INTRODUCCIÓN
La hiperoxaluria primaria (HOP) es una enfermedad autosómica recesiva causada por una hiperproducción hepática de oxalato. Tiene una prevalencia estimada de 1-3 por millón de habitantes y su incidencia en Europa es 1:120.000 nacimientos por año 1. Existen 3 tipos, representando el tipo 1 el 80% de los casos. La causa es una mutación del gen que codifica la actividad de la enzima alanina-glicolato aminotransferasa (AGT) que se encuentra, únicamente, en los peroxisomas hepáticos 2.
En la HOP tipo 1 la edad media de inicio de los síntomas es entre 5-6 años y se caracteriza por nefrolitiasis precoz y recidivante, nefrocalcinosis e infecciones del tracto urinario (ITU) de repetición que condicionan un deterioro progresivo de la función renal pudiendo progresar a una enfermedad renal crónica terminal (ERCT) entre los 25 y 35 años 2) (3) (4.
Inicialmente, los pacientes con HOP tipo 1 se pueden beneficiar de un tratamiento médico, además de una terapia renal sustitutiva, aunque generalmente son tratamientos insuficientes. Así, cuando estos pacientes evolucionan a ERCT, el tratamiento de elección para la corrección simultánea del defecto enzimático y de la ERCT es mediante un trasplante hepatorrenal.
Las series publicadas en pacientes pediátricos son abundantes; sin embargo, la experiencia en pacientes adultos es escasa. El objetivo es analizar nuestra serie de cinco enfermos adultos con HOP tratados mediante trasplante hepatorrenal simultáneo (THRS).
MATERIAL Y MÉTODOS
Nuestra serie retrospectiva consta de 5 pacientes adultos tratados mediante trasplante THRS por HOP y procede de los 42 trasplantes hepatorrenales realizados en el Hospital Universitario 12 de Octubre durante el periodo 1999-2015.
Se trata de tres mujeres y dos varones, cuatro de ellos diagnosticados de HOP tipo 1 y uno de tipo 2. Los pacientes fueron remitidos a nuestra unidad, habiendo sido diagnosticados en la infancia en otros centros, cuatro de estos mediante un análisis genético. Uno de los pacientes con antecedentes familiares de primer grado de HOP tipo 1 fue diagnosticado mediante una biopsia renal que demostró cristales de oxalato cálcico.
RESULTADOS
Características pretrasplante de los receptores
La edad media de edad al diagnóstico fue de 16,6 ± 10 años siendo el intervalo medio de tiempo entre los primeros síntomas y el diagnóstico de 14,6 ± 6 meses. Los síntomas más frecuentes fueron la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. Un paciente presentó manifestaciones sistémicas derivadas de la oxalosis en forma de insuficiencia respiratoria secundaria a hemorragia pulmonar y arteriopatía periférica isquémica (Tabla 1).
IMC: índice de masa corporal; HOP: hiperoxaluria primaria; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; HD: hemodiálisis; Tx: trasplante; FG: filtrado glomerular; ME: muerte encefálica.
Cuatro pacientes recibieron tratamiento médico con sueroterapia, piridoxina y hemodiálisis (HD) intensiva. El tiempo medio de HD pretrasplante fue de 13,7 ± 15,6 meses (rango 3-36). La mediana de tiempo transcurrido hasta el THRS fue de 14 años. La función hepática de todos los pacientes era normal, encontrándose en el momento del trasplante en situación de diálisis o prediálisis con un filtrado glomerular medio de 20,2 ± 1,3 ml/min/1,73 m2 y una creatinina media de 4,7 ± 2,7 mg/dl.
Trasplante hepatorrenal y seguimiento
En un primer tiempo se realizó la hepatectomía con preservación de vena cava (técnica de piggy-back) con posterior implante del injerto hepático en situación ortotópica. Todos los injertos hepatorrenales procedían del mismo donante cadáver. A continuación, y de forma simultánea se realizó el implante del injerto renal en fosa iliaca.
Todos los pacientes trasplantados eran mayores de 18 años, siendo la edad media de 34,4 ± 14 años. La edad media del donante fue 30 ± 13,3 años, en situación de muerte encefálica en cuatro casos y en asistolia tipo III de Maastricht en uno. Se realizó HD intraoperatoria en todos los casos.
Los cinco pacientes requirieron HD postrasplante durante 9,8 ± 4,5 días. Los días de HD no fueron consecutivos, sino que se empleó en intervalos cortos hasta la optimización de las cifras de oxalato plasmático y de la función renal. A todos los pacientes se les realiza una inducción preoperatoria con timoglobulina. Tras el trasplante se administra tacrólimus i.v., MMF y metilprednisolona, realizando controles del perfil hepático, de la función renal y determinaciones de tacrólimus en valle. La inmunosupresión de mantenimiento se basó en tacrólimus, MMF y prednisona. Los niveles (en valle) objetivo de tacrólimus de 0-6 meses se encuentra entre 10-15 ng/ml y de 6-12 meses entre 5-10 ng/ml.
Al 7º día postrasplante el filtrado glomerular (FG) medio fue 27,6 ± 10,1 ml/min/1,73 m2 con una creatinina plasmática de 2,64 ± 0,8 mg/dl. Cuatro de los cinco pacientes presentaron un fracaso renal agudo parenquimatoso postrasplante siendo la causa principal en tres de ellos una necrosis tubular aguda. La función hepática se mantuvo conservada en todos los casos. En el momento del alta hospitalaria el FG medio era de 47,3 ± 22,2 ml/min/1,73 m2 y la creatinina plasmática media de 2,24 ± 1,0 mg/dl.
En la tabla 2 se describen las complicaciones vasculares, inmunológicas e infecciosas desarrolladas en el postrasplante y durante el seguimiento. Un paciente presentó un shock hipovolémico con hemoperitoneo y síndrome compartimental que precisó reintervención urgente. Además, se observó un episodio de trombosis venosa profunda con tromboembolismo pulmonar a los 59 meses del postrasplante y otro paciente desarrolló un rechazo agudo tardío del injerto renal grado IIA, en el mes 124 postrasplante, que remitió con corticoides.
La mediana de seguimiento de los pacientes fue 84 meses. Durante este periodo las supervivencias de los receptores y de los injertos (hepáticos y renales) a 1 y 5 años han sido del 100%. Tras el THRS ningún paciente ha presentado nefrolitiasis de oxalato o nefrocalcinosis ni ha precisado terapia dialítica.
DISCUSIÓN
La HOP es una enfermedad rara debida a un trastorno en el metabolismo del glioxalato que ocasiona una producción excesiva de oxalato. La tipo 1 es la forma más grave y frecuente 2) (3, que se produce por un defecto en la enzima AGT, que condiciona un aumento de oxalato y glicolato en plasma 4. El debut durante la infancia/adolescencia, cursa con episodios repetidos de nefrolitiasis y nefrocalcinosis, como en nuestra serie, sugiere un cuadro más larvado ocasionando un retraso diagnóstico y terapéutico. Además, el 80% de los pacientes requiere HD en la tercera década de la vida y consecuentemente un trasplante renal en la edad adulta. La tipo 2 suele ser una forma más leve y supone el 10% de los casos, causada por un defecto o ausencia de la actividad glicolato reductasa/hidroxipiruvato reductasa (GRHPR) que genera oxalato y piruvato en exceso 5. Por último, la tipo 3, que supone un 5-10% de los casos, se origina por mutaciones en el gen HOGA1 y representa una forma muy precoz pero más leve, que generalmente no desarrolla ERCT 6.
La hiperproducción de oxalato a nivel hepático es eliminada por la orina dando lugar a la hiperoxaluria. En la orina el oxalato cálcico insoluble precipita dando lugar a la clínica y al deterioro progresivo de la función renal 7. Cuando el filtrado glomerular es menor de 30-40 ml/min/1,73 m2 se produce el depósito tisular de oxalato (oxalosis) en la retina, hueso, nervios, piel, vasos sanguíneos y corazón 8. Los síntomas más frecuentes son la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis de repetición, siendo menos habituales la hiperuricemia o la ITU recurrente. Ninguno de nuestros pacientes presentaba ERCT en el momento del diagnóstico a diferencia de la forma infantil.
El diagnóstico precoz es crucial para prevenir la ERCT 9. La determinación de oxalato y glicolato en plasma y orina de 24 horas es fundamental y en casos dudosos se puede realizar una biopsia renal. Además, si no se conocen los antecedentes familiares, el análisis genético es indispensable para confirmar el diagnóstico 9) (10.
La insuficiencia renal se asocia a un peor pronóstico en pacientes que se encuentran a la espera de un trasplante hepático o si la desarrollan posteriormente al mismo 11) (12. Por tanto, el tratamiento médico basado en abundante ingesta hídrica, el uso de la piridoxina e inhibidores de la cristalización del calcio debe iniciarse de forma precoz, tan pronto como se realice el diagnóstico o se tenga una sospecha del mismo 2) (4) (13. Sin embargo, estas medidas son insuficientes una vez establecida la ERCT, debiendo plantearse una terapia renal sustitutiva mediante hemodiálisis previa al trasplante renal. Será fundamental disminuir el tiempo desde el diagnóstico de ERCT hasta el trasplante, evitando así el depósito de oxalato a nivel sistémico 7) (14) (15.
La HD, que debe ser intensiva, pretende reducir la oxalemia, retrasar el deterioro de la función renal y por tanto el riesgo de oxalosis. El tiempo en diálisis previo al trasplante se relaciona con un menor tiempo de resolución de la hiperoxaluria según el Registro Europeo 15. Sin embargo, otros autores 7 no observaron una reducción significativa respecto a la supervivencia del injerto. Estas diferencias pueden estar relacionadas con la duración media del tratamiento en diálisis (tres años frente a uno respectivamente) 7.
En nuestra serie, la edad media de los donantes (30 ± 13,3 años) es más baja que la media en general y esto se debe a que se seleccionaron donantes de edades similares a los receptores fundamentalmente para una mejor supervivencia del injerto renal, aumentando las probabilidades de curación y la esperanza de vida. Una adecuada selección de los donantes es fundamental para optimizar los resultados 8. En relación a la nuestra utilización de un donante en asistolia tipo III de Maastricht el resultado ha sido totalmente satisfactorio.
El trasplante de riñón aislado (TRA) se asocia a malos resultados 8) (16 debido a que la movilización de los depósitos de oxalato y la elevada excreción urinaria originan un daño del parénquima del injerto renal 7) (8) (13) (17, presentando una tasa de supervivencia del injerto a 3 años del 20% para injertos de cadáver y de 35% a los 10 años para donante vivo. Por lo tanto, no se recomienda excepto como solución transitoria mientras se planifica un trasplante hepático, y debe reservarse para las formas más leves de HOP 9.
Como el origen del defecto enzimático se encuentra en los peroxisomas hepáticos, el tratamiento prioritario y potencialmente curativo es el trasplante hepático y, dado que lo habitual es estar frente a un deterioro renal avanzado e irreversible, el tratamiento definitivo consiste en el doble trasplante hepatorrenal, simultáneo o secuencial 4) (13.
La estrategia para el trasplante dependerá de la afectación sistémica, de la variación fenotipo-genotipo y de la experiencia del centro 4. Algunos autores 1) (4 proponen un esquema de actuación en base a la función renal para elegir la secuencia temporal del tratamiento. El THRS está indicado en pacientes con elevada producción de oxalato resistente a piridoxina, FG < 20 ml/min/1,73 m2, terapia dialítica durante más de un año, presencia de oxalosis o evidencia de deterioro del injerto renal previo por depósitos de oxalato 14. Puesto que todos nuestros pacientes se encontraban en situación de ERCT con FG < 20 ml/min/1,73 m2 o con manifestaciones de oxalosis se consideró el THRS como el tratamiento de elección.
Después del THRS existe riesgo de recurrencia de nefrocalcinosis en el injerto renal, debido a la movilización de los depósitos de oxalato cálcico y elevada excreción renal de oxalato que puede persistir hasta tres años en el 36% de los pacientes 7. Para prevenirla es fundamental el tratamiento médico intensivo desde el postrasplante inmediato, así como continuar la terapia dialítica durante y tras la intervención según el deterioro de la función renal. Sin embargo, al igual que otros autores 13 nosotros no hemos observado ningún episodio de recurrencia al utilizar el THRS como primera opción terapéutica.
En el estudio multicéntrico europeo (1984-2004) la supervivencia del receptor con THRS a 5 y 10 años es de 80% y 68%, respectivamente, y la supervivencia del injerto renal es de 72% y 60%, respectivamente 15. Existe discrepancia respecto al efecto del THRS en la supervivencia de los pacientes con HOP tipo 1, ya que algunos autores 7) (13) (14 han observado un aumento de la morbimortalidad al asociar el trasplante hepático al renal respecto a realizar un TRA sin demostrar mayor efectividad para disminuir el oxalato plasmático a un año ni una menor pérdida del injerto. Sin embargo, otros autores no han observado diferencias significativas entre el THRS y el TRA en términos de mortalidad a corto plazo 13 con mayor supervivencia del injerto en el THRS 13) (17. En la tabla 3 se muestran los trabajos publicados a partir del año 2000 en pacientes adultos o adultos y niños, excluyendo aquellos que solo incluían a niños con hiperoxaluria primaria que han sido trasplantados, así como los resultados de supervivencia del receptor y del injerto renal a 5 años. En España se ha realizado 17 trasplantes por HOP.
Sv.: supervivencia; THRS: trasplante hepatorrenal simultáneo; TRA: trasplante renal aislado; R: receptor; IR: injerto renal; IH: injerto hepático. *Censored death graft survival.
Otra de las diferentes estrategias es el trasplante secuencial, donde se realiza en primer lugar el trasplante hepático difiriendo el trasplante renal hasta reducir los niveles de oxalato mediante tratamiento con diálisis. Está indicado si existe una oxalosis importante o bien en niños con ERCT donde por cuestiones anatómicas no es viable realizar un THRS. Esta estrategia también se puede considerar en niños mayores con función renal deteriorada pero mantenida (FG: 15-25 ml/min/1,73 m2) ya que puede mejorar la función renal, o en donante vivo 18. Debido a que es necesario mantener la terapia dialítica postrasplante el riesgo de infecciones es mayor 20.
Además de estos tipos de trasplantes también se ha utilizado trasplante parcial hepático (segmentos II-III) ortotópico auxiliar asociado a un trasplante renal en adultos con HOP tipo 1. Esta modalidad reduce la morbilidad del trasplante completo de hígado y el riesgo de insuficiencia hepática asociada a la pérdida del injerto 19. Sin embargo, algunos autores consideran al trasplante auxiliar como una medida terapéutica ineficiente 20.
El trasplante hepático anticipado se plantea para evitar la ERCT y las complicaciones asociadas 11) (12. Puede considerarse en niños, con formas infantiles agresivas cuando el FG se encuentra entre 60-40 ml/min/1,73 m2, o con nefrolitiasis de repetición aún con tratamiento médico 4) (10. Presenta ciertas ventajas respecto al THRS, ya que no es necesario continuar la HD y reduce el tiempo en lista de espera 21. Sin embargo, tiene implicaciones éticas, sobre todo si el FG > 60 ml/min/1,73 m2, ya que el tiempo hasta el desarrollo de la ERCT es variable e impredecible 4) (22 por lo que la selección de los pacientes y el momento del trasplante es un punto controvertido.
A diferencia de otras enfermedades del metabolismo, el trasplante en dominó no se considera adecuado y no debe realizarse ya que el receptor desarrollará HOP y consecuentemente una ECRT en poco tiempo con una elevada mortalidad 23) (24.
La HOP tipo 2 puede debutar a cualquier edad siendo raro el desarrollo de ERCT y oxalosis 25. El tratamiento se basa en la fluidoterapia, citratos y la diálisis, pero en casos de ERCT el TRA es el tratamiento de elección 7) (25. Sin embargo, se han descrito casos de pérdida del injerto por nefrocalcinosis, por lo que algunos autores sugieren que el THRS puede mejorar los niveles de oxalato plasmático sobre todo en pacientes con ERCT 5 aunque la experiencia es limitada.
Como conclusión, al ser una enfermedad rara, con la evidencia científica disponible en este momento, existe cierta controversia sobre la indicación y temporización del trasplante. Sin embargo, el THRS puede ser considerado como la opción terapéutica en pacientes con HOP y ECRT.