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Revista Española de Cirugía Oral y Maxilofacial

versión On-line ISSN 2173-9161versión impresa ISSN 1130-0558

Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac vol.30 no.5 Barcelona sep./oct. 2008

 

ARTÍCULO CIENTÍFICO

 

Estudio experimental sobre la regeneración ósea mandibular de la rata con diferentes biomateriales

Experimental study in rats of mandibular bone regeneration with different biomaterials

 

 

B. Peral Cagigal1, L.M. Redondo González1, A. Verrier Hernández2, A. Serrat Soto1, M.Á. Torres Nieto3, C. Vaquero Puerta4

1 Médico Adjunto. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital del Río Hortega de Valladolid. España
2 Jefe de Servicio. Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital del Río Hortega de Valladolid. España
3 Médico Adjunto. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital del Río Hortega de Valladolid. España
4 Jefe de Servicio. Angiología y Cirugía Vascular. Hospital Clínico de Valladolid. Catedrático del Departamento de Cirugía. Director del Laboratorio de Investigación Quirúrgica y Técnicas Experimentales. Facultad de Medicina de Valladolid. España

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Objetivo. Los defectos óseos mandibulares resultantes de infecciones, traumatismos o resecciones oncológicas, van a producir severos problemas funcionales y/o estéticos, que van a precisar de un tratamiento complejo. Durante los últimos años, las aportaciones al terreno de la reconstrucción ósea se han debatido entre métodos tan dispares como la distracción ósea o la utilización de colgajos libres microvascularizados, pasando por un sin fin de biomateriales. El objetivo de este estudio fue comparar la formación de hueso nuevo tras la aplicación de una membrana reabsorbible y dos tipos de sustitutivos óseos.
Material y método. Se utilizaron 24 ratas adultas macho tipo Wistar, en las que se crearon defectos circulares de 4 mm de diámetro en ambos lados de la mandíbula. Se formaron 4 grupos, un grupo control y 3 grupos experimentales. Los animales fueron sacrificados a las 3 y 6 semanas de la cirugía, realizándose un análisis radiológico e histológico.
Resultados. Los defectos control no mostraron formación ósea, apareciendo una reparación por tejido fibroso. La membrana de hueso utilizada de forma aislada, actuó como una barrera eficaz excluyendo los tejidos no osteogénicos, pero no se produjo reparación total del defecto en ningún caso. El grupo de Colloss® y membrana, mostró una regeneración ósea completa del defecto a las 6 semanas. El grupo de NovaBone® y membrana, no mostró formación ósea, apareciendo las partículas del biomaterial ocupando el defecto.
Conclusiones. La regeneración ósea fue significativamente mayor en los defectos rellenos con Colloss® y cubiertos con la membrana de Lambone®, comparado con los otros grupos experimentales.

Palabras clave: Regeneración ósea guiada; Sustitutivos óseos; Membrana de hueso desmineralizado; Colágeno liofilizado bovino; Vidrio bioactivo.


ABSTRACT

Objective. Mandibular bone defects can occur as a result of trauma, neoplasm, or infectious conditions. Such conditions often are associated with severe funtional and esthetic problems. Corrective treatment often is complicated by limitations in tissue adaptation. The aim of this study was to compare new bone formation following application of a bioabsorbable membrane and two types of bone substitutes.
Material and method. In the present study, 24 fourmonth- old male Wistar rats were used. Standardized round throughand-and-through bone defects (4 mm in diameter) were made in both mandibles and the rats were divided into four groups: one control group and 3 experimental groups. Animals were killed 3 and 6 weeks after surgery. Bone defect healing was assessed by radiologic and histologic analysis.
Results. The control defects showed no bone formation; holes were filled with fibrous connective tissue. Bone membrane alone was an efficient barrier, excluding nonosteogenic tissue. However, new bone formation underneath the membrane was incomplete. The Colloss® + membrane group showed complete healing after 6 weeks. The NovaBone® + membrane group showed no bone formation and particles appeared in the defect.
Conclusions. The percentage bone regeneration was significantly better in the defects filled with Colloss® and covered with Lambone® than the other experimental groups.

Key words: Guided bone regeneration; Bone substitutes; Demineralized laminar bone membrane; Bovine bone collagenprotein extracts; Bioactive glass.


 

Introducción

En el terreno de la cirugía oral y maxilofacial a menudo nos encontramos con defectos óseos provocados por diferentes causas (traumatismos, tumores, etc.), que constituyen un reto terapéutico debido a que precisan una reconstrucción que garantice un adecuado resultado estético y funcional.

El hueso córtico-esponjoso autólogo representa el material reconstructivo ideal, pues aporta biocompatibilidad total, tiene un elevado potencial osteogénico, una gran resistencia mecánica y a la infección, y asegura una rápida consolidación.1 El objetivo consiste en hallar un sustitutivo del hueso autólogo, ya sea biológico o sintético, que permita reparar los defectos óseos sin los inconvenientes de la morbilidad del sitio donante y de las limitaciones en cuanto a la cantidad a obtener y a la morfología anatómica del mismo. Así, en nuestro estudio experimental, sugerimos que el potencial de regeneración ósea mediante membranas puede ser incrementado al asociar un material de relleno del defecto, ya que evita el colapso de la membrana, aumenta la concentración de factores osteogénicos en el defecto, y define el contorno anatómico del hueso neoformado.

La regeneración ósea guiada (ROG) se fundamenta en la utilización de sistemas barrera mediante membranas que aislan una determinado defecto óseo, con la intención de evitar el crecimiento de tejidos con capacidad de reparación rápida, como el tejido conectivo, que interfieren con el potencial osteogénico del defecto.

La membrana utilizada en nuestro estudio es una lámina de hueso desmineralizado de cadáver humano (Lambone®, Pacific Coast Tissue Bank, L.A., CA, EE.UU.), radiolúcida, biocompatible, y que se reabsorbe en 6-8 meses, y que presenta capacidad osteoinductiva y osteoconductiva.

El NovaBone-C/M® (Porex Surgical, Inc., Newnan, GA, EE.UU.) es un vidrio bioactivo sintético, osteoconductivo, biocompatible, antimicrobiano, radiolúcido, que se reabsorbe por disolución en 6- 9 meses. Esta cerámica se une al hueso por fijación bioactiva, a través de la formación de una capa de hidroxicarbonatoapatita que es equivalente, química y estructuralmente, a la fase mineral del hueso.2

El Colloss® (Ossacur® Medical Products, Alemania) es un preparado a base de extracto de matriz ósea bovina de la diáfisis, que contiene principalmente colágeno tipo I y proteínas insolubles. Este colágeno liofilizado posee actividad osteoinductiva, es biocompatible, radiolúcido y se reabsorbe en 6-8 semanas.

 

Material y método

Modelo experimental y diseño del estudio

Se utilizaron 24 ratas blancas machos de raza Wistar, de 3-4 meses de edad (adultas). Los animales fueron distribuidos en 4 grupos, según el tipo de biomaterial de relleno y membrana utilizados (Tabla 1).

Los animales fueron anestesiados mediante una inyección intraperitoneal de ketamina (80 mg/kg de peso), y posteriormente se infiltró localmente con articaína (Ultracaín®, 0,5 ml sin vasoconstrictor). A través de un abordaje submandibular se accedió al ángulo y rama ascendente mandibular donde se realizó un defecto óseo circular de 4 mm de diámetro (defecto de tamaño crítico) (Fig. 1). La ostectomía fue realizada con un motor eléctrico mediante una fresa de carbono de 4 mm, y bajo irrigación continua con suero fisiológico. El experimento se realizó de forma bilateral.

En el grupo control (I) el defecto se dejó vacío y sin cubrir. En el grupo II, los defectos se cubrieron, por vestibular y por lingual, con una membrana de hueso desmineralizado (Lambone®), de 5 mm de lado. En el grupo III, los defectos se rellenaron con colágeno liofilizado (Colloss®) y fueron cubiertos con Lambone®. En el grupo IV, los defectos se rellenaron con vidrio bioactivo (NovaBone®) y fueron cubiertos con Lambone®.

Se realizó un seguimiento clínico posquirúrgico, valorándose una serie de parámetros: estado general del animal, aspecto de la herida y de la zona intervenida, sangrado, exudado o colecciones, extrusión de los biomateriales o membranas, y cambios degenerativos por lesión dentaria.

Una vez terminado el periodo experimental, se procedió al sacrificio de los animales mediante sobredosis anestésica intraperitoneal con ketamina (Ketolar®).

La obtención de las muestras se realizó mediante extirpación en bloque de cada una de las hemimandíbulas, obteniéndose un total de 48 muestras. Posteriormente, se realizó la valoración macroscópica, seguida de inmersión en formol al 10% tamponado, para ulterior procesamiento radiológico e histológico.

Cada muestra fue radiografiada utilizando un equipo radiológico dental Trophy CCX digital, siendo todas las radiografías sometidas a las mismas condiciones de exposición. Cada muestra apoyada sobre su superficie lingual fue colocada sobre la placa radiológica dental (Fig. 2). Junto a ella se colocó una lámina escalonada de aluminio (Al), con un total de 6 escalones, correspondiendo a cada escalón un incremento del grosor de 1/3 de mm de Al. De esta manera, la escala se extendía desde 0,33 mm hasta 2 mm de Al.

En cada hemimandíbula se talló un bloque óseo cuadrado que incluía el defecto óseo a estudio con un margen óseo mandibular (cuadrados de 7 mm de lado). Los bloques óseos se sumergieron en una solución descalcificante de ácido fórmico, y fueron procesados, incluidos en parafina, tallados mediante un microtomo de rotación, y finalmente teñidos mediante hematoxilina-eosina.

Variables de estudio

Valoración macroscópica. En el momento del sacrificio y disección de las muestras se realizó una valoración descriptiva de los siguientes parámetros: a) organización anatómica y tisular, b) infecciones, exudados o colecciones hísticas; c) desplazamiento del lecho de los biomateriales; d) presencia de fracturas; e) cambios degenerativos dentarios; f) secuestros óseos; g) consistencia y forma superficial del defecto.

Valoración radiológica. Se realizó un estudio densitométrico de la reparación radiológica del defecto mandibular. Las imágenes radiológicas fueron transferidas a un ordenador y digitalizadas según niveles de grises (256 niveles), utilizando un programa informático de Análisis de Imagen Sigma Scan Pro 5.0 para Windows. El área de estudio fue definida como un área circular de 4 mm de diámetro, similar al defecto quirúrgico original. El valor de la densidad óptica del área de estudio fue expresado en relación al valor de los escalones de la lámina de Al, previamente determinados. De esta manera, la densidad del defecto mandibular fue expresada en equivalentes a tercios de mm de Al, dando un valor entre 0 y 6.

Valoración histológica. Para la lectura histológica de las preparaciones se utilizó un microscopio óptico Olympus BX41 adaptado a una cámara digital Olympus DP70, y conectado a un ordenador para la recogida de imágenes. Para el análisis de los datos histológicos en los grupos de estudio, nos basamos en 4 parámetros siguiendo la escala de puntuación numérica asignada a cada uno de ellos, según el modelo propuesto por Heiple (Tabla 2).3

Análisis estadístico: Se realizó mediante el programa informático estadístico SPSS para Windows. Cada parámetro fue estudiado según descriptores estadísticos básicos, utilizando medidas de tendencia central y de dispersión. En los test estadísticos usados para contrastar hipótesis el nivel de significación estadística elegido fue el 5%.

 

Resultados

Valoración clínica postoperatoria: El estado general de los animales fue satisfactorio en todos los grupos; observándose tan sólo una tumefacción de partes blandas debido a la ostectomía, que desapareció en 24-48 horas sin tratamiento.

Resultados macroscópicos: Se rechazaron 2 muestras del estudio (por absceso y fractura mandibular). Los resultados se refieren a las 46 hemimandíbulas restantes.

En el grupo control, se produjo una ocupación del defecto por tejido blando. En los grupos experimentales no se observó desplazamiento de los sustitutivos óseos ni de las membranas, las cuales fueron identificadas tanto a las 3 como a las 6 semanas, mostrando una leve reabsorción periférica, pero sin desplazamientos en relación al defecto y con buena adhesión e integración al hueso mandibular.

Resultados radiológicos descriptivos: Grupo I (grupo control): Tanto a la 3ª como a la 6ª semana, se encontraron mínimos signos de reparación radiológica, siendo la norma hallar defectos mandibulares circulares radiotransparentes (Fig. 3A).

Grupo II (membrana de Lambone®):A las 3 semanas de evolución mostró bajos niveles de radiopacidad a nivel del defecto, con conservación de la forma circular del mismo. A las 6 semanas, la radioopacidad aumentó mostrando signos de reparación ósea con un crecimiento centrípeto desde los rebordes del defecto (Fig. 4A).

Grupo III (membrana de Lambone® y Colloss®): A la 3ª semana ya mostraba niveles de radiopacidad homogéneos en el centro del defecto, aunque la continuidad en el reborde todavía no era muy relevante. A las 6 semanas, la reparación radiológica de los defectos era prácticamente total en todos ellos (80-100%), mostrando una elevada continuidad con los rebordes óseos, y con una distribución muy homogénea de la densidad radiológica (Fig. 5A).

Grupo IV (membrana de Lambone® y NovaBone-C/M®): A las 3 semanas la radiopacidad de la lesión era muy heterogénea, con un aspecto "granulado" en el centro del defecto. A las 6 semanas, la radiopacidad era mayor y más homogénea, aunque persistía ese aspecto granulado en la reparación radiológica y una falta de continuidad con el reborde óseo del defecto (Fig. 6A).

Resultados radiológicos cuantitativos: La densitometría ósea mostró diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001) a las seis semanas de evolución, de todos los grupos experimentales (II, III y IV) respecto al grupo control (I), siendo el grupo III (membrana + Colloss®) el que obtuvo una media más alta (4,89 ± 0,66).

Resultados histológicos descriptivos:
Grupo I (grupo control): La reparación del defecto se llevó a cabo por tejido blando (fundamentalmente tejido conectivo, muscular y grasa), sin núcleos de osificación y sin presencia de tejido óseo (Fig. 3B).

Grupo II (membrana de Lambone®): Se observan dos frentes de crecimiento óseo que parten desde los extremos, teniendo como guía a las membranas que permanecen estables delimitando el área del defecto, con íntima adhesión al hueso en sus extremos y no colapsadas. A las 3 semanas la regeneración ósea ocupaba aproximadamente un tercio del defecto, mientras que a las 6 semanas se extendía hasta la mitad del defecto (Fig. 4B); sin embargo, en ningún animal se observó una sustitución ósea completa.

Grupo III (membrana de Lambone® y Colloss®): A las 3 semanas, podía observarse un defecto mandibular perfectamente delimitado por las membranas, con una importante reparación por un tejido óseo inmaduro de tipo trabeculado, que ocupaba unos 2/3 del mismo pero con cierta falta de continuidad a nivel central. A las 6 semanas, el hueso era más compacto, voluminoso y maduro, mostrando continuidad con los extremos mandibulares, ajustándose al volumen total del defecto y a la forma delimitada por las membranas (Fig. 5B). En ningún caso se detectó la presencia del colágeno bovino.

Grupo IV (membrana de Lambone+ y NovaBone®): Tanto a las 3 como a las 6 semanas, aparecía un defecto delimitado por las membranas con ausencia de formación ósea, con formación de tejido conjuntivo, con intensa celularidad inflamatoria a cuerpo extraño con abundantes polimorfonucleares alrededor de las partículas del biomaterial (NovaBone®), que aparecen como gránulos transparentes y birrefringentes (Fig. 6B).

Resultados histológicos cualitativos: en la Tabla 3 se muestran los valores medios de los puntos obtenidos en los diferentes grupos de tratamiento, siguiendo la escala de puntuación propuesta por Heiple.3

Grado de madurez ósea: A las 3 y 6 semanas de evolución, aparecen diferencias significativas (p < 0,01) en los grupos II y III con respecto al grupo control (I) y al grupo IV; así como del grupo III con el grupo II.

Presencia y calidad de médula ósea: Tanto a las 3 como a las 6 semanas, aparecen diferencias significativas (p < 0,01) del grupo III con respecto a los grupos I, II y IV.

Unión ósea: A las 3 semanas existen diferencias significativas (p < 0,01) del grupo III con respecto al grupo control (I), grupo II y grupo IV. A las 6 semanas de evolución además aparecen diferencias (p < 0,05) del grupo II respecto al grupo control.

Formación periférica: A las 3 y 6 semanas de evolución, aparecen diferencias significativas (p < 0,05) del grupo III con respecto al grupo control (I).

 

Discusión y conclusiones

Clínicos y macroscópicos

Los animales aceptaron el procedimiento quirúrgico sin complicaciones. Tanto los sustitutivos óseos como las membranas fueron considerados biocompatibles y de buena tolerancia desde el punto de vista clínico, ya que no tuvieron problemas en relación a su comportamiento biológico. Las membranas implantadas, solas o asociadas a un sustitutivo óseo, mostraron una buena adherencia a la superficie, con una adecuada integración, sin desplazamientos y sin tendencia al colapso.

Radiológicos e histológicos

La ausencia de reparación ósea en todos los defectos mandibulares del grupo control, tanto a nivel radiológico como histológico, indica que este modelo experimental es válido para nuestro estudio, por no poseer capacidad autorregenerativa.

Grupo II (membrana de Lambone®): El empleo de forma aislada de membranas de hueso desmineralizado, mejoró significativamente la regeneración ósea del defecto mandibular, tanto a las 3 como a las 6 semanas, comparada con el grupo control.

En el estudio radiológico esta diferencia sólo fue significativa a las 6 semanas, posiblemente debido a que histológicamente se constató la existencia de un tejido óseo inmaduro poco calcificado, que no se registra en el análisis radiológico. En nuestro trabajo, no hemos observado regeneración ósea completa del defecto en ninguno de los animales a las 6 semanas, tan sólo del 50%, lo que coincide con los resultados de otros autores en relación al empleo de estas membranas.4

Este tipo de membranas, en concordancia con los trabajos de Hämmerle,5 sobre reparación histológica con técnicas de ROG, dieron lugar a una formación ósea mayor en áreas periféricas que centrales; lo que concuerda con los resultados radiológicos, donde la radiopacidad aumenta de forma centrípeta desde los bordes del defecto.

Nuestros resultados coincidieron con las descripciones histológicas clásicas de Urist6 de osteoinducción ectópica, en relación al proceso de osificación mediante formación cartilaginosa intermedia de los injertos desmineralizados.7 En nuestro estudio y, apoyados por los resultados macroscópicos y radiológicos, pudimos comprobar histológicamente como las membranas actuaron como barrera, impidiendo la invasión y proliferación de tejido blando dentro del defecto y mejorando la cantidad de hueso regenerado con respecto a los controles.

En estudios previos, se ha demostrado que es posible la regeneración ósea de defectos críticos mandibulares en ratas tras 6 semanas, empleando membranas no reabsorbibles de GoreTex®.8,9 Creemos que en nuestro caso no se produjo una reparación completa (40-50%), no debido al colapso de las membranas sino a un proceso regenerativo más lento, lo que llevó al fracaso de la técnica a este nivel.

Grupo III (membrana de Lambone® y Colloss®): La asociación de membrana y colágeno liofilizado generó un incremento en la regeneración ósea con respecto al uso exclusivo de membranas, mostrando diferencias estadísticamente significativas tanto a las 3 como a las 6 semanas, tanto en el estudio radiológico como histológico, con respecto al grupo control. Estos resultados, al igual que han sugerido otros trabajos, demostraron que es posible potenciar los efectos regenerativos de las membranas biodegradables, cuando se asocian a un biomaterial de relleno del defecto.10,11 Además, concuerdan con los resultados de otros autores que postulan que el colágeno liofilizado produce una aceleración de la regeneración ósea en la fase temprana (primeras 2 semanas).12 Radiográficamente, a las 3 semanas los defectos aparecían con niveles de radiopacidad homogéneos, aunque con cierta falta de continuidad con el hueso adyacente; sin embargo a las 6 semanas pudimos comprobar una reparación entre el 80 y el 100% del defecto, con alta homogeneidad y continuidad radiológicas.

Histológicamente, a las 3 semanas la formación de hueso fue mayor en áreas periféricas, sin embargo a las 6 semanas, no existían diferencias entre las diferentes áreas del defecto, indicando una mayor uniformidad en la reparación ósea; incluso con casos de reparación total y homogénea del defecto. Con el uso exclusivo de colágeno liofilizado la formación de hueso se aleja frecuentemente de la zona del defecto, lo que determina que la regeneración ósea no se ajuste a la forma del mismo.13 Así, las membranas evitan la dispersión del biomaterial, aumentando la concentración del mismo sobre el defecto, ofreciendo un mayor estímulo osteoinductivo y osteoconductivo, con la ventaja de que son biodegradables y no precisan un 2º acto quirúrgico para su retirada.

El análisis histológico de las muestras confirmó los resultados radiográficos y macroscópicos, aportando datos nuevos que permiten presumir ventajas en la regeneración de defectos críticos mandibulares del tratamiento combinado de colágeno liofilizado con membranas reabsorbibles de hueso desmineralizado.

Grupo IV (membrana de Lambone® y NovaBone-C/M®): La regeneración ósea, desde el punto de vista histológico, con el empleo de membranas y el vidrio bioactivo, no mostró en ningún período evolutivo diferencias significativamente mayores a las del grupo control. Curiosamente, a las 6 semanas, el estudio radiológico si mostró diferencias estadísticamente significativas con el grupo control, lo que podría contradecir los resultados histológicos. No obstante, estos resultados también se han producido en otros trabajos, como el de Dorea14 en el que defectos femorales en gatos rellenos con vidrio bioactivo eran regenerados radiológicamente a las 6 semanas pero sin producirse concordancia histológica. Por ello, la radiopacidad por sí sola no debe ser utilizada como único criterio para evaluar la regeneración ósea, debiendo correlacionarse, como ya se ha sugerido, con los hallazgos histológicos.15 De hecho el aparente descenso en el tamaño del defecto puede ser causado por la precipitación del gel de sílice y formación de fosfato cálcico en la periferia del defecto, lo que dificulta diferenciarlo radiológicamente del tejido huésped.14 Histológicamente, los defectos no fueron regenerados a las 6 semanas sino ocupados por tejido fibroso y con cierta reacción inflamatoria a cuerpo extraño; además entre las partículas del biomaterial se encontraron espacios vacíos, posiblemente debido a la disolución de los gránulos y liberación de gel de sílice.16 La asociación de vidrio bioactivo con membrana de hueso desmineralizado interfiere en el proceso de regeneración ósea, ya que la formación de hueso en el defecto es incluso menor que cuando la membrana se utiliza de forma aislada. Por lo tanto, con este modelo experimental, no pueden demostrarse las propiedades osteoconductivas de los vidrios bioactivos.

 

Bibliografía

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Dirección para correspondencia:
Dra. Beatriz Peral Cagigal
Servicio Regional de Cirugía Oral y Maxilofacial
Hospital Universitario del Río Hortega
C/ Cardenal Torquemada s/n
47010 Valladolid, España
E-mail: beaperal77@yahoo.es

Recibido: 11.04.2008
Aceptado: 15.10.2008

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