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Revista Española de Cirugía Oral y Maxilofacial

versión impresa ISSN 1130-0558

Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac vol.26 no.3  may./jun. 2004

 

Artículo Clínico


Estudio preliminar del ganglio centinela en el cáncer oral: a propósito de 12 casos
Preliminary study of the sentinel node in oral cancer: in conjunction with 12 cases

 

C.I. Salazar Fernandez1, S. Gallana Álvarez2, A. Pérez Sánchez3, J. Torres4, A. Rollan1,
F. Mayorga1, R. Del Rosario2, J.M. Pérez Sánchez5


Resumen: El manejo de los cuellos N0 en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello es controvertido.
Objetivo. Demostrar la eficacia diagnóstica de la biopsia del ganglio centinela (GC) en los pacientes con carcinoma epidermoide oral con cuello clinicamente negativo.
Metodología. Se realiza un estudio prospectivo de 12 pacientes consecutivos, hasta el momento, con carcinoma epidermoide oral de cualquier tamaño y cuello clinicamente negativo que no habian recibido tratamiento antitumoral, asistidos en el S. de Cirugía Maxilofacial del área del H.U.V.M de Sevilla. A estos pacientes se les realiza una linfografía cervical con nanocoloides -Tc 99 para localizar el GC, y una dosis de recuerdo antes de iniciar el ttº quirúrgico. Durante la cirugía se localiza el GC con la sonda y se extirpa, se completa la disección cervical funcional y la extirpación de la lesión con posteriores estudios histológicos independientes.
Resultados. índice de linfolocalización: 91%, índice de radiolocalización 100%, falsos negativos 0%, la sensibilidad y VPN del 100%, cocientes de probabilidades positivo > 10 y negativo < 0,1.
Conclusiones. La técnica es eficaz para detectar GC-metástasico y es una guia prometedora para indicar la disección cervical (Subvención FIS 2002).

Palabras clave: Ganglio centinela; Carcinoma de células escamosas oral; Linfografía cervical; Disección cervical electiva.

Abstract: I Management of the N0 neck in patients with head and neck squamous cell carcinoma remains controversial.
Objective. To evaluate the feasibility and predictive ability of the sentinel node (SN) localization-biopsy technique for patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and clinically negative necks.
Methodology. We realize a prospective study of 12 consecutive patients at present, with squamous cell carcinoma oral and clinically negative necks. These patients had not recived treatment against tumor and they were assited by Maxillofacial Surgery Service of HUVM from Seville. All patients received a cervical Tc99mlymphoscintigraphy to localize the sentinel node and a new dose before surgery. Intraoperatively, the sentinel node is localized and it is removed separately before tumor resection and elective functional neck dissection. The different anatomic specimens are sent for independent histological examination.
Results. lympholocalization 91%, radiolocalization 100%, false negative 0%, sensitivity and NPV 100%, likely hood ratios > 10 and likely negative ratios < 0.1.
Conclusions. The technique allows identification of SN-metastases and shows promise in guiding functional neck dissection (FIS-2002 subvention).
Keywords: Sentinel node; Oral squamous cell carcinoma; Cervical lymphoscintigraphy; Elective cervical dissection.


1 Médico Adjunto del Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial.
2 Médico Residente del Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial.
3 Médico Adjunto del Servicio de ORL.
4 Médico Residente del Servicio de Anatomía Patológica.
5 Jefe de Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial.
Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla. España

Correspondencia:
Clara Salazar Fernandez
Plza. Vicente Aleixandre 2-5 B, 41013 Sevilla, España.
E-mail: amperezs@wol.es

 

Introducción

El riesgo de sufrir metástasis cervical en el cáncer oral oscila entre el 10-45%. Dicho riesgo, junto con la consideración de que si las metástasis cervicales se extirpan en estadios subclínicos, (no palpables) mejora la supervivencia en un 50%,1 ha hecho que se haya generalizado el uso de la disección cervical profiláctica o electiva (DCE). Sin embargo, la DCE es realmente efectiva sólo en un 26% de los pacientes, con metástasis ocultas, sobretratándose el 74% de los pacientes con el grado de morbilidad y costes que conlleva.2 Por otro lado, si se opta por la vigilancia cervical, las metástasis aparecerán en el 30-40% de los pacientes precisando la disección cervical terapéutica con peor supervivencia.3 Por tanto sería realmente útil poder predecir que pacientes son los que van a presentar metástasis cervicales subclínicas, y se beneficiarían de la DCE.

Sin embargo, en el momento actual, las técnicas de diagnóstico por imagen no permiten confirmar con total seguridad la presencia de metástasis cervicales en los cuellos clínicamente negativos, como para determinar que pacientes son los que deben someterse a la disección cervical electiva en el cáncer oral. La ECO cervical parece ser el método diagnóstico que presenta mayor sensibilidad, y el PET, la mayor especificidad, en el estadiaje cervical para el cáncer oral.4,5 Para la mayoría de los autores revisados, la sensibilidad, especificidad y exactitud de la ECO cervical, oscilan entre el 84-92, 68-83 y 76-86% respectivamente,4-7 para el PET son de 70%, 82% y 75% respectivamente,4 para la TC son de 66, 74 y 70% respectivamente4,6 y para la RNM oscilan entre el 64-73, 69-95 y 66% respectivamente,4,8 estos valores se están intentando mejorar mediante técnicas como la RNM con oxido de hierro superparamagnético, Mack et al9 reportan una sensibilidad del 86% y una especificidad del 100% con un VPP del 100% y un VPN del 99% en un estudio realizado en 27 pacientes con esta patología.

El ganglio centinela es el primer ganglio de drenaje linfático del tumor de una localización, varios autores han demostrado para el cáncer de mama y el melanoma, que si el primer escalón del drenaje linfático (ganglio centinela) no está afectado en el estudio histológico, la posibilidad de existencia de micrometástasis es menor al 5%.10-14 Basándose en esto, los pacientes con estos tumores recibirían el vaciamiento linfático solo cuando la biopsia del ganglio centinela presentara micrometástasis de la enfermedad. Esta técnica aplicada al carcinoma epidermoide de cabeza y cuello se encuentra aún en fase incipiente, y los escasos trabajos publicados hasta ahora dejan entrever defectos metodológicos (muestras pequeñas, de localización heterogénea, no evidencian la eficiencia diagnóstica de la técnica).15,16

Objetivos

Los objetivos de nuestro estudio son: 1. Validar la eficiencia diagnóstica de la técnica de biopsia del ganglio centinela para detectar metástasis ocultas en el carcinoma epidermoide oral TN0; 2. Validar dicha técnica como método de estadiaje; 3. Establecer el tipo de tratamiento cervical, lo que supondrá un cambio espectacular tanto en el tratamiento de la enfermedad como en los costes de dicho tratamiento (Fig. 1); 4. Conocer los patrones individuales de drenaje linfático del carcinoma epidermoide oral.

Figura 1. DC: Disección cervical; RT: Radioterapia.

 

Material y método

Se inicia un estudio de seguimiento prospectivo de 96 pacientes consecutivos con carcinoma epidermoide oral TN0 clínico, asistidos en el Servicio de Cirugía Maxilofacial del área Hospitalaria Virgen Macarena de Sevilla a partir de Marzo del 2002.

Los criterios de inclusión en el estudio son: pacientes con carcinoma epidermoide primario confirmados mediante biopsia incisional, localizados en la cavidad oral (no se incluyen los carcinomas localizados en pilar amigdalino posterior, amígdala o faringe) con un tamaño T1-T4 N0 según la IUAC y la AJCC (valorados mediante exploración clínica y TAC cervical), que no hayan recibido ningún tipo de tratamiento antitumoral ni que presenten segundos tumores orales. Son excluidos del estudio los pacientes con alergia a los componentes del radiotrazador, las mujeres durante el periodo de embarazo o lactancia y todos los pacientes que se nieguen a participar tras la información oportuna.

La metodología del estudio se realizará en 3 fases:

1. Linfoescintigrafia. 18 h. antes de la intervención quirúrgica (extirpación del tumor y DCE), a cada paciente se le realiza una inyección submucosa peritumoral con 84 MBq de nanocoloides- Tc99m (en 4 puntos como mínimo). Esta maniobra la realiza siempre la misma persona. Seguidamente se realiza la linfoescintigrafía cervical, igualmente realizada siempre por la misma persona. Se inicia con un estudio dinámico, en sentido anterior, a los 2 minutos de la inyección, seguido de un estudio estático en sentido anteroposterior y lateral, marcándose la posición aproximada del ganglio centinela en la piel del paciente. El estudio se considera finalizado cuando se detecta el ganglio centinela o a las 24 h. tras la inyección del nanocoloide y es valorado por 2 médicos del S. de Medicina Nuclear de forma ciega (siempre los mismos).

2. Cirugía. Dos horas antes de iniciar la cirugía, se repite la inyección submucosa peritumoral con la misma dosis de nanocoloides- Tc99m en los mismos puntos iniciales y por la misma persona. Una vez que el paciente está anestesiado, comprobamos la localización del ganglio/s centinela/s mediante un rastreo cervical cutáneo utilizando una sonda captadora de rayos gammas (navigator GPS. Tyco). Una vez localizado/s se procede a realizar la biopsia de los ganglios centinelas, y posteriormente la disección cervical que engloba los niveles linfáticos del I al V. Se recoge la radiactividad del ganglio centinela in situ, de su lecho, del ganglio centinela ex situ, así como del lecho cervical y de la muestra de disección en busca de actividad residual. Los ganglios centinelas y el resto de la pieza operatoria se recogen en botes independientes para su estudio anatomopatológico, referenciando el nivel anatómico de su localización. Consideramos un ganglio radiopositivo cuando se realiza, al menos, un contaje de 15 emisiones en 10 segundos y 3 veces el contaje que nos da su lecho quirúrgico, siendo el ganglio centinela aquel localizado en la zona marcada por la linfografía que nos de el contaje más alto.

3. Anatomía Patológica. El estudio anatomopatológico de los ganglios centinelas propugnado por la mayoría de los autores incluyen el multiseccionamiento y las técnicas de inmunohistoquímica (anticuerpos anticitoqueratinas AE1/AE3).17-20 Nosotros seguimos los pasos establecidos por Turner y cols.21 que realizan la validación histopatológica del ganglio centinela en el carcinoma epidermoide de mama, donde demuestran que si el ganglio centinela esta libre de tumor con la tinción de hematoxilina-eosina, y con las técnicas inmunohistoquímicas, la probabilidad de que un nódulo no centilena negativo para la hematoxilina-eosina esté afecto es menor de 0,1%.

El estudio AP de la disección cervical (de los ganglios no centinelas mayores de 0,5 cm) que se considera la prueba patrón o gold estándar consiste en:

1. Bisección hiliar o a través de su eje mayor.

2. Tinción mediante hematoxilina-eosina y estudio de una sección de 250 micras de cada mitad.

3. Los ganglios cervicales no centinelas mayores de 2,5 cm se procesan igual que los ganglios centinelas.

El estudio AP de los ganglios centinelas consiste en:

1. Los ganglios centinelas son seccionados a través de su hilio o su eje mayor.

2. Posteriormente se obtienen bloques de 250 micras de espesor de cada mitad del nódulo biseccionado, que se tiñen con hematoxilina- eosina. Si existe presencia de tumor, el ganglio centinela se considera positivo.

3. Si en el primer examen el ganglio centinela se considera libre de tumor, de cada mitad se obtienen sucesivas láminas de 150- 250 micras, para ser examinadas mediante técnicas de inmunohistoquímica. Si existen depósitos tumorales epiteliales el resultado se considera positivo.

4. Si no se detecta tumor en el paso anterior, el ganglio centinela analizado se considera negativo.

Los estudios anatomopatológicos del ganglio centinela y de la disección cervical se evaluan independientemente entre sí, y a ciegas por dos anatomopatólogos (siempre los mismos).

El seguimiento de los pacientes se realiza cada mes los 2 primeros años, cada 3 meses en el 3º año y posteriormente cada 6 meses.

Método estadístico

Se calcula un tamaño muestral de 96 pacientes para un intervalo de confianza del 95% y una precisión de ± 2, estimando a priori la sensibilidad de la técnica en un 99% con respecto a la prueba patrón, y aumentando un 20% por las posibles pérdidas.

La validez diagnóstica de la técnica viene dada por: La probabilidad preprueba (prevalencia); la probabilidad postprueba; la sensibilidad y especificidad (validez interna de la técnica); el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo (seguridad de la técnica); el cociente de probabilidades para resultados positivos (likely hood ratios) y para resultados negativos, para expresar la precisión de la técnica. Se realizarán las curvas ROC (curva de la característica operante del receptor) tras fijar determinados puntos de corte de forma que se asegure una alta sensibilidad de la prueba (evitar los posibles falsos negativos) así como la Concordancia diagnóstica entre observadores mediante el análisis de kappa / kappa ponderado.

Resultados

Se realiza la técnica del GC a 12 pacientes (7 hombres y 6 mujeres), con un rango de edad de 45-74 años. El tumor primario se localizó en la lengua en 5 casos, en suelo de boca en 1 caso, en encia en 4 casos y en trígono retromolar en 2 casos. Siete tumores primarios se estadiaron como T1, y 5 como T4. La linfografía cervical reveló un único GC primario en 10 casos, 2 GC primarios en 1 caso y sólo en un paciente fue mudo (Tasa de localización del GC por linfografía: 91%). Los 11 restantes presentaron los GC en el cuello homolateral con una tasa de radiolocalización del GC del 100% de los casos. Nueve pacientes (82%) presentaron GC anatomopatologicamente (AP) negativo, con disección cervical AP negativa, presentando un estadío TN0, y 2 pacientes (18%) presentaron GC AP positivo y disección cervical AP positivo, presentando un estadio TN2b (IV) según la AJCC de 1997. De estos 2 pacientes GC AP positivo, uno de ellos (50%) fue negativo, con la técnica de hematoxilina eosina y postivo con la inmunohistoquímica.

Por tanto podemos decir que la Probabilidad preprueba de presentar metástasis cervical fue 18%, y la Probabilidad postprueba de presentar metástasis con la técnica GC positiva fue del 100%. El porcentaje de falsos negativos fue del 0% y la sensibilidad del 100%. La especificidad y valor predictivo positivo, por definición, son del 100% sin embargo obtenemos un valor predictivo negativo del 100% con un cociente de probabilidades positivo (2/0) >10 y un cociente de probabilidades negativo (0/9) < 0,1.

Existió concordancia diagnóstica interobservador en la localización del GC en la linfografía en todos los casos excepto en 2 pacientes, mientras que existión concordancia diagnóstica interobservador en el estudio AP del GC en todos los casos.

El 27 % de nuestros pacientes (3 casos) presentaron drenaje linfático con «salto de nivel» (GC en el nivel II en un caso, en el nivel III un caso y otro caso en el nivel IV). Un resumen de los resultados se recogen en la tabla 1.

 

El seguimiento de los pacientes, hasta el presente, es de 2-17 meses. Han muerto 2 pacientes, uno de ellos en el postoperatorio tardío por causa ajena al tumor (HDA), y el otro paciente por un nuevo tumor en pulmón. El resto de los pacientes estan vivos y no presentan metástasis cervical ni recidiva regional.

Discusión

El diagnóstico de las metástasis cervicales subclínicas en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, constituye aún un problema importante y decisivo en el tratamiento de estos tumores. Aunque la sensibilidad de las técnicas de imagen para la detección de ganglios cervicales metastásicos está gradualmente mejorando, la especificidad permanece baja. Por ello, se han descrito técnicas de punción-aspiración guiadas por RNM y TC muy laboriosas siendo más factible la punción aspiración guiada por ultrasonido con una sensiblidad (98 vs 88%), especificidad (95 vs 82%) y exactitud diagnóstica (97 vs 87%) superior a la punción aspiración convencional. 22 Igualmente, surgen nuevos sistemas de valoración clinicohistologíca del tumor en relación al riesgo de metástasis cervicales como el establecido por Martinez-Gimeno y cols.23 que establecen un sistema de puntuación según varios parametros clinicohistológicos del tumor (invasión microvascular, grado de diferenciación, tamaño tumoral, espesor tumoral, infiltración inflamatoria, interfase tumoral, e invasión perineural) y su correlación con las metástasis cervicales, estableciendo un alto riesgo de metástasis cervicales para puntuaciones superiores a 17.

El objetivo de nuestro estudio es evaluar la utilidad y aplicabilidad del GC en el cáncer oral N0 clínico para decidir el tratamiento cervical, presentando los resultados de la técnica del GC en 12 pacientes con carcinoma epidermoide oral TN0 clínico. En nuestra opinión, es muy importante establecer unos criterios bien definidos para la indicación de la técnica, igualmente consideramos la fase dinámica de la linfografía muy útil para definir la localización del GC y evitar considerar como dicho ganglio la próxima estación linfática. En nuestro estudio se consiguió una tasa de linfolocalización del 91%, y una tasa de radiolocalización del 100%, coincidiendo con la literatura24-28 y siempre en los primeros 15 minutos tras inyectar el trazador. En contraste con otros estudios previos15,29 hemos podido definir y extirpar un único GC en la mayoría de nuestros pacientes. Sugerimos que la extirpación del GC debe realizarse justo despues de levantar los colgajos de piel, ya que no es realista buscarlo en la pieza quirúrgica, sino que se debe asemejar a la técnica de biopsia ganglionar. Por otro lado, las interferencias de la actividad en el tumor primario en la localización del GC se pueden reducir realizando la extirpación de la lesión antes de la localización del GC o cambiando la angulación de la sonda. Con respecto a la tinción del GC con azul, nuestra experiencia es muy pobre porque dificulta la extirpación del tumor primario y estamos de acuerdo con la dificultades publicadas.15,24,25

En nuestro estudio presentamos una tasa de metástasis ocultas ligeramente más baja (2 pacientes: 18%) que otros autores,24-30,32,33 probablemente debido a una muestra aún pequeña, presentando los 2 casos un estadio AP N2b (estadio IV), de ellos 1 caso fue negativo para la hematoxilina-eosina y positivo con la técnicas de inmunohistoquímica. Villareal y cols.30 en un estudio de 22 pacientes con CA oral TN0, de 6 GC positivos uno se recapturó con las técnicas de inmunohistoquímica. Igualmente Ross,32 en su serie de 48 pacientes TN0 de orofaringe, presenta 2 casos (13%) de GC negativo con la hematoxilina-eosina, que fueron positivos con las técnicas de inmunohistoquímica. Barzan y cols,33 de 3 GC positivos, 2 fueron micrometástasis en su serie de 17 pacientes TN0 de orofaringe y laringe. Este hallazgo es igualmente recogido por otros autores en estudios similares.24,26-29 Por ello consideramos el análisis inmunohistoquímico y de multisección sumamente importante para la precisión de la técnica.

Nuestra tasa de falsos negativos es del 0%, recogiendose en la literatura valores comprendidos entre el 0-10%.24-31,34-35 El contraste de nuestros resultados con los artículos publicados más amplios, y más recientemente sobre estudios similares se recogen en la tabla 2. Por tanto, nuestro hallazgo más importante es que todas la metástasis cervicales ocultas fueron detectadas mediante un GC positivo y el poder garantizar que los pacientes que presentaron GC negativo tuvieron una disección cervical igualmente negativa. Por ello, la disección cervical estaría indicada sólo en el 18% de los casos pudiendose haber evitando en el 82% de los pacientes.

El cáncer oral no realiza un drenaje linfático escalonado desde el nivel I al nivel VI, como convencionalmente se ha creido, sino que presenta un drenaje linfático individual, como demuestra los diferentes niveles en que se encontraron los GC: El 27% de nuestros pacientes presentaron drenaje linfático individual con «salto de nivel». Ionna et al.35 en su serie de 41 pacientes con T1-2 de CA de lengua y suelo de boca encuentra «salto del escalon» en el 18% de los casos, coincidiendo con tasas similares recogidas en la literatura. 24,26-27,29,31-34 Por ello, no está justificado realizar la disección cevical sólo del nivel I y II en el tratamiento cervical del cáncer oral de forma sistemática.

Conclusiones

Creemos que nuestro estudio piloto ofrece unos resultados que validaran la técnica del GC en el cáncer oral y permitirán establecer un nuevo concepto, el de la disección cervical superelectiva en los pacientes TN0 clínico al predecir la presencia de metástasis cervicales ocultas y establecer, el tipo de tratamiento cervical a seguir, y al realizar un mejor estadiaje con las técnicas de inmunohistoquímica.

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