Inmunoterapia en astrocitomas de alto grado: principios y estado actual

D. Pinilla-Arias; O. Mateo-Sierra; F.A. Gutiérrez; C. Fernández-Carballal y R. Carrillo

Servicio de Neurocirugía. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

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Resumen

Desde hace tiempo se conoce que la presencia de un tumor origina en el organismo una reacción del sistema inmune enfocada a eliminar la amenaza que el desarrollo tumoral implica. Sin embargo, se van averiguando diferentes mecanismos por los cuales los tumores provocan un estado de inmunosupresión que dificulta el desarrollo de una reacción inmunitaria eficaz. La utilización del sistema inmune como arma frente a los astrocitomas de alto grado constituye una de las principales estrategias de investigación desde los primeros ensayos de Bloom en 1960, siendo hoy en día una práctica habitual en la terapia antineoplásica de múltiples disciplinas médicas.

El objetivo de este estudio es describir las características de las reacciones inmunológicas del sistema nervioso central, los mecanismos utilizados por los tumores astrocitarios para despistar las defensas del organismo y las diferentes líneas de investigación llevadas a cabo hasta la fecha, mostrando sus bases fisiopatológicas y los resultados obtenidos, basándonos en una extensa revisión bibliográfica.

PALABRAS CLAVE: Inmunoterapia. Tratamiento de gliomas. Citoquina. Linfocitos.

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Immunotherapy in high grade astrocytomas: principles and current state

Summary

It is generally accepted that tumour development promotes a systemic response leading to protect the host against cancer. However, tumours may as well elicit a partial immunodeficiency to avoid the development of a complete and active immune response. Since Bloom´s first studies on immunotherapy to treat high grade gliomas in 1960, many attempts have been made from different medical specialties to use the immune system as a weapon against a great diversity of cancers.

Main objective of this study is to outline the basic features of the immune response inside the Central Nervous System, the strategies employed by astrocytic tumours to evade body defences, and to provide an extended literature review on research on immunotherapy, especially concerning its patho-physiology and the clinical results achieved till date.

KEY WORDS: Immunotherapy. Glioma treatment. Interleukin Lymphocytes

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Recibido: 29-09-04. Aceptado: 19-11-04

Abreviaturas. ADCC: respuesta celular mediada por anticuerpos. APC: celúlas presentadoras de antígeno. ASL: linfocitos autólogos estimulados. BCG: bacilo de Calmette-Guérin. BHE: barrera hematoencefálica. CMH: complejo mayor de histocompatibilidad. EFGr: receptor de factor de crecimiento epidérmico. GM-CSF: factor de crecimiento de colonias de granulocitos y monocitos. HLA: antígeno leucocitario humano. IFN: interferón. IGF: factor de crecimiento similar a la insulina. IL: interleukina. LAK: células citotóxicas activadas por linfoquinas. MAK: células citotóxicas activadas por mitógenos. NK: natural killer. TGF: factor de crecimiento transformante. Th: linfocitos T helper. TIL: lifocitos infiltrantes de tumor. TNF: factor de necrosis tumoral.

 

Introducción

Desde que en 1883 el Dr. Rickman Godlee realizara la primera intervención quirúrgica sobre un astrocitoma¹⁹, se han llevado a cabo múltiples intentos para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con este tipo de tumores. Las pautas tradicionales de tratamiento han conseguido una eficacia muy limitada y los resultados publicados en la literatura son decepcionantes. Por ello, se han desarrollado numerosas estrategias terapéuticas desde la biología molecular, la genética, la inmunología y otras disciplinas científicas. Así, en 1960, Bloom y colaboradores efectuaron el primer intento de vacunación contra un glioblastoma multiforme al realizar el implante subcutáneo de células tumorales^7,8. De un modo complementario, Scheinberg y Taylor, en 1968, llamaron la atención sobre la importancia de la terapia inmunológica en el tratamiento de los tumores de estirpe astrocitaria⁹³. A partir de entonces se ha avanzado mucho en el conocimiento del comportamiento biológico e inmunológico de dichas neoplasias y se han abierto numerosos frentes de trabajo que están consiguiendo éxitos aislados^5,6,108. En esta revisión pretendemos describir las diferentes tendencias de trabajo en inmunoterapia y los resultados obtenidos con ellas así como anticipar algunas de las nuevas estrategias sobre las que se está trabajando.

1. El sistema nervioso central: ¿un lugar privilegiado?

El SNC tiene una manera única de reaccionar frente a las agresiones microbiológicas y tumorales que ha llevado a considerarlo como un lugar privilegiado desde un punto de vista inmune, ya que el desarrollo de una reacción inmunológica completa podría tener unas consecuencias demasiado graves para el cerebro⁶⁴. El parénquima cerebral no impide el desarrollo de reacciones inmunes pero sí precisa un mayor estímulo. Así, por ejemplo, en sus estudios con la inoculación de BCG, Matyszak y Perry⁶³, demostraron que la respuesta en el sistema nervioso central requería un mayor volumen de inóculo y nunca fue tan efectiva, comparada con la respuesta en otros órganos de la economía. Otros indicios de este privilegio se vieron reflejados en los experimentos de Medawar con implantes celulares, en los que dicho autor demostró la larga supervivencia de los implantes en el SNC⁶⁵.

El primer obstáculo que se encuentra la respuesta inmune es la barrera hematoencefálica (BHE), con propiedades específicas que dificultan la entrada de los diferentes componentes del sistema inmune. Por un lado, las uniones íntimas u occludens (tight junctions) entre las células endoteliales limitan en extremo la difusión paracelular¹⁰. De manera adicional, las células endoteliales tienen un flujo intracelular limitado por la carencia de vesículas de pinocitosis, a la vez que precisan de sistemas específicos de transporte para la incorporación de metabolitos y la eliminación de residuos. La consecuencia de todo esto es que la concentración de inmunoglobulinas y complemento es mucho menor que las encontradas en el plasma y que el tráfico de células inflamatorias está más limitado que en otros órganos³⁵.

Un segundo inconveniente es la ausencia de un sistema convencional de drenaje linfático en el SNC^64,113, lo que limita el contacto de los antígenos con el sistema linfático cervical¹¹ y dificulta el desencadenamiento de una reacción inmune completa. Sin embargo, dicha ausencia de drenaje no es absoluta ya que se ha demostrado la llegada de proteínas marcadas a los ganglios linfáticos cervicales desde el cerebro¹¹⁴.

Otro obstáculo al desarrollo de respuestas inmunes competentes en el SNC es la escasa expresión de moléculas del CMH, tanto en células gliales, como en neuronas y en células de microglía en condiciones de reposo³¹, aunque la expresión puede aumentar de manera significativa en caso de ser estimuladas con citokinas, especialmente en el caso de influencia tumoral¹⁰¹.

Por último, en el parénquima cerebral, la interacción entre las células del sistema inmune y las llamadas células presentadoras de antígeno es mucho menos eficaz que en el resto del organismo debido a que, en el sistema nervioso la microglia, que es el subgrupo celular que representa dicho papel, necesita activarse para cumplir correctamente su función, retrasando y, en ocasiones, imposibilitando la reacción adecuada. A esto se le añade el hecho de que las respuestas que se producen en el sistema nervioso central son con frecuencia del tipo Th2 (humoral), con lo que disminuye la eficacia inmunológica, o bien son incompletas por la falta de moléculas adyuvantes desencadenando anergia o tolerancia al antígeno.

En definitiva, el sistema nervioso mantiene un lugar inmunoprivilegiado, estando sometido a un riguroso control de la inflamación. Las respuestas inmunes se producen y desencadenan como en el resto del organismo, aunque con mayor limitación.

 

2. Inmunología de los astrocitomas

Los tumores astrocitarios son tumores casi siempre confinados al SNC, con lo que representan un desafío a la inmunovigilancia sistémica por el hecho de estar "protegidos" por la BHE y los mecanismos de regulación de la reacción inmune. Sin embargo, es un hecho común encontrar infiltrados linfocitarios alrededor de los tumores astrocitarios, aunque el valor pronóstico de este hallazgo es controvertido^12,76.

En general, los pacientes afectados de tumores astro-citarios muestran importantes alteraciones en la función inmune, habiéndose encontrado un cierto grado de anergia cutánea e hipersensibilidad retardada alterada^11,60,61, una disminución de los linfocitos T circulantes⁶¹, una reducción de la respuesta de los linfocitos a mitógenos^9,11, una disminución de la respuesta de anticuerpos⁶¹ y una citotoxicidad mediada por células T deficiente^11,61. El hecho de que la citorreducción tumoral mejore de manera significativa la función inmune¹³ apoya la teoría de que la presencia del tumor es en sí misma el principal factor causal del estado de inmunosupresión⁶⁰.

Se han encontrado diferentes mecanismos por los cuales los astrocitomas consiguen evadir la vigilancia del sistema inmune. Estos mecanismos son de tipo humoral y de tipo celular y se resumen en la tabla 2 y en la figura 1.

 

Figura 1: Mecanismos de inmunosupresión tumoral. CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad;
PGE2: Prostaglandina E2; IL: Interleuquina; TGF: Factor de Crecimiento Transformante; NK: Natural Killers.

 

2.1. Mecanismos humorales de escape

Desde hace tiempo se conoce la existencia del TGF-β2 (factor de crecimiento transformante, antes llamado factor de supresión de células T derivado de glioblastoma). Esta sustancia inhibe la proliferación de los linfocitos T y B^38,47, la expresión de receptores de IL-2⁴⁸, la producción de citoquinas estimuladoras de la respuesta inmune⁸⁰ y la activación de las células Natural Killer (NK) y Presentadoras de Antígeno (APC)³⁹. Además, disminuye la expresión de los antígenos MHC clase II HLA-DR, contribuyendo a hacer menos eficaz la respuesta antitumoral¹¹⁵. De modo adicional, el TGF-β2 está implicado en la angiogénesis y en la estimulación del crecimiento tumoral⁴³. Apoyando estos datos, existen experimentos con un inhibidor de este factor, la decorina, que han demostrado una supresión del crecimiento tumoral con efecto inmunoestimulador en diferentes estudios in vivo e in vitro^72,95.

Otros factores humorales implicados son las prostaglandinas, especialmente la PGE2, que actúa como potente inhibidor de la proliferación linfocitaria⁵⁴, y diferentes tipos de interleuquinas, entre las que nos encontramos: 1) La IL10 que inhibe la liberación de Interferón gamma (IFN-γ) por los linfocitos, del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α) por los monocitos y la expresión de CMH de clase II⁸⁸; 2) La IL6 y la IL8 que actúan como promotores del crecimiento tumoral al estimular la liberación de factores de crecimiento⁷⁵ y desvían la respuesta hacia una reacción humoral; 3) El receptor soluble de IL1 que distorsiona el desencadenamiento de la respuesta fisiológica.

2.2. Mecanismos celulares de escape

El mecanismo más simple, por el cual la célula tumoral elude la inmunovigilancia celular, es la escasa expresión de moléculas CMH clase I, por lo que es difícil reconocerlas como células ajenas al organismo.

Uno de los mecanismos de escape celular mejor estudiados es la expresión de Fas (CD95), una proteína de la familia del factor de necrosis tumoral y su ligando (FasL) en las células tumorales. Esta proteína induce apoptosis de linfocitos T tanto CD4 como CD8¹⁰³ y su efecto está potenciado en aquellos medios en los que encuentre TGF-β¹⁶. Además, algunos tumores astrocitarios expresan HLA-G, un subtipo atípico de CMH de clase I que se encuentra en algunos tejidos normales como la placenta, pero también en algunos tumores y parece actuar inhibiendo la función de las células NK y los linfocitos T¹⁰⁴. Finalmente, se han encontrado múltiples astrocitomas que expresan en sus membranas CD70, proteína transmembrana cuya activación promueve la apoptosis de los linfocitos tanto T como B³³.

Por otro lado, las células tumorales producen una inhibición de la función de las células NK igualmente por mecanismos humorales y celulares, haciendo menos eficaz la respuesta natural antitumoral²⁵.

En resumen, los enfermos con astrocitomas están sumidos en un estado de inmunosupresión, tanto local como sistémica, que favorece una escasa y poco eficaz respuesta inmune frente al crecimiento tumoral. Basándose en estos datos, la potenciación de la función inmune podría resultar efectiva como tratamiento antitumoral.

3. Terapias inmunológicas

El campo de la inmunología ha desarrollado terapias muy variadas con el fin de utilizar al sistema inmune como herramienta en el tratamiento de los tumores. Resumimos una clasificación de las diferentes terapias en la tabla 3. Diferentes disciplinas clínicas cuentan con terapias inmunes en sus protocolos de actuación, a pesar de que sigue siendo necesario continuar con las diferentes líneas de investigación.

 

Los principales problemas con los que se ha encontrado tradicionalmente la inmunoterapia son el riesgo de desencadenamiento de una reacción inflamatoria masiva y por consiguiente letal, la ausencia de antígenos verdaderamente específicos de tumor, la limitación en el conocimiento de la interacción entre el sistema inmune y los gliomas, y la ausencia de un modelo animal verdaderamente representativo del que se puedan extraer consecuencias significativas.

3.1. Terapias no especificas

3.1.1. Sustancias Inmunoestimulantes

Este tipo de terapias ha sido experimentado y empleado ampliamente en el tratamiento de otros tumores, principalmente el melanoma y el carcinoma de vejiga urinaria. Se han empleado como estimulantes más importantes el BCG (bacilo de Calmette-Guérin) y el Corynebacterium parvum (OK432). Se postula como mecanismo de acción inmunoestimulante la capacidad de estos microorganismos de favorecer el desencadenamiento de una activación policlonal de células inmunes principalmente estimulando a las células NK⁷¹. Estas estrategias han tenido una escasa repercusión clínica como terapias aisladas en los tumores cerebrales, pero su uso se podría revitalizar por su posible utilidad como terapia de potenciación de la respuesta a vacunas antitumorales.

3.1.2. Terapia con citoquinas

En ensayos preclínicos^41,55,75 se comprobó un aumento de la función y eficacia de los linfocitos T citotóxicos contra tumores cerebrales al estimular a los pacientes con IL2, IL7, IL12, IL18,.... Por ello, las citoquinas comenzaron a utilizarse por vía intravenosa aunque su uso se vio muy limitado por la gran cantidad de efectos secundarios sistémicos que producía^45,68. Para evitar esta complicación, se han desarrollado diferentes vías de administración^50,91. En los últimos años se ha propuesto como alternativa la utilización de células programadas genéticamente, para producir la liberación prolongada y mantenida de las sustancias deseadas mediante la transducción de genes de citoquinas^58,107.

La IL2 es una molécula fundamental en la activación y posterior acción de los linfocitos T. Se ha empleado en múltiples ensayos clínicos con el principio de aumentar la actividad de los linfocitos T citotóxicos y de promover la función de las células NK, pero su actividad terapéutica requiere altas dosis, lo cual limita su uso por vía sistémica debido a los efectos secundarios^68,87. Se han desarrollado otras vías de administración y se utiliza en múltiples protocolos, tanto como terapia única como en combinación con quimioterapia⁹¹, o terapias celulares⁵⁰. Más recientemente, se ha publicado el desarrollo de biopolímeros de liberación controlada de esta citoquina⁸³, y el desarrollo de células modificadas genéticamente para producirla de manera continuada y prolongada²⁹. Los resultados de los diferentes estudios han sido muy controvertidos, no habiéndose encontrado una mejoría significativa de la supervivencia de los pacientes salvo éxitos aislados²².

La IL4 es otra de las citoquinas sobre las que se ha investigado intensamente. Se han encontrado resultados prometedores en los ensayos de distribución local mediante células modificadas^3,4,109, pero se han comunicado indicios de gran toxicidad local por inducción de edema cerebral⁹⁸.

Otras moléculas que han demostrado eficacia en los estudios experimentales son: la IL12, utilizada con éxito tanto en administración sistémica^14,107 como en depósito intracavitario⁹⁶, mostrando potenciación de la inmunidad celular y promoción de la formación de IFN-γ; el factor de crecimiento de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) molécula iniciadora de la respuesta inmune que estimula la liberación de IL4 e IFN-γ y con la que se han obtenido resultados prometedores al combinarla con vacunas modificadas genéticamente³⁴.

Las terapias con interferones se han investigado durante muchos años con resultados muy controvertidos. A pesar de haberse mostrado como potentes agentes antitumorales in vitro los resultados en los ensayos clínicos no han conseguido reproducir la misma eficacia.

El IFN-α fue empleado por Jereb y colaboradores⁴⁴ en 1989 con resultados positivos en 17 pacientes, al igual que en el estudio de Merchant en 1992 en combinación con IL2⁶⁹, pero los estudios de Vaquero y colaboradores únicamente con IFN-α o en combinación con terapia celular no consiguieron reproducir dichos éxitos terapéuticos^62,102. Sin embargo, evidencias recientes parecen reflejar sinergismo en su acción junto a radioterapia o quimioterapia intracavitaria o sistémica^15,21.

El IFN-β ha demostrado gran actividad antitumoral in vitro¹¹¹ e, incluso, se ha demostrado buena respuesta en estudios clínicos^111,112, pero aún debe establecerse la dosis adecuada y la verdadera utilidad clínica.

El IFN-γ es el que más expectativa creó inicialmente por el hecho de que parte de la inmunosupresión provocada por el tumor se debe a la interferencia en los mecanismos de acción de esta molécula. Así, en 1994, Fakkila y colaboradores llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado y randomizado en catorce pacientes, comparándolos con un grupo control y se demostró la seguridad de la sustancia en administración intracavitaria pero no se consiguieron objetivar diferencias en la supervivencia de los pacientes²⁶.

3.2. Inmunoterapia pasiva específica

Con este término se hace referencia al empleo de anticuerpos dirigidos contra las células tumorales. La ventaja de este tipo de terapias radica en la capacidad de estas moléculas de dirigir la respuesta inmune contra las células tumorales, pudiendo añadir, además, agentes citolíticos contra las células tumorales y disminuir la inmunosupresión tumoral dependiente de factores solubles. El principal inconveniente radica en el hecho de no disponer de anticuerpos realmente específicos contra las neoplasias y en la dificultad de hacer llegar suficiente cantidad de los mismos al lecho tumoral, aparte de la capacidad de dichas moléculas de provocar reacciones adversas contra el huésped.

Los anticuerpos sobre los que se han centrado las investigaciones han sido principalmente las dirigidas contra moléculas que se expresan con más frecuencia en las células tumorales, aquellas que en condiciones normales no se expresan en el tejido huésped, los que son antígenos específicos de tejidos concretos o que son el resultado de mutaciones en oncogenes²⁰ (ver tabla 4).

 

En su estudio con anticuerpos marcados con yodo radiactivo, Miyamoto y colaboradores emplearon como diana el receptor mutado de EGF, que es expresado en un porcentaje significativo de glioblastomas, especialmente de tipo primario. Demostraron la seguridad de la administración sistémica del mismo y la respuesta favorable de algunos de los pacientes tratados⁷⁰.

Los estudios más recientes^5,6,84,86 se inclinan por la administración local de los anticuerpos como vía de administración empleando como antígeno diana la tenascina (un antígeno relativamente específico de tejido astrocitario). En su estudio, Bigner y colaboradores demostraron una tasa de respuesta inicial del 51% y tres de cinco astrocitomas anaplásicos permanecieron sin resto tumoral a los treinta meses de seguimiento^5,6. En estos estudios también se habla como posible diana la gp240, habiéndose obtenido resultados similares^5,6. En la tabla 5 mostramos los resultados de los ensayos clínicos publicados y los resultados obtenidos.

 

3.2.1. Nuevas estrategias en terapia con anticuerpos monoclonales

Los resultados prometedores con los ensayos preclínicos y la capacidad de los anticuerpos de vehicular sustancias citotóxicas ha estimulado la realización de múltiples ensayos experimentales empleando la tecnología de hibridación con el objetivo de optimizar el efecto lítico de los anticuerpos.

Una de las técnicas utilizadas consiste en la conjugación de inmunoglobulinas con venenos conocidos como es el caso de la toxina de la Pseudomonas aeruginosa ⁷⁹ o bien la toxina del Corynebacterium difteriae⁵⁶, con resultados muy alentadores tanto en lo referente a la respuesta inicial del tumor como a la supervivencia posterior. Otra estrategia emergente es la basada en el concepto de anticuerpos biespecíficos, que son aquellos que tienen la cualidad de poder anclarse por un lado a antígenos tumorales específicos y, por otro, a antígenos linfocitarios activadores (fig. 2), de manera que la respuesta inmune pueda dirigirse de un modo más eficaz contra la diana elegida. Principalmente se han usado fracciones anti-CD3 como elemento de anclaje a linfocitos y fracciones anti-EFGrIII como elemento antitumoral, habiéndose obtenido buenos resultados preliminares en estudios aislados^46,74.

Figura 2: Anticuerpos biespecíficos. LT: Linfocitos T.

 

3.3. Inmunoterapia adoptiva

Esta estrategia consiste en el empleo de linfocitos periféricos activados en cultivo con IL2, por lo que se les denomina células LAK (Lymphokine Activated Killer cells). Son células inespecíficas y lo que se consigue en el laboratorio es una expansión no clonal de dichos linfocitos. Tras la expansión en el laboratorio de los linfocitos de sangre periférica, estos se depositan en la cavidad de resección tumoral. Se han realizado múltiples estudios tanto in vitro como in vivo^{2,32,50,66,67}, no habiéndose obtenido resultados significativos salvo en casos aislados³². Este escaso éxito de la inmunoterapia adoptiva tradicional puede explicarse por múltiples motivos, como son el estado de inmunosupresión de los linfocitos del paciente, los tratamientos corticoideos asociados y su efecto linfosupresor, o la habilidad tumoral para difuminar la acción antitumoral de los linfocitos activados⁵⁰. Con objeto de mejorar la respuesta linfocitaria y, con ello, aumentar la eficacia tumoricida de los linfocitos, se han investigado diferentes estrategias experimentales.

Por un lado, se aprovechó la capacidad de ciertas lectinas como la fitohemaglutinina o la concanavalina A de estimular la proliferación y activación de los linfocitos T para tratar de generar las denominadas células MAK (Mitogenic Activated Killer Cells) o ASL (Autologous Stimulated Lymphocytes)⁴⁰. A pesar de unos resultados esperanzadores en el laboratorio, la eficacia en ensayos clínicos no ha respondido a las expectativas y la supervivencia obtenida ha sido similar a los controles históricos⁴².

Las células TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) han sido otra de las dianas de las investigaciones, con la premisa de que los linfocitos encontrados en la pieza tumoral podrían producir una respuesta inmune mucho más específica y efectiva contra el tumor, lo cual se demostró con éxito en estudios in vitro⁸⁶. Una vez más, los resultados clínicos han sido decepcionantes¹¹³ ya que se ha demostrado que dichos linfocitos tienen disminuido su potencial proliferativo así como una menor capacidad citolítica que los linfocitos periféricos. Además, el aislamiento de dichos linfocitos es técnicamente difícil por representar menos del 1% de la muestra tumoral.

La inmunoterapia adoptiva específica ha supuesto un nuevo intento de mejora de la función de los linfocitos. Consiste en la inmunización previa del paciente con extracto tumoral (asociado a estimuladores inespecíficos de la inmunidad como BCG o GMCSF), cultivo de linfocitos T activados tras la vacuna y posterior reinfusión de dichos linfocitos. Los resultados obtenidos con estas técnicas tampoco han supuesto un aumento de la supervivencia de los pacientes^36,77.

Kruse y colaboradores⁵⁰ han estudiado la posibilidad de emplear linfocitos reactivos frente a proteínas del CMH basándose en la teoría de que estas moléculas se expresan con menor intensidad en neuronas y glía que en células tumorales, habiendo obtenido resultados clínicos prometedores. En un reciente estudio de los mismos autores se evalúa la eficacia de emplear con este fin células leucémicas no restringidas por el CMH (células TALL-104) con muy buenos resultados en animales de laboratorio⁵¹.

3.4. Inmunoterapia activa: vacunación

La utilización de vacunas antitumorales es una modalidad terapéutica muy extendida en el estudio de otras extirpes neoplásicas como es el caso del melanoma⁷¹. La existencia una reacción inmune frente a las células de astrocitoma y los resultados esperanzadores de diversas terapias inmunes han estimulado el desarrollo de líneas de investigación para potenciar la reacción inmune antitumoral.

La vacuna de Bloom^7,8 o los experimentos de Trouillas¹⁰⁰ fueron las primeras terapias de este tipo empleadas, obteniendo resultados dispares. Los principales inconvenientes de este tipo de terapias son la escasa respuesta provocada por la inmunosupresión inducida por el tumor y el riesgo potencial de encefalitis grave ante una respuesta frente a elementos neuronales o gliales. Es por ello que se han desarrollado dos nuevos frentes de experimentación con el fin de potenciar la respuesta y dirigirla de una manera más eficiente:

3.4.1. Vacunación con células dendríticas

Existen numerosos estudios^{57,107,108,110} que han demostrado que la inmunoterapia sistémica mediante el uso de células dendríticas es capaz de inducir una respuesta antitumoral en el tejido cerebral. En estos estudios se extraen células dendríticas y se cultivan junto a muestras tumorales inactivadas, para posteriormente, reintroducirlas en los pacientes. Yu y colaboradores consiguieron demostrar en 9 pacientes un aumento significativo de la supervivencia con mínima toxicidad¹¹⁰.

Basándose en los buenos resultados obtenidos en ensayos clínicos de neoplasias extracraneales^37,73,97, Yamanaka y colaboradores¹⁰⁸ llevaron cabo un ensayo clínico I/II utilizando células dendríticas estimuladas con restos tumorales autólogos con posterior reintroducción por vía sistémica e intratumoral demostrando la seguridad del método y la capacidad de esta técnica para generar una respuesta inmune dentro del sistema nervioso.

3.4.2. Terapia adoptiva inmunogénica

Bajo este término se engloban las técnicas que se basan en la modificación genética de células con el fin de potenciar la respuesta inmune. En los diferentes ensayos publicados se han utilizado fibroblastos⁹⁴, células dendríticas¹⁰⁷ u otros vehículos como bacterias⁵⁸ o células tumorales modificadas⁸². Las modificaciones genéticas inducidas han supuesto la síntesis y liberación de citoquinas inmunoestimuladoras^94,107,109 o de factores que contrarrestan los efectos inmunosupresores del tumor²⁴ y, en algún caso, la génesis de factores coadyuvantes del sistema inmune con objeto de potenciar su función (p. e. IGF1)⁸².

En otras ocasiones, lo que se ha intentado es generar células alogénicas que expresen antígenos tumorales como el EFGr-III¹ o crear vacunas que consten de extractos tumorales y células modificadas para sintetizar citoquinas²⁸.

En general, los resultados en el laboratorio con modelos animales han reflejado resultados ilusionantes pero aún falta por ver la eficacia que dichas técnicas alcanzan en la práctica clínica.

3.5. Nuevas terapias experimentales

3.5.1. Terapias enfocadas a potenciar la función de las células NK

Las células NK (Natural Killers) forman parte de la inmunidad innata antitumoral y han despertado gran interés por su capacidad para producir una respuesta citotóxica antitumoral no dependiente de antígenos específicos. Múltiples estrategias experimentales en desarrollo se centran en potenciar su reacción frente a las células tumorales y revertir la inmunosupresión a la que se ven sometidas por dichas células. Se están llevando a cabo en modelos de tumores extracraneales con buenos resultados en los ensayos realizados²⁵. Entre las estrategias que se están desarrollando podemos encontrar: el uso de IL2 u otras citoquinas asociadas a anticuerpos monoclonales para promover la respuesta celular mediada por anticuerpos (ADCC)^27,05; la introducción de células NK alogénicas con epítopos KIR discordantes⁹⁰ o el bloqueo in vivo de la interacción KIR-MHC clase I para promover la respuesta citolítica mediada por células NK anulando los mecanismos que favorecen la tolerancia inmune⁴⁹.

3.5.2. Terapias enfocadas a revertir la inmunosupresión inducida por el tumor

Hasta la fecha, las estrategias desarrolladas con objeto de potenciar la respuesta antitumoral del sistema inmune han obtenido resultados clínicos discretos y se especula que la inmunosupresión mediada por las células tumorales es responsable en gran medida del relativo fracaso de estas terapias. Por esta razón, numerosos investigadores han centrado sus esfuerzos en el bloqueo de los factores tumorales responsables de dicha inmunosupresión. Se ha demostrado que el bloqueo mediante células T específicas³⁰, anticuerpos monoclonales⁸⁹ o mediante sustancias específicas como la decorina^72,95 puede potenciar la respuesta y erradicar los tumores en animales de experimentación. Además, se ha demostrado que la manipulación local del microambiente tumoral mediante la disminución de la concentración de TGF-β potencia la función citolítica de los linfocitos peritumorales⁶⁰.

4. Conclusiones

El escaso éxito de las terapias convencionales en el tratamiento de los gliomas de alto grado ha potenciado el desarrollo de estrategias alternativas que progresivamente se van incorporando a la práctica clínica cotidiana. La inmunoterapia ha cosechado resultados muy dispares en lo referente a las diferentes estrategias de trabajo. Hasta ahora, el análisis de los resultados obtenidos en los diferentes estudios indica que no se ha podido demostrar un aumento de la supervivencia con las diferentes terapias. Sin embargo, los buenos resultados obtenidos en los estudios preclínicos, junto a los éxitos aislados, pero prometedores ,obtenidos en los ensayos clínicos, deben impulsar a mantener la investigación. Las terapias combinadas de factores, los ensayos con mecanismos bloqueantes de TGB-β2 y los avances en el estudio de la inmunofisiología e inmunopatología son los elementos fundamentales para el desarrollo futuro de la inmunoterapia.

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Correspondencia postal: D. Pinilla Arias. Servicio de Neuro-cirugía. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. C /Dr. Esquerdo 46. 28007 Madrid.