983(98)80133-9.         [ Links ]

48. Sohaib SA, Reznek RH, Healy JC, et al. Cystic islet cell tumors of the pancreas. AJR Am J Roentgenol 1998;170(1):217. DOI: 10.2214/ajr.170.1.9423637.         [ Links ]

49. Sarui H, Yoshimoto K, Okumura S, et al. Cystic glucagonoma with loss of heterozygosity on chromosome 11 in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46(4):511-6. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1997.1380965.x.         [ Links ]

50. Zanow J, Gellert K, Benhidjeb T MJ. Cystische tumoren des pankreas. Chirurg 1996;67:719-24.         [ Links ]

51. Goto M, Nakano I, Sumi K, et al. Cystic insulinoma and nonfunctioning islet cell tumor in multiple endocrine neoplasia type 1. Pancreas 1994;9(3):393-5. DOI: 10.1097/00006676-199405000-00020.         [ Links ]

52. Weissmann D, Lewandrowski K, Godine J, et al. Pancreatic cystic islet-cell tumors. Clinical and pathologic features in two cases with cyst fluid analysis. Int J Pancreatol 1994;15(1):75-9.         [ Links ]

53. Iacono C, Serio G, Fugazzola C, et al. Cystic islet cell tumors of the pancreas. A clinico-pathological report of two nonfunctioning cases and review of the literature. Int J Pancreatol 1992;11(3):199-208. DOI: 10.1007/BF02924187.         [ Links ]

54. Yagihashi S, Yagihashi N, Nagai K. Cystic Pancreatic Glucagonoma in Contact with Insulinoma Found in a Hypoglycemic Patient. Pathol - Res Pract 1992;188(6):751-6. DOI: 10.1016/S0344-0338(11)80173-1.         [ Links ]

55. Nojima T, Kojima T, Kato H, et al. Cystic endocrine tumor of the pancreas. Int J Pancreatol 1991;10(1):65-72.         [ Links ]

56. Azoulay D, Sauvanet A, Bonnichon P, et al. Non-functioning tumors of the endocrine pancreas. Concept, diagnosis, treatment. J Chir (Paris) 1990;127(4):185-90.         [ Links ]

57. Warshaw AL, Compton CC, Lewandrowski K, et al. Cystic tumors of the pancreas. New clinical, radiologic, and pathologic observations in 67 patients. Ann Surg 1990;212(4):432-43-5. DOI: 10.1097/00000658-199010000-00006.         [ Links ]

58. von Herbay A, Sieg B, Otto HF. Solid-cystic tumour of the pancreas. An endocrine neoplasm? Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990;416(6):535-8.         [ Links ]

59. Davtyan H, Nieberg R, Reber HA. Pancreatic cystic endocrine neoplasms. Pancreas 1990;5(2):230-3. DOI: 10.1097/00006676-199003000-00017.         [ Links ]

60. Lapeyrie H, Loizon P, Chapuis H, et al. Non-functional or silent endocrine tumors of the pancreas. Apropos of a case of cystic form. Ann Chir 1989;43(4):302-5.         [ Links ]

61. Yagihashi S, Sato I, Kaimori M, et al. Papillary and cystic tumor of the pancreas. Two cases indistinguishable from islet cell tumor. Cancer 1988;61(6):1241-7. DOI: 10.1002/1097-0142(19880315)61:6<1241::AID-CNCR2820610631>3.0.CO;2-T.         [ Links ]

62. Kamisawa T, Fukayama M, Koike M, et al. A case of malignant cystic endocrine tumor of the pancreas. Am J Gastroenterol 1987;82(1):86-9.         [ Links ]

63. Stair JM, Schaefer RF, McCowan TC, et al. Cystic islet cell tumor of the pancreas. J Surg Oncol 1986;32(1):46-9. DOI: 10.1002/jso.2930320113.         [ Links ]

64. Loiterman DA, Schwartz IS, Aufses AH. Cystic islet cell tumor: diagnosis and surgical management. Mt Sinai J Med 1985;52(3):212-5.         [ Links ]

65. Heidrich W, Kubale R, Seitz G, et al. Endocrine tumor of the pancreas--a case report on the differential diagnosis of cystic epigastric tumors. Ultraschall Med 1986;7(3):138-40. DOI: 10.1055/s-2007-1011932.         [ Links ]

66. Pogany AC, Kerlan RK, Karam JH, et al. Cystic insulinoma. AJR Am J Roentgenol 1984;142(5):951-2. DOI: 10.2214/ajr.142.5.951.         [ Links ]

67. Ho PW, Moore GW, Hoge AF. Glucagonoma occurring as a large cystic abdominal mass. South Med J 1984;77(5):666. DOI: 10.1097/00007611-198405000-00036.         [ Links ]

68. Thompson NW, Eckhauser FE, Vinik AI, et al. Cystic neuroendocrine neoplasms of the pancreas and liver. Ann Surg 1984;199(2):158-64. DOI: 10.1097/00000658-198402000-00004.         [ Links ]

69. Grosdidier J, Duprez J, Delfosse J, et al. Nonfunctional benign Langerhans tumor of the cystic type. Sem Hop 1983;59(23):1773-6.         [ Links ]

70. Frija J, Schmit P, Vadrot D, et al. Non-secreting islet cell adenoma of the pancreas evaluated by computed tomography and sonography. Report of a case. Eur J Radiol 1982;2(2):160-1.         [ Links ]

71. Caplan RH, Koob L, Abellera RM, et al. Cure of acromegaly by operative removal of an islet cell tumor of the pancreas. Am J Med 1978;64(5):874-82. DOI: 10.1016/0002-9343(78)90531-4.         [ Links ]

72. Riddle MC, Golper TA, Fletcher WS, et al. Glucagonoma syndrome in a 19-year-old woman. West J Med 1978;129(1):68-72.         [ Links ]

73. Deltz VE PM. Zystisches Insulom. Zbl Chir 10975;100:1521-4.         [ Links ]

74. Winston JH. Malignant islet cell adenoma in a pancreatic cyst. Report of a case. J Natl Med Assoc 1965;57(3):203-4.         [ Links ]

75. Leger L, Canivet J, Mizon JP, et al. Cyst-like tumors of the islands of Langerhans. Apropos of 2 cases. J Chir (Paris) 1967;94(1):7-20.         [ Links ]

76. Joshi RA, Probstein JG. Benign cystic islet-cell tumor of the head of the pancreas; report of a case probably of delta-cell origin. AMA Arch Surg 1955;71(1):74-7. DOI: 10.1001/archsurg.1955.01270130076012.         [ Links ]

77. Cloyd JM, Kopecky KE, Norton JA, et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas: Degree of cystic component predicts prognosis. Surgery 2016;160(3):708-13. DOI: 10.1016/j.surg.2016.04.005.         [ Links ]

78. Mitra V, Nayar MK, Leeds JS, et al. Diagnostic performance of endoscopic ultrasound (EUS)/endoscopic ultrasound--fine needle aspiration (EUS-FNA) cytology in solid and cystic pancreatic neuroendocrine tumours. J Gastrointestin Liver Dis 2015;24(1):69-75.         [ Links ]

79. Chen L, Nassar A, Kommineni VT, et al. Endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology of surgically confirmed cystic pancreatic neuroendocrine tumors: a Mayo Clinic experience. J Am Soc Cytopathol 2015;4(6):335-43. DOI: 10.1016/j.jasc.2015.04.001.         [ Links ]

80. Komminemi VT, Chen L, Zhang J, et al. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: Clinical and endoscopic ultrasound characteristics and accuracy of EUS-FNA. Am J Gastroenterol 2014;109(2):S92.         [ Links ]

81. Morales-Oyarvide V, Yoon WJ, Ingkakul T, et al. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: The value of cytology in preoperative diagnosis. Cancer Cytopathol 2014;122(6):435-44. DOI: 10.1002/cncy.21403.         [ Links ]

82. Ho HC, Eloubeidi MA, Siddiqui UD, et al. Endosonographic and cyst fluid characteristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumours: a multicentre case series. Dig Liver Dis 2013;45(9):750-3. DOI: 10.1016/j.dld.2013.02.021.         [ Links ]

83. Konukiewitz B, Enosawa T, Klöppel G. Glucagon expression in cystic pancreatic neuroendocrine neoplasms: an immunohistochemical analysis. Virchows Arch 2011;458(1):47-53. DOI: 10.1007/s00428-010-0985-6.         [ Links ]

84. Boninsegna L, Partelli S, D'Innocenzio MM, et al. Pancreatic Cystic Endocrine Tumors: A Different Morphological Entity Associated with a Less Aggressive Behavior. Neuroendocrinology 2010;92(4):246-51. DOI: 10.1159/000318771.         [ Links ]

85. Baker MS, Knuth JL, DeWitt J, et al. Pancreatic cystic neuroendocrine tumors: preoperative diagnosis with endoscopic ultrasound and fine-needle immunocytology. J Gastrointest Surg 2008;12(3):450-6. DOI: 10.1007/s11605-007-0219-7.         [ Links ]

86. Ligneau B, Lombard-Bohas C, Partensky C, et al. Cystic endocrine tumors of the pancreas: clinical, radiologic, and histopathologic features in 13 cases. Am J Surg Pathol 2001;25(6):752-60. DOI: 10.1097/00000478-200106000-00006.         [ Links ]

87. Buetow PC, Parrino T V, Buck JL, et al. Islet cell tumors of the pancreas: pathologic-imaging correlation among size, necrosis and cysts, calcification, malignant behavior, and functional status. AJR Am J Roentgenol 1995;165(5):1175-9. DOI: 10.2214/ajr.165.5.7572498.         [ Links ]

88. Bordeianou L, Vagefi PA, Sahani D, et al. Cystic Pancreatic Endocrine Neoplasms: A Distinct Tumor Type? J Am Coll Surg 2008;206(6):1154-8. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.12.040.         [ Links ]

89. Yang M, Ke NW, Zeng L, et al. Survival Analyses for Patients With Surgically Resected Pancreatic Neuroendocrine Tumors by World Health Organization 2010 Grading Classifications and American Joint Committee on Cancer 2010 Staging Systems. Medicine (Baltimore) 2015;94(48):e2156. DOI: 10.1097/MD.0000000000002156.         [ Links ]

90. Muthusamy VR, Chandrasekhara V, Acosta RD, et al. The role of endoscopy in the diagnosis and treatment of cystic pancreatic neoplasms. Gastrointest Endosc 2016;84(1):1-9. DOI: 10.1016/j.gie.2016.04.014.         [ Links ]

91. Iacono C, Verlato G, Ruzzenente A, et al. Systematic review of central pancreatectomy and meta-analysis of central versus distal pancreatectomy. Br J Surg 2013;100(7):873-85. DOI: 10.1002/bjs.9136.         [ Links ]

92. Koh YX, Chok AY, Zheng HL, et al. A systematic review and meta-analysis of the clinicopathologic characteristics of cystic versus solid pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery 2014;156(1):83-96.e2. DOI: 10.1016/j.surg.2014.03.026.         [ Links ]

93. Cienfuegos JA, Rotellar F, Salguero J, et al. A single institutions 21-year experience with surgically resected pancreatic neuroendocrine tumors: an analysis of survival and prognostic factors. Rev Española Enfermedades Dig 2016;108(11):689-96. DOI: 10.17235/reed.2016.4323/2016.         [ Links ]

94. Thakker R V, Newey PJ, Walls G V, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011. DOI: 10.1210/jc.2012-1230.         [ Links ]

95. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Cote GJ, et al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2006;30(5):643-53. DOI: 10.1007/s00268-006-0360-y.         [ Links ]

96. Vandenbroucke JP. In defense of case reports. Ann Intern Med 2001;134(2 Pt 2):330-4. DOI: 10.7326/0003-4819-134-4-200102200-00017.         [ Links ]

97. Agha RA, Fowler AJ, Lee S-Y, et al. Systematic review of the methodological and reporting quality of case series in surgery. Br J Surg 2016;103(10):1253-8. DOI: 10.1002/bjs.10235.         [ Links ]

98. Barkin JA, Barkin JS. Pancreatic cysts. Controversies, advances, diagnoses, and therapies. Pancreas 2017;46(6).735-741 DOI: 10.1097/MPA.0000000000000831.         [ Links ]

99. Moris M, Wallace MB. Intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystadenomas: current status and recommendations. Rev Esp Enferm Dig 2017;109(5):358-67. DOI: 10.17235/reed.2017. 4630/2016.         [ Links ]