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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.110 no.7 Madrid jul. 2018

http://dx.doi.org/10.17235/reed.2018.5269/2017 

ARTÍCULO ESPECIAL

Recomendaciones para la elaboración e interpretación de informes genéticos en enfermedad celíaca

Concepción Núñez1  , José-Antonio Garrote2  3  Grupo de Trabajo de "Inmunología y Genética" de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC)

1Laboratorio de Investigación en Genética de Enfermedades Complejas. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC). Hospital Clínico San Carlos. Madrid, Spain

2Laboratorio de Genética. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid, Spain

3Grupo de Inmunología de las Mucosas. IBGM. Universidad de Valladolid-CSIC. Valladolid, Spain

INTRODUCCIÓN

La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía crónica de carácter autoinmune causada por el gluten y prolaminas relacionadas que tiene lugar en individuos genéticamente susceptibles. Aunque es una enfermedad poligénica, destaca la fuerte asociación con genes localizados en la región HLA (Human Leukocyte Antigen). La gran mayoría de los pacientes celíacos presentan el heterodímero HLA-DQ2, en concreto, la variante o isoforma conocida como DQ2.5, que en afectados de ascendencia europea se estima presente en el 90-96%. Los pacientes restantes presentan mayoritariamente el heterodímero HLA-DQ8. Este hecho, unido al papel funcional de estos receptores en la patogénesis de la EC, hace que la presencia de estos heterodímeros se considere necesaria para desarrollar EC, aunque no es suficiente. Ello confiere un elevado valor predictivo negativo al estudio genético, próximo al 100%, que sin embargo posee baja especificidad 1,2.

Los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 codifican las subunidades α y β, respectivamente, de la proteína heterodimérica HLA-DQ o DQ. El genotipado de estos loci o, en su defecto, la determinación de los alelos específicos que codifican DQ2.5 y DQ8 (HLA-DQA1*05, HLA-DQB1*02, HLA-DQA1*03 y HLA-DQB1*03:02) constituyen la base de la prueba genética o test genético que puede emplearse en el diagnóstico de EC.

A medida que se ha avanzado en el conocimiento de esta enfermedad, el estudio HLA ha ido cobrando más importancia como herramienta diagnóstica, hasta culminar en el año 2012 con su incorporación en las nuevas recomendaciones diagnósticas para niños y adolescentes propuestas por la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 2. En las guías de adultos su incorporación es variable, pero en general supone también un apoyo diagnóstico en ciertos casos. Dado el uso cada vez más extendido del estudio genético en el diagnóstico de EC, existe información importante que es necesario tener en cuenta tanto a la hora de redactar un informe genético como a la hora de interpretarlo. Esta necesidad ha despertado cierta inquietud entre los miembros de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC), que desde el grupo de trabajo de Genética e Inmunología han querido abordar este problema estableciendo las recomendaciones que se recogen en el presente artículo. Es importante, además, remarcar que el estudio genético HLA se considera una prueba que puede permitir la exclusión de la EC de por vida, con las implicaciones sociales y de calidad de vida que esto implica 3.

Las recomendaciones se han agrupado en información necesaria, aconsejable, que debe evitarse y opcional, en un informe genético HLA. Además, se incluye un apartado de información adicional con contenido encaminado a aclarar conceptos y un ejemplo de informe genético.

INFORMACIÓN NECESARIA

Como ya se ha comentado, la gran mayoría de individuos con EC poseen el heterodímero HLA-DQ2, entendiendo por ello la variante DQ2.5, y/o el heterodímero HLA-DQ8. Sin embargo, existen algunos pacientes que presentan solo uno de los alelos que codifican DQ2.5. Esta observación, inicialmente descrita en algunas poblaciones europeas 4, se ha corroborado en España 5, así como en poblaciones de otras regiones geográficas 6,7,8,9. Por ello, consideramos obligado que un informe genético incluya la información recogida en los siguientes tres puntos:

  1. Indicar si el individuo presenta el heterodímero HLA-DQ2, en referencia a DQ2.5 (presencia de los alelos HLA-DQA1*05 y HLA-DQB1*02), y/o HLA-DQ8 (presencia de los alelos HLA-DQA1*03 y HLA-DQB1*03:02).

  2. En caso de que el individuo no presente HLA-DQ2 (DQ2.5) ni HLA-DQ8, se debe indicar si presenta alguno de los alelos que codifican DQ2.5: HLA-DQA1*05 o HLA-DQB1*02.

  3. Añadir la interpretación de los datos genéticos, indicando si la genética observada es compatible o no con el desarrollo de EC. Como genética compatible se debe considerar: presencia de los heterodímeros HLA-DQ2 (DQ2.5) y/o HLA-DQ8; y presencia únicamente del alelo HLA-DQA1*05 o HLA-DQB1*02. Hay que resaltar que el elevado valor predictivo negativo del estudio genético existe cuando se excluye la presencia del haplotipo DQ8 y de ambos alelos de riesgo de DQ2 10.

INFORMACIÓN ACONSEJABLE

La presencia de DQ2.5 y DQ8 confiere susceptibilidad a desarrollar EC, pero además existe un efecto de dosis dentro del HLA, de modo que entre los individuos DQ2.5 existe mayor riesgo de presentar EC en aquellos que presentan dos alelos HLA-DQB1*02 y entre los DQ8, en individuos homocigotos 4. Por otro lado, en caso de que se lleve a cabo el genotipado completo HLA-DQ, es conveniente indicar la información resultante. Ello permitirá detectar posibles errores en la interpretación de los genotipos HLA, pero, además, hay que recordar que todavía no se conocen todos los factores genéticos de riesgo a EC. El genotipado completo podría ofrecer información útil en el futuro, tanto para el médico o investigador como para el propio paciente. Esto se resume en los siguientes dos puntos, altamente recomendables a ser incluidos en el informe genético:

  1. Indicar la carga genética (una o dos copias) del alelo HLA-DQB1*02 y del haplotipo DQ8.

  2. Indicar el genotipado completo de los loci HLA-DQA1 y HLA-DQB1, es decir, los dos alelos concretos presentes en cada gen.

La interpretación de la prueba genética puede no siempre resultar obvia. Con frecuencia, un informe positivo se considera indicativo de la presencia de la enfermedad en el momento presente o en un futuro próximo. Por tanto, es importante resaltar que la importancia del test genético radica en su elevado valor predictivo negativo (cercano al 100%), pero que carece de elevado valor predictivo positivo y, por tanto, no debe ser empleado por sí solo para diagnosticar EC, puesto que aproximadamente el 35-40% de la población general presenta los heterodímeros HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8, mientras que solo alrededor del 1% es celíaco. Recomendamos dejar claro que la genética HLA a la que hace referencia el informe genético se considera necesaria pero no suficiente para el desarrollo de EC.

INFORMACIÓN QUE DEBE EVITARSE

Relacionado con lo mencionado anteriormente, se debe evitar el uso de afirmaciones que sugieran que la presencia de los heterodímeros HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 indican que el individuo portador presenta EC o la desarrollará a lo largo de su vida. Así mismo, no se debe afirmar que una genética no compatible con EC descarta dicha enfermedad con un 100% de probabilidad. Aunque a una frecuencia muy baja, existen ciertos casos de individuos celíacos que carecen de genética de riesgo 4,5.

INFORMACIÓN OPCIONAL

El riesgo a presentar EC varía en función del genotipo HLA-DQ presente. En base a ello, se puede indicar el grado de riesgo que presentará cada individuo. En caso de que se indique, recomendamos utilizar la siguiente clasificación:

  • Riesgo muy alto. Presencia de HLA-DQ2 (refiriéndonos a DQ2.5) con dos copias del alelo HLA-DQB1*02: DQ2.5/DQ2.5, DQ2.5/DQ2.2.

  • Riesgo alto. Presencia de HLA-DQ2 (refiriéndonos a DQ2.5) con una sola copia del alelo HLA-DQB1*02 o ser homocigoto HLA-DQ8: DQ2.2/DQ7.5 (= DQ2.5 en configuración trans), DQ2.5/DQ8, DQ2.5/DQ7.5, DQ2.5/otro, DQ8/DQ8.

  • Riesgo moderado. Presencia de HLA-DQ8 y/o del alelo HLA-DQB1*02: DQ8/DQ2.2, DQ2.2/DQ2.2, DQ8/DQ7.5, DQ8/otro, DQ2.2/otro.

  • Riesgo bajo. Presencia del alelo HLA-DQA1*05: DQ7.5/DQ7.5, DQ7.5/otro.

  • Sin alelos de riesgo.

"Otro" indica cualquier DQ distinto de DQ2.5, DQ8, DQ2.2 y DQ7.5.

Aunque esta clasificación puede modificarse, recomendamos no emplear el calificativo de "riesgo bajo" para individuos HLA-DQ8 o aquellos que presentan únicamente el alelo de riesgo HLA-DQB1*02, puesto que se puede malinterpretar considerando que es muy poco probable que esos individuos presenten EC.

Dentro de las categorías de riesgo alto y moderado puede haber ligeras diferencias de riesgo entre los distintos genotipos incluidos.

Es importante resaltar que la presencia en solitario del alelo HLA-DQA1*05 no implica realmente un mayor riesgo a presentar EC, puesto que su frecuencia es más elevada en población general, sin embargo, no permite excluir el diagnóstico. Debe ser considerado como compatible con la presencia de EC.

INFORMACIÓN ADICIONAL

En la Tabla 1 se indican los alelos de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1, así como los haplotipos que conforman, responsables de la formación de los distintos heterodímeros o isoformas DQ asociados a EC. Nótese que los heterodímeros DQ y los haplotipos pueden recibir la misma nomenclatura, sin embargo, no hay que olvidar que cada individuo presenta dos haplotipos, cada uno heredado de un progenitor, y por tanto, el heterodímero DQ2.5 puede estar presente en ausencia del haplotipo DQ2.5. El heterodímero DQ2.5 está codificado por los alelos HLA-DQA1*05 y HLA-DQB1*02 y, por tanto, aparecerá tanto en presencia del haplotipo DQ2.5 (configuración cis, heredado de un único progenitor) como en presencia de los haplotipos DQ2.2 y DQ7.5 (configuración trans, cada haplotipo heredado de un progenitor).

Tabla 1 Alelos y haplotipos HLA-DQ que confieren riesgo a enfermedad celíaca, incluidas las proteínas que codifican 

En negrita se resaltan los alelos de riesgo a enfermedad celíaca. Los alelos no resaltados se muestran en la tabla porque conforman un haplotipo con el alelo de riesgo al que acompañan. *Incluye los alelos HLA-DQA1*05:01 y HLA-DQA1*05:05. †Incluye los alelos HLA-DQB1*02:01 y HLA-DQB1*02:02. ‡Incluye los alelos HLA-DQA1*03:01 y HLA-DQA1*03:02.

Hay que tener en cuenta que la presencia del alelo HLA-DQA1*03 de manera aislada (es decir, en ausencia de HLA-DQB1*03:02) no implica riesgo a presentar EC.

Existen diversas técnicas mediante las cuales se puede llevar a cabo la determinación de los alelos de riesgo a EC. Algunas de ellas ofrecen el genotipado completo HLA-DQ y otras determinan solo los alelos de interés. Indicar la metodología utilizada puede ser útil para saber si la información indicada en el informe es toda la que se ha obtenido.

INFORME GENÉTICO

En la Figura 1 se muestra un ejemplo de cómo informar el estudio genético HLA para el diagnóstico de EC.

Fig. 1 Ejemplo de informe genético para el diagnóstico de enfermedad celíaca. 

CONCLUSIONES

La EC es una enfermedad crónica con un tratamiento, la dieta sin gluten, que ha de ser mantenido a lo largo de toda la vida. Ello resalta la importancia de un diagnóstico adecuado. La prueba genética HLA supone un importante apoyo al diagnóstico en ciertos casos. Sin embargo, al enfrentarse a la interpretación o redacción de un informe genético es necesario tener muy claros algunos aspectos de cara a evitar errores en el diagnóstico y facilitar el mismo.

COMENTARIOS

Miembros de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC) que han colaborado en el presente artículo:

Eduardo Arranz. Grupo de Inmunología de las Mucosas. IBGM. Universidad de Valladolid-CSIC. Valladolid.

José Ramón Bilbao. Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal. Universidad del País Vasco (UPV-EHU). Instituto de Investigación del Hospital Universitario de Cruces. BioCruces. Leioa, Vizcaya.

Fernando Fernández-Bañares. Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitari Mutua Terrassa. Terrassa, Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Terrassa, Barcelona.

Juana Jiménez. Servicio de Análisis Clínico y Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid.

Teresa Perucho. Laboratorio de Genética. Genyca Innova. Majadahonda, Madrid.

Eva Ruiz-Casares. Laboratorio de Genética. Genyca Innova. Majadahonda, Madrid.

Félix Sánchez-Valverde. Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona, Navarra.

Juan I. Serrano-Vela. Investigación y Formación. Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten. Madrid.

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Recibido: 04 de Octubre de 2017; Aprobado: 01 de Febrero de 2018

Correspondencia: Concepción Núñez. Laboratorio de Investigación en Genética de Enfermedades Complejas. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC). Hospital Clínico San Carlos. C/ Profesor Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. e-mail: conchita.npardo@gmail.com