ARTÍCULO CLÍNICO

 

Osteonecrosis de los maxilares asociada al empleo de bifosfonatos

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw

 

 

J.L. del Castillo Pardo de Vera¹, J.A. García de Marcos¹, S. Arroyo Rodríguez², M. Galdeano Arenas¹, J. Calderón Polanco³

1 Especialista en Cirugía Oral y Maxilofacial.
2 Especialista en Cirugía Oral y Maxilofacial. Jefe de Sección.
3 Especialista en Cirugía Oral y Maxilofacial. Jefe de Servicio.
Doctor en Medicina y Cirugía. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España

Dirección para correspondencia

 

 

---

RESUMEN

Los bifosfonatos constituyen un grupo de fármacos inhibidores de la resorción ósea, utilizados en el tratamiento de numerosas patologías como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la hipercalcemia maligna y las metástasis óseas asociadas al cáncer de mama o de próstata. El principal efecto farmacológico de los bifosfonatos es la inhibición de la resorción ósea, mediante una disminución de la actividad de los osteoclastos, sin intervenir en la formación y mineralización del hueso. Son fármacos utilizados a nivel mundial con unos claros beneficios contrastados clínicamente. Numerosas publicaciones durante los últimos tres años, y debido a su utilización masiva, consideran que la osteonecrosis de los maxilares está asociada al tratamiento con bifosfonatos.
Es importante que los pacientes sean informados del riesgo de presentarse esta complicación, para tener la oportunidad de someterse a procedimientos dentales previos al inicio del tratamiento. Las medidas preventivas deben realizarse antes, durante y después del tratamiento con bifosfonatos. El tratamiento quirúrgico debe reservarse para aquellos pacientes que presenten síntomas. Son necesarias nuevas investigaciones que clarifiquen esta complicación.

Palabras clave: Bifosfonatos (BF); Osteonecrosis; Ácido zoledrónico.

---

ABSTRACT

Bisphosphonates constitute a group of inhibitors of bone resorption that are used for treating many disor-ders such as osteoporosis, Paget´s disease, multiple myeloma, malignant hypercalcemia and bone metas-tases associated with breast and prostate cancer. The main pharmacological effect of bisphosphonates is the inhibition of bone resorption, mediated by a decreased function of osteoclasts without interfering in bone formation and mineralization.
These drugs are used worldwide, with clear and clinically proven benefits. Several publications within the last three years consider osteonecrosis of the jaw to be associated with bisphosphonate therapy as a result of their extensive use.
It is important for patients to be informed of the risk of this complication, so that they have the oppor-tunity to assess the need for dental treatment before starting therapy. Preventive measures must be taken before, during, and after treatment with bisphosphonates. Surgical treatment should be reserved for those patients who are symptomatic. Further investigation is needed to completely elucidate this complication.

Key words: Bisphosphonates (BP); Osteonecrosis of the jaw; Zoledronic acid.

---

 

Introducción

Los BF constituyen un grupo de fármacos inhibidores de la resorción ósea, que están adquiriendo una relevancia terapeútica cada vez mayor. Se han empleado para la reducción del dolor óseo, la hipercalcemia maligna y las complicaciones esqueléticas en pacientes con mieloma múltiple o enfermedad de Paget, y en el tratamiento de las metástasis óseas asociadas al cáncer de mama o de próstata.^1,2 La aparición de los BF ha marcado un antes y un después en el tratamiento de las metástasis óseas derivadas del cáncer.³ La mayoría de los casos de osteonecrosis descritos se han producido después de haber sido sometidos los pacientes a algún tipo de procedimiento dental y, sobre todo, tras extracciones. Ha sido a comienzos de 2006 cuando han comenzado a aparecer casos de osteonecrosis tras tratamiento con BF orales para el tratamiento de la osteoporosis, la mayoría de forma espontánea.¹

La estructura del núcleo del BF está formada por dos grupos de fosfato unidos a un solo átomo de carbono (P-C-P). El mecanismo de acción, su potencia biológica y su eficacia clínica depende de la presencia o ausencia de una molécula de nitrógeno en su estructura bioactiva. Los que incorporan nitrógeno en su molécula son los más potentes, entre los que se incluyen el alendronato, ácido zoledrónico y pamidronato.

El mecanismo de acción no está completamente aclarado pero no hay duda que la máxima acumulación se produce en la matriz ósea y, sobre todo, en los osteoclastos, ya que el primer efecto de los BF es una disminución de los mismos. Es ahí donde se depositan con rapidez en las primeras 24-48 horas y, al no ser metabolizados, la concentración ósea se mantiene elevada durante periodos prolongados.³

Indicaciones terapéuticas

Los BF constituyen un grupo de fármacos inhibidores específicos de la actividad osteoclástica ampliamente utilizados a nivel mundial. Producen unos claros beneficios contrastados clínicamente en el tratamiento de numerosas patologías con afectación ósea. Los BF consiguen con la ayuda de analgésicos y otras medidas terapeúticas como la radioterapia, controlar el dolor óseo, el riesgo de fracturas y frenar el desarrollo de nuevas metástasis óseas.³ Actualmente las principales indicaciones de los bifosfonatos son:

• En pacientes con mieloma múltiple son eficaces en la reducción del dolor óseo y de las complicaciones esqueléticas.⁴

• En las metástasis óseas asociadas al cáncer de mama o de próstata se consigue disminuir la hipercalcemia, las fracturas y aliviar el dolor, junto con el tratamiento antineoplásico habitual.

• En los casos de hipercalcemia maligna se intenta disminuir la hipercalcemia, reducir el dolor e intentar prevenir el desarrollo de lesiones osteolíticas y fracturas.

• Enfermedad de Paget.

• En casos de osteoporosis corticoidea y postmenopaúsica se intenta prevenir la aparición de dolores óseos y fracturas patológicas.

Bifosfonatos (BF)

Los bifosfonatos más potentes y más utilizados son los de tercera generación, siendo los más empleados el Pamidronato (Aredia^®) y el ácido Zoledrónico (Zometa^®).⁵ Ambos se administran tan solo por vía sistémica.

1. Alendronato. Fosamax^®, produce incrementos en la densidad mineral ósea que se pueden observar transcurridos tan sólo 6 meses del inicio de la terapia. Alendronato, administrado en régimen de dosificación de 70 mg una vez a la semana, es un bisfosfonato que está indicado únicamente en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Actualmente ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados que reducen la incidencia de fracturas osteoporóticas, incluidas las de cadera.

2. Pamidronato. Es uno de los más potentes y se emplea para disminuir el dolor producido por las metástasis óseas asociadas al cáncer de mama y al mieloma múltiple. Solamente se administra de forma intravenosa a dosis entre 60-90 mg en perfusión durante dos horas. Se ha demostrado que reduce y retrasa la aparición de complicaciones esqueléticas como el dolor óseo, las fracturas patológicas y la hipercalcemia.^6,7

3. Ácido Zoledrónico. Zometa^®, es unas 850 veces más potente que el pamidronato, su concentración a nivel óseo es muchísimo más elevada que en plasma y sus niveles descienden lentamente a partir de los seis meses. Se administra en perfusión intravenosa y debido al riesgo del deterioro significativo en la función renal, la dosis única no debe exceder los 4 mg y la duración de la infusión no debe ser inferior a 15 minutos. No está recomendado en pacientes que presenten daño renal grave ni debe utilizarse durante el embarazo.^6,7

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los BF depende de la presencia o ausencia de una molécula de nitrógeno en su estructura bioactiva. Los no nitrogenados producen toxicidad celular directa al ser metabolizados intracelularmente a sustancias tóxicas. En cambio, los compuestos nitrogenados producen, mediante la inhibición de vías metabólicas específicas de los osteoclastos, la inactivación de estas células y su apoptosis temprana.^5,8

A nivel tisular los BF inhiben la resorción ósea y disminuyen el recambio óseo.

El grado de alteración de la formación del hueso está relacionado con sus efectos sobre el recambio óseo, el cual se encuentra estrechamente asociado con la formación del hueso. A nivel celular actúan sobre los osteoclastos y pueden afectar su función mediante la inhibición del reclutamiento, disminución de su vida media y alteración da la actividad osteoclástica en la superficie ósea.^3,9 A nivel molecular, se ha postulado que podrían modular la función de los osteoclastos mediante su interacción con un receptor celular o con una enzima intracelular.

Se ha observado a nivel experimental que pueden inhibir la angiogénesis y la supresión de las células endoteliales, lo que se traduce en una necrosis avascular. Además se ha apreciado una disminución del factor de crecimiento vascular en pacientes que han sido tratados con ácido zoledrónico.^10-12

Efectos secundarios de los BF

Los BF generalmente son fármacos bien tolerados si su administración se realiza de forma correcta. Las reacciones adversas más frecuentes en el tratamiento vía oral corresponden a problemas de tipo digestivo: úlceras gástricas, molestias gastrointestinales o esofagitis. Cuando el tratamiento se realiza vía intravenosa se pueden añadir: síndrome pseudogripal (fiebre, escalofrios, artralgias, mialgias, dolor óseo), fatiga, flebitis, anemia, debilidad, edemas o disnea.⁶ Una complicación menos frecuente pero potencialmente más grave es una afectación de la función renal, en forma de fallo renal o necrosis tubular aguda, que puede aparecer en casos en los que la administración del BF se produce de forma rápida. En los últimos años han aumentado las publicaciones de casos de necrosis ósea localizada en los maxilares en pacientes en tratamiento con BF por patologías como el mieloma múltiple, la hipercalcemia maligna y las metástasis óseas asociadas al cáncer de mama o de próstata (Tabla 1).¹³

Osteonecrosis de los maxilares

La osteonecrosis maxilar en pacientes en tratamiento con estos fármacos parece estar causada por la combinación de falta de aporte vascular y falta de remodelado y regeneración ósea.² Los maxilares presentan un mayor aporte sanguíneo en comparación con otras estructuras óseas y un remodelado óseo más rápido debido a la estimulación mecánica diaria que producen las piezas dentales insertadas en los mismos durante la masticación, dos circunstancias que aumentan la acción de los BF sobre estos huesos.⁹ Otro factor que favorece la osteonecrosis en esta localización es el hecho de que las arterias mandibulares son arterias terminales. Estas circunstancias, junto con la frecuente presencia de patologías dentales y los tratamientos odontológicos que provocan agresiones físicas sobre el hueso, explican el mayor riesgo de necrosis a nivel de los maxilares, y el que solamente estén separados del medio bucal por una fina capa de mucosa incrementa el riesgo de sobreinfección del hueso necrótico.¹³

La zona con osteonecrosis puede permanecer asintomática durante semanas o meses y tan solo mostrarse como una zona de la mandíbula o el maxilar con exposición ósea con progresión a la formación de un secuestro óseo (Fig. 1). Cuando las defensas locales se encuentran disminuidas por una infección, traumatismo o cirugía los microorganismos pueden invadir el hueso afectado, sobreinfectando la zona y con progresión de la necrosis, agravándose esta circunstancia por el compromiso vascular que supone la inhibición de la angiogénesis por los BF. Los pacientes refieren dolor importante asociado con tumefacción localizada y secreción purulenta.⁹

 

Tanto la Asociación Dental Americana (ADA) como la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS) han publicado en 2006 una serie de recomendaciones para la práctica dental y una guía de consenso en el manejo de osteonecrosis en pacientes en tratamiento con BF.¹ Se considera que un paciente puede incluirse dentro de este grupo si cumple estas tres premisas:

• Tratamiento previo o en la actualidad con BF.
• Exposición ósea en el área maxilofacial que persiste más de ocho semanas.
• No existencia de antecedentes de radioterapia a nivel de los maxilares.

Se ha estimado que la incidencia de osteonecrosis en pacientes en tratamiento con BF intravenosos varía entre 0,8 y 12%. En el caso de tratamiento oral, la compañía farmaceútica Merck publicó que los posibles casos en pacientes en tratamiento con Alendronato (el bifosfonato oral más prescrito) era aproximadamente 170 casos a nivel mundial, la mayoría de ellos de forma espontánea; la incidencia se calculaba en torno a 0,7 personas por cada 100.000 y por año de exposición al fármaco.¹

Factores de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis

A. Factores relacionados con el fármaco

• Potencia del BF: el ácido zoledrónico (Zometa^®) es uno de los BF sistémicos más empleado en la actualidad y es unas 850 veces más potente que pamidronato. Este último es más potente que los administrados vía oral.
• Duración: tratamientos muy prolongados parecen asociarse a un aumento del riesgo de osteonecrosis.^20,21

B. Factores locales

• Cirugía oral: exodoncias, cirugía periapical, cirugía periodontal y colocación de implantes dentales.^1,2
• Factores anatómicos: torus palatinos y/o linguales. La necrosis suele presentarse más frecuentemente a nivel mandibular que maxilar (2:1) y sobre todo en zonas óseas más prominentes.
• Patología oral: procesos traumáticos, inflamatorios o infecciosos a nivel dental y/o oral.

C. Factores demográficos y sistémicos

• Edad: casos de mieloma múltiple y recibiendo BF el riesgo aumenta un 9% con cada década.
• Raza: más frecuente en la caucásica.
• Tipo de proceso oncológico: mayor riesgo en casos de mieloma múltiple seguido por cáncer de mama.
• Osteopenia/osteoporosis asociada al proceso oncológico.
• Factores sistémicos: tratamiento corticoideo, diabetes, tabaco, alcohol, mala higiene oral, enfermedad periodontal, radioterapia en cabeza y cuello, coagulopatías y quimioterapia concomitante.

 

Material y método

Presentamos doce casos de pacientes que presentaban osteonecrosis en los maxilares en tratamiento con BF por diversas patologías, tratados en el Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Universitario de Albacete, desde Marzo hasta Octubre de 2006. Todos los pacientes han sido remitidos a nuestra consulta procedentes de los Servicios de Oncología Médica y Medicina Interna para valoración de las lesiones en los maxilares. La edad media de los pacientes era de 65 años, con un rango entre 49 y 77 años. Se trata de cuatro varones y ocho mujeres, que estaban en tratamiento con diferentes BF (alendronato, pamidronato y ácido zoledrónico) por las siguientes patologías: 4 pacientes presentaban metástasis por cáncer de mama, 3 presentaban metástasis por cáncer de próstata, 4 sufrían mieloma múltiple y un solo caso recibía tratamiento por osteoporosis.

 

Resultados

En todos los casos la sintomatología consistía en dolor e inflamación junto con exposición ósea; 9 pacientes presentaban supuración y dos de ellos fístula cutánea activa. En un 58,3% se afectó exclusivamente la mandíbula, 25% el maxilar y en un 16,6% ambos. Como factores desencadenantes en el 66,6% de los casos se habían realizado con anterioridad exodoncias en la misma localización que la exposición ósea. La mayoría de los pacientes recibían tratamiento con quimioterapia (83,3%), radioterapia (16,6%) o corticoides (33,3%), de forma aislada o asociados. Las imágenes de la OPG y de TAC evidenciaban la presencia de un patrón moteado o lítico en la zona ósea expuesta (Figs. 2 y 3).

 

 

En todos los casos se instauró tratamiento con antibióticos y enjuagues con clorhexidina. Tras el seguimiento de las lesiones tan solo se realizó tratamiento mínimamente agresivo en los casos más rebeldes al tratamiento conservador: en 1 paciente se realizó curetaje del alvéolo postextracción, en 5 pacientes desbridamiento limitado de las zonas necróticas expuestas que producían roce y en un solo caso se realizó una resección del secuestro óseo (Tablas 2 y 3). Todos los procedimientos se llevaron a cabo bajo la administración de antibióticos orales, amoxicilina asociada con ácido clavulánico, salvo en un paciente alérgico a los beta-lactámicos que recibió clindamicina.

En todos los casos se ha conseguido controlar la sintomatología dolorosa y la secrección purulenta, pero permanece la exposición ósea. Los pacientes continúan realizando enjuagues orales con clorhexidina al 0,12%, en ningún caso se ha producido un aumento de la zona expuesta y tan solo precisan la administración de analgésicos habituales para controlar las molestias en la cavidad oral.

Medidas preventivas previas al inicio del tratamiento con BF

Tan pronto como el especialista decida el tratamiento con BF el paciente debe ser remitido a un odontólogo o cirujano maxilofacial para la realización de una exploración exhaustiva de la cavidad oral y del estado dental. El inicio del tratamiento se retrasará, siempre que el estado general del paciente lo permita, hasta que se hayan completado y realizado todos los procedimientos quirúrgicos orales y los tratamientos dentales correspondientes.³

La exploración debe constar de una completa exploración clínica y radiológica, con radiografías panorámicas y/o periapicales. El tratamiento dental irá encaminado a evitar la aparición de posibles infecciones y prevenir la necesidad de procedimientos dentales invasivos a corto y medio plazo. Se incluyen dentro del tratamiento las exodoncias de las piezas dentales en mal estado, cirugía periodontal, endodoncias, restauraciones de caries, limpiezas dentales y el ajuste correcto de las prótesis. Se deben revisar de forma exhaustiva todas las zonas de apoyo de las prótesis dentales, tanto completas como parciales, a fin de prevenir traumatismos en la mucosa.^1,2,13

Debe evitarse en estos pacientes la colocación de implantes osteointegrados, ya que el riesgo de producirse la osteonecrosis en la zona de implantación es elevada.⁷ Se debe comentar con el paciente la situación actual y discutir los riesgos, beneficios y tratamientos alternativos. Las revisiones tras su colocación serán más frecuentes de lo habitual, para detectar precozmente una posible periimplantitis.^1,13

Las piezas incluidas sin erupcionar cubiertas en su totalidad por hueso o encía no deben ser exodonciadas, pero sí aquellas que presenten comunicación con la cavidad oral. Todas las intervenciones deben ser realizadas al menos un mes antes del inicio del tratamiento. El paciente debe acudir a revisiones por parte de su odontólogo y se insistirá en que comunique lo antes posible cualquier síntoma doloroso, inflamatorio o zona de exposición ósea.²

La administración de antibióticos de manera profiláctica antes de los procedimientos odontológicos no invasivos no está indicada, pero sí se recomienda en el caso de someterse a algún procedimiento dental invasivo o quirúrgico. El antibiótico de elección es la penicilina. En el caso de alergia a la penicilina se recomiendan combinaciones de eritromicina con metronidazol ó quinolonas con metronidazol.^1,22

Son pocos los casos de osteonecrosis espontánea en caso de tratamiento intravenoso y la mayoría se desencadenan como complicación de una intervención dentoalveolar (Fig. 4). Por ello el inicio del tratamiento se retrasará, siempre que el estado general del paciente lo permita, hasta que finalicen dichos procedimientos.

 

 

Protocolos terapéuticos

Pacientes asintomáticos con BF intravenosos

Los oncólogos deberían remitir a los pacientes en tratamiento intravenoso con BF al odontólogo o al cirujano maxilofacial para una exploración exhaustiva de la cavidad oral. En ella se buscarán exposiciones óseas en las localizaciones más frecuentes y se realizarán pruebas radiológicas para poner en evidencia imágenes de osteolisis, osteoesclerosis, aumento del espacio periodontal o de la furca. La mejor actitud es mantener una buena higiene oral y un buen estado dental.² En todos los pacientes se deberían seguir las siguientes recomendaciones:

• Las piezas dentales cariadas que no puedan ser restauradas no deben ser exodonciadas, y se realizará la sección de la corona y el tratamiento endodóntico de las raíces.^4,13

• En el caso de piezas dentales con ligera movilidad se intentará ferulización con acrílico.

• En piezas con mayor movilidad y/o con un quiste apical o un absceso periodontal aumenta el riesgo de desarrollar necrosis, y se debe exodonciar la pieza bajo tratamiento antibiótico.

• Deben ser revisadas todas las prótesis, rebajando las zonas en las que se produzca una excesiva presión o roce, ajustándolas periódicamente.⁴

• Todos los procedimientos quirúrgicos que impliquen al hueso como la exodoncia de cordales incluidos, la extirpación de torus, la cirugía periodontal o la colocación de implantes osteointegrados deben ser evitados.

• En estos pacientes se seguirá la misma pauta de antibióticos que en los pacientes que no han iniciado el tratamiento con BF.

Pacientes asintomáticos con BF orales

El riesgo de desarrollar osteonecrosis en los maxilares es menor en los pacientes que reciben BF de forma oral. Las intervenciones de cirugía oral no están contraindicadas en estos pacientes, pero deben ser informados del riesgo de desarrollar osteonecrosis inducida por los BF tras las mismas.⁷ Este riesgo aumenta cuando el tratamiento se prolonga durante años. Si el estado del paciente lo permite se ha propuesto que una interrupción de la administración del BF dos o tres meses antes y después de una intervención dental o de cirugía oral puede disminuir el riesgo de osteonecrosis.^1,2 Se aconsejan enjuagues con clorhexidina durante dos meses tras la cirugía.

• BF oral durante menos de tres años y sin factores de riesgo: todos los procedimientos dentales, quirúrgicos o periodontales pueden ser realizados sin interrupción del tratamiento.

• BF oral durante menos de tres años y con factores de riesgo: en presencia de factores de riesgo sistémicos y si el estado general del paciente lo permite, se debe valorar la interrupción del tratamiento durante al menos 2 ó 3 meses antes de cualquier tipo de intervención. No se reanudará su administración hasta que se compruebe un buen estado óseo.

• BF oral durante más de tres años con/sin factores de riesgo sistémicos: y si el estado general del paciente lo permite, se debe valorar la interrupción del tratamiento durante al menos 2 ó 3 meses antes de cualquier tipo de intervención.

Pacientes con osteonecrosis establecida inducida por BF

El tratamiento de la osteonecrosis establecida intenta disminuir o eliminar la sensación dolorosa, controlar la inflamación y/o infección del hueso y las partes blandas y controlar la progresión de la necrosis ósea. Se trata de una complicación de difícil manejo. El desencadenante de la necrosis ósea en la mayor parte de los pacientes es una actuación quirúrgica por parte del odontólogo, estomatólogo o del cirujano maxilofacial.²¹ La mayor parte de intentos de controlar y disminuir las zonas óseas necróticas por medio de legrados, fresados o cobertura con colgajos locales de tejido blando suelen resultar ineficaces. Deben realizarse solamente cuando el dolor es refractario al resto de tratamientos no quirúrgicos.^7,11 El desbridamiento quirúrgico no consigue en ocasiones un margen quirúrgico vascularizado, ya que la totalidad del maxilar está bajo la influencia del fármaco. Según Ruggiero es extremadamente difícil, aunque no imposible, lograr una resección quirúrgica con hueso viable en los márgenes. Se administrarán analgésicos para tratar el dolor.^1,2,5,21

Las zonas necróticas expuestas que produzcan roce e inflamación de la encía, la mucosa oral o lingual deben ser regularizadas, incluso a pesar del riesgo de aumentar la exposición del hueso. Los fragmentos de secuestro óseo deben ser retirados, sin manipular el hueso adyacente. La gran mayoría de actuaciones suele producir el aumento de la zona necrótica expuesta o la aparición de zonas nuevas. Por todos estos motivos, los tratamientos quirúrgicos o dentales agresivos deben retrasarse o evitarse en la medida de lo posible.²³ En caso de someterse a alguna intervención quirúrgica en la cavidad oral puede instaurarse un antibiótico profiláctico 1 o 2 días antes. La administración de antibióticos, de forma continua o intermitente, puede ser beneficiosa en algunos casos de osteonecrosis establecida. Se recomienda la toma de muestras para realizar cultivos con el fin de administrar el antibiótico específico. La mayoría de los gérmenes aislados son sensibles a los betalactámicos y por ello el antibiótico de elección es la amoxicilina, sola o asociada con ácido clavulánico, a dosis de 500 mg tres veces al día y recomendando enjuagues con clorhexidina al 0,12%. Se puede asociar en los casos más rebeldes metronidazol a dosis de 250 mg tres veces al día. En pacientes alérgicos puede emplearse la clindamicina (300 mg tres veces al dia) o azitromicina (250 mg una vez al día). El tratamiento antibiótico se mantendrá durante dos semanas. Según Marx la asociación de antibióticos y desbridamientos limitados son la mejor opción de tratamiento de las zonas necróticas expuestas.² El tratamiento con oxígeno hiperbárico, que tan buenos resultados produce en casos de osteoradionecrosis u osteomielitis, no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de necrosis inducida por los BF.^24,25

 

Discusión

En los últimos años se ha descrito una nueva complicación como parte del tratamiento de diversas patologías (mieloma múltiple, metástasis de cáncer de mama y próstata, osteoporosis, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget…), la osteonecrosis de los maxilares. En todos los casos el único factor en común utilizado fueron los BF, y sobre todo el Pamidronato y el ácido Zoledrónico. Desde el año 2003 se han publicado en la literatura varias series de casos en las que podría existir una posible relación entre los BF y la aparición de osteonecrosis a nivel de los maxilares.

En 2003 Wang y cols. publicaron 3 casos de osteonecrosis en hueso alveolar de pacientes en tratamiento con quimioterapia en asociación con BF (Pamidronato) por presentar metástasis óseas a consecuencia de cáncer de mama. Dos de esas pacientes presentaron la necrosis ósea tras exodoncia en la misma zona. En todos los casos se demostró la presencia de necrosis ósea y se descartó la posibilidad de ser una lesión metastásica. En un primer momento se atribuyó osteonecrosis al empleo de quimioterapia, pero posteriormente se sospechó la implicación de los BF.²⁶

Marx y cols. publicaron una serie de 36 pacientes que habían recibido tratamiento intravenoso con BF (Pamidronato y ácido Zoledrónico) y que habían desarrollado una lesión necrótica a nivel de los maxilares.¹² En la mayoría de los casos se habían realizado exodoncias, pero en cerca del 30% se había presentado de forma espontánea. Observaron que las lesiones se asemejaban a las debidas a la radionecrosis.

Migliorati y cols. describen un grupo de 5 pacientes en tratamiento con BF intravenosos que presentan necrosis ósea a nivel intraoral, en tres de los casos se había realizado una exodoncia previamente pero en los otros dos no se pudo identificar un desencadenante a nivel local.²⁵

Los ensayos clínicos previos a la comercialización y utilización de estos fármacos no habían detectado estos efectos secundarios y ante el incremento de publicaciones sobre las necrosis en los maxilares a nivel mundial, en el 2004 la empresa Novartis junto con la FDA (Food and Drug Administration) realizan un comunicado alertando sobre el posible efecto de los BF y modifican las recomendaciones en el empleo de Zometa^® y Aredia^®.

Según Marx y Ruggiero la aparición de osteonecrosis en los maxilares se debe a que presentan un mayor aporte vascular y un remodelado óseo más rápido debido a la estimulación mecánica que producen las piezas dentales.^2,7,12,21 El riesgo de osteonecrosis aumenta con los procedimientos quirúrgicos y odontológicos que, junto con una mala higiene oral incrementan el riesgo de sobreinfección de dicho hueso necrótico al exponerse a la flora oral. Esto se traduce en dolor importante, tumefacción, supuración purulenta y exposición ósea.

Algunos autores como Dimitrakopoulos y cols. opinan que la interrupción de la administración de los BF, siempre que el estado del paciente lo permita, combinado con desbridamientos del hueso necrótico y antibioterapia puede ser el tratamiento adecuado de la osteonecrosis establecida.³ Por desgracia no se ha demostrado si la interrupción del tratamiento disminuye el riesgo de desarrollar osteonecrosis en pacientes que han recibido los BF durante años.

La Asociación Dental Americana (ADA) ha publicado en Agosto de 2006 una serie de recomendaciones para la práctica dental en pacientes en tratamiento con bifosfonatos y en aquellos que presenten osteonecrosis (BON-bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw). De igual manera, y para protocolizar los tratamientos, la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS) ha publicado en el 2006 una guía de consenso en el manejo de los casos de osteonecrosis de los maxilares en pacientes en tratamiento con bifosfonatos (BRON-biphosphonate related osteonecrosis of the jaws).¹ Los objetivos de estos grupos de expertos pueden resumirse en los siguientes puntos:

• Valoración de los riesgos y beneficios del tratamiento con bifosfonatos y la posibilidad de aparición de osteonecrosis.
• Diagnosticar los casos de osteonecrosis de los maxilares en pacientes con antecedente de tratamiento con bifosfonatos.
• Asesoramiento sobre las medidas de prevención y el tratamiento de pacientes que presenten osteonecrosis inducida por los bifosfonatos.

La incidencia de pacientes que desarrollan osteonecrosis y que están recibiendo BF es incierta hoy en día, pero lo más grave es que el número de casos que se detectan se está multiplicando. El posible papel de los BF en el inicio del desarrollo de la necrosis ósea avascular parece estar causada por la falta de aporte vascular y su efecto antiangiogénico. A día de hoy, se desconoce la influencia de variables como la duración del tratamiento, la vía de administración, las dosis recibidas y otros muchos factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de las lesiones. Es preciso aportar más información por medio de estudios experimentales y de casos control para establecer de forma definitiva la relación causal entre los BF y la osteonecrosis de los maxilares.

 

Conclusiones

Los bifosfonatos son fármacos ampliamente utilizados a nivel mundial con unos claros beneficios contrastados clínicamente, que se traducen en una mejoría de la calidad de vida de los pacientes oncológicos con metástasis óseas y en una disminución de la incidencia de fracturas óseas en mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

El tratamiento con bifosfonatos intravenosos parece ser un factor determinante en la aparición de osteonecrosis de los maxilares en pacientes oncológicos. Así mismo, la reciente publicación de un número cada vez mayor de casos de osteonecrosis en pacientes en tratamiento con bifosfonatos orales nos debe alertar.

El desencadenante de la exposición ósea es en la mayor parte de los casos una actuación quirúrgica por parte del cirujano oral y maxilofacial, odontólogo o estomatólogo. La osteonecrosis es una entidad de difícil manejo y tratamiento, en pacientes que suelen presentar previamente una calidad de vida disminuida por su proceso oncológico. Una correcta higiene bucal, revisiones periódicas y un tratamiento conservador o mínimamente agresivo se muestran como la conducta más recomendable.

Todavía no se ha demostrado una relación causal entre la necrosis y el uso de BF. No se dispone de datos confirmados acerca de si la suspensión del tratamiento con BF reduce el riesgo de osteonecrosis de los maxilares en pacientes que precisan tratamientos dentales. Son necesarias por tanto, nuevas investigaciones que clarifiquen la etiología de este trastorno, disminuyan su incidencia y aporten un tratamiento definitivo una vez que las lesiones estén presentes.

 

Bibliografía

1. American Dental Association Council on Scientific Affairs. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations. J Am Dent Assoc 2006;137:1144-50.        [ Links ]

2. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567-75.        [ Links ]

3. Dimitrakopoulos I, Magopoulos C, Karakasis D. Bisphosphonate-induced avascular osteonecrosis of the jaws: a clinical report of 11 cases. Int J Oral Maxillofac Surg 2006;35:588-93.        [ Links ]

4. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Greipp PR, Gollbach KL, Hayman SR, y cols. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonate in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006;81:1047-53.        [ Links ]

5. Leite AF, Figueiredo PT, Melo NS, Acevedo AC, Cavalcanti MG, Paula LM, y cols. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws. Report of a case and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102:14-21.        [ Links ]

6. Berenson JR. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases. Oncologist 2005;10:52-62.        [ Links ]

7. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-34.        [ Links ]

8. Papapoulos SE, Hamdy NA, van der Pluijm G. Bisphosphonates in the management of prostate carcinoma metastatic to the skeleton. Cancer 2000;88:3047-53.        [ Links ]

9. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 2006;17:1197-204.        [ Links ]

10. Dannemann C, Grätz KW, Zwahlen R. Clinical experiences with bisphosphonateinduced osteochemonecrosis of the jaws. Swiss Med Wkly 2006;136:504-9.        [ Links ]

11. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchís JM, y cols. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005;34:120-3.        [ Links ]

12. Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: A growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-7.        [ Links ]

13. Ponte-Fernández N, Estefania-Fresco R, Aguirre-Urizar JM. Bisphos-phonates and Oral Pathology I. General and preventive aspects. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:396-400.        [ Links ]

14. Carter G, Goss AN, Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws: A possible association. Med J Aust 2005;182:413-5.        [ Links ]

15. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe osteomyelitis of the jaw in longterm survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004;117:440-1.        [ Links ]

16. Maerevoet M, Charlotte M, Lionel D. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353:99-102.        [ Links ]

17. Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the maxilla in a patient with a history of bisphosphonate therapy. J Can Dent Assoc 2005;71:111-3.        [ Links ]

18. Sanna G, Zampino MG, Pelosi G, Nolé F, Goldhirsch A. Jaw avascular bone necrosis associated with longterm use of bisphosphonates. Ann Oncol 2005;16:1207-8.        [ Links ]

19. Vannucchi AM, Ficarra G, Antonioli E, Bosi A. Osteonecrosis of the jaw associated with zoledronate theraphy in a patient with multiple myeloma. Br J Haematol 2005;128:738.        [ Links ]

20. Badros A, Weikel D, Salama A, Goloubeva O, Schneider A, Rapoport A, y cols. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24:945-52.        [ Links ]

21. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102:433-41.        [ Links ]

22. Sambrook P, Olver I, Goss A. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Aust Fam Physician 2006;35:801-3.        [ Links ]

23. Pastor-Zuazaga D, Garatea-Crelgo J, Martino-Gorbea R, Etayo-Pérez A, Sebastián- López C. Os-teonecrosis of the jaws and bisphosphonates. Report of three cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:76-9.        [ Links ]

24. Nase JB, Suzuki JB. Osteonecrosis of the jaw and oral bisphosphonate treatment. J Am Dent Assoc 2006;137:1115-9.        [ Links ]

25. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: An American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005;136:1658-68.        [ Links ]

26. Wang J, Goodner NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemoterapy. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1104-7.        [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
José Luis del Castillo Pardo de Vera
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España
c/ Hermanos Falcó, 37
02006 Albacete, España
E-mail: delcastillo6@hotmail.com

Recibido: 15.02.07
Aceptado:06.03.07