DISCUSIÓN

 

Ciclooxigenasa-2 (COX-2) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) en lesiones epiteliales orales premalignas

Cyclooxygenase-2 (COX-2) and epidermal growth factor (EGF) in oral premalignant epithelial lesions

 

 

Mario Fernando Muñoz Guerra

Servicio Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España

 

 

Los carcinomas escamosos de la cavidad oral continúan siendo un grupo de enfermedades que muestran una importante incidencia y con un elevado porcentaje de mortalidad. Estos hechos resultan un tanto paradójicos, ya que la mayoría de los tumores intraorales se ven precedidos por cambios en las características de la mucosa fácilmente detectables, particularmente lesiones tipo leucoplasia o eritroplasia. A día de hoy, a pesar de la vasta literatura disponible al respecto, no podemos definir marcadores de riesgo fiables en la valoración de estas lesiones putativamente pre-malignas.

Los autores proponen en este artículo una extensa revisión bibliográfica centrada en 2 biomarcadores de especial actualidad en el tratamiento del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. Lamentablemente el tema sugerido no muestra el aval que supondría la presentación de un estudio experimental relacionado con estos marcadores. Sin embargo, los datos bibliográficos presentados pueden plantearnos 2 importantes interrogantes de índole muy diferente: 1) ¿Qué importancia pronóstica puede tener la presencia o el incremento de expresión de estos biomarcadores? 2) El descubrimiento de fármacos que bloqueen dichas sustancias o sus receptores a nivel celular ¿puede tener alguna utilidad terapéutica? A este respecto, la bibliografía muestra datos notablemente diferentes en el caso de COX-2 y EGFR.

En el momento actual, pocas dudas se pueden plantear acerca de la sobre-expresión de COX-2 en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello así como en el caso de lesiones premalignas, importantes investigaciones avalan este hallazgo.^1,2 Más dudas pueden plantearse acerca de su verdadera utilidad terapéutica. Hay evidencias en estudios in vitro y modelos animales que sugieren que la inhibición de COX-2 puede suprimir la carcinogénesis al afectar ciertas vías de la misma, promoviendo apoptosis (muerte celular programada) e inhibiendo angiogénesis.³ El autor noruego Jon Sudbo publicó durante el año 2005 en la revista Lancet un llamativo estudio fundamentado en una cohorte de 9421 individuos con el propósito de mostrar que el uso de anti-inflamatorios no esteroideos (inhibidores de la COX-2) producía a largo plazo una disminución en la incidencia de cáncer oral.⁴ Dicho estudio se demostró como uno de los mayores fraudes de los últimos años, levantando una agria polémica en la comunidad científica acerca de la verdadera fiabilidad de muchos trabajos incluso publicados dentro de revistas con alto prestigio internacional. Adicionalmente, ciertas publicaciones han sugerido la utilidad de ciertas terapias que podríamos considerar como "extravagantes" fundamentadas en la utilización de inhibidores de COX-2; por ejemplo, Sood y cols.⁵ han sugerido la utilidad de los anti-inflamatorios no esteroideos tópicos para la prevención del cáncer oral. La polémica surgida en torno a los medicamentos inhibidores de la COX-2 tiene como resultado la escasa probabilidad de plantear actualmente un estudio serio, prospectivo y utilizando grupo control como resultaría deseable para validar la verdadera utilidad clínica de estas terapias.

Esta probabilidad puede resultar más factible para el caso de los inhibidores del EGFR. La amplificación de este factor ha sido observada en numerosas publicaciones focalizadas tanto en carcinoma epidermoide oral como en lesiones premalignas.^6,7 La sobre-expresión de estos factores se ha apreciado con una frecuencia del 80-100% de las lesiones premalignas y malignas, asociándose por lo general a un peor pronóstico en cuanto a evolución de la enfermedad. ⁸ ZD1839 (Iressa^®, o gefitinib) y OSI-774 (Tarceva^®, o erlotinib) son inhibidores de tirosin-quinasa que han demostrado una prometedora actividad antitumoral. Se han planteado estudios fase II de ambos compuestos en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recidivante observándose tasas de respuesta en torno al 10% de los casos.^9,10

La utilidad del gefitinib ha sido demostrada en líneas celulares de cáncer oral,¹¹ pero los resultados obtenidos en su aplicación clínica pueden considerarse contradictorios.^9,12 La activación de EGFR estimula ciertas vías de señalización trascendentes en el desarrollo de tumores, su progresión y, de manera especialmente importante, influyendo en la resistencia a la radiación. Estudios preclínicos han demostrado la utilidad de combinar medicamentos que bloqueen EGFR con citotóxicos convencionales y radioterapia,¹³ disminuyendo además los efectos secundarios correspondientes a regímenes convencionales de quimioterapia. Dichos estudios se han visto seguidos de ciertos estudios clínicos acerca de la importancia que puede tener la expresión de EGFR en tumores orales tratados mediante cirugía y radioterapia complementaria.¹⁴ Un reciente ensayo clínico multicéntrico randomizado (el primer estudio en fase III) focalizado en la terapia con cetuximab (Erbitux^®, inhibidor de EGFR) ha mostrado la utilidad de este medicamento en combinación con cisplatino y 5- FU además de radioterapia co-adyuvante como tratamiento del carcinoma localmente avanzado de cabeza y cuello.¹⁵ Los resultados de este estudio han levantado notable expectación ya que serán presentados en el próximo Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (Chicago, Junio-2007); esperemos que dicha presentación nos aclare algo acerca de la verdadera utilidad de estas terapias novedosas que podrían resultar un complemento apropiado para nuestra actividad como cirujanos oncológicos.

 

Bibliografía

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