REVISIONES

 

Interacciones medicamentosas de agentes hipolipemiantes: aproximación para establecer y valorar su relevancia clínica. Revisión estructurada

Hypolipidemic agents drug interactions: approach to establish and assess its clinical significance. Structured review

 

 

D. Franco^1,4, Y. Henao¹, M. Monsalve^1,4, F. Gutiérrez^1,2,3, J. Hincapié^1,2 y P. Amariles^1,2,4

¹Grupo de investigación, Promoción y Prevención Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia.
²Departamento de Farmacia. Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia.
³Programa de Atención Farmacéutica. Humax Pharmaceutical. Medellín. Colombia.
⁴Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica. Universidad de Granada. Granada. España.

El Grupo Promoción y Prevención Farmacéutica recibió financiación en la Convocatoria Sostenibilidad 20132014 del Comité de Investigaciones de la Universidad de Antioquia.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Realizar una revisión estructurada sobre interacciones medicamentosas de los hipolipemiantes y valorar su relevancia clínica.
Método: Revisión estructurada de interacciones medicamentosas con hipolipemiantes en humanos, en PubMed/Medline de artículos publicados sin restricción de idioma, con acceso a texto completo hasta junio 30 de 2012. La búsqueda se realizó con los siguientes terminos Mesh: Drug Interactions, Lipid Regulating Agents, Herb-Drug Interactions, Food-Drug Interactions y Hypolipidemic Agents (Pharmacological Action). La información se complementó con artículos considerados importantes. Por último, se utilizó un método para evaluar la relevancia clínica de la interacción, basado en la probabilidad de ocurrencia y en la gravedad del efecto de la interacción.
Resultados: Se obtuvieron 849 publicaciones, de las cuales se seleccionaron 243 referencias, en las los que se identificaron 189 interacciones. De ellas 33 fueron valoradas como de riesgo muy alto (nivel 1) y 42 de riesgo alto (nivel 2), asociadas fundamentalmente al aumento del riesgo de rabdomiólisis. La inhibición enzimática de la CYP450 fue el mecanismo más común de las interacciones.
Conclusiones: En los pacientes en tratamiento con hipolipemiantes, de las interacciones identificadas 60,3% (128/189) son clínicamente relevantes (riesgo muy alto o alto), asociadas principalmente a la aparición de rabdomiólisis. La mayoría de dichas interacciones son atribuidas al uso simultáneo de reconocidos inhibidores de la CYP3A4. Por ello, las estatinas metabolizadas por la CYP3A4 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina) son las que más interacciones de relevancia clínica presentan.

Palabras clave: Interacciones medicamentosas; Rabdomiólisis; Hipolipemiantes.

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ABSTRACT

Objective: To carry out a structures review of drug interactions of hypolipidemic drugs and to assess their clinical relevance.
Method: Structured review of drug interactions of hypolipidemic drugs in humans through PubMed/Medline of published articles, without language restrictions and with full text access until June 30^th of 2012. The following Mesh terms were used: Drug Interactions, Lipid Regulating Agents, Herb-Drug Interactions, Food-Drug Interactions y Hypolipidemic Agents (Pharmacological Action). The information was completed with those articles considered to be relevant. Finally, a method was used to assess the clinical relevance of the interaction, based on the likelihood of occurrence and the severity of the effect of the interaction.
Results: 849 publications were gathered, of which 243 references were selected, among which 189 interactions were identified. Thirty-three of them were considered of very high risk (level 1) and 42 of high risk (level 2), basically associated to increased risk for rhabdomyolisis. Enzymatic inhibition of CYP450 was the most common mechanism for these interactions.
Conclusions: Of the interactions identified in patients on hypolipidemic drugs, 60.3% (128/189) are clinically relevant (very high or high risk), mainly associated to the occurrence of rhabdomyolisis. Most of these interactions are attributed to simultaneous use of CYP3A4 inhibitors. Therefore, statins metabolized through CYP3A4 (simvastatin, lovastatin and atorvastatin) are the ones with the highest number of clinically relevant interactions.

Key words: Drug interactions; Rhabdomyolisis; Hypolipidemic drugs.

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Introducción

Los inhibidores de la 3-Hidroxi-Metil-Glutaril-Coenzima A (HMG-CoA) reductasa, los fibratos y las resinas de intercambio iónico, hacen parte del arsenal terapéutico para el tratamiento de las dislipidemias. Estos medicamentos han demostrado ser efectivos, bien tolerados y de gran impacto en la reducción del riesgo y las enfermedades cardiovasculares. Además, presentan efectos pleiotrópicos como: mejoramiento de la disfunción endotelial, inhibición de la inflamación vascular, de la trombosis y del estrés oxidativo¹. Sin embargo, varios de estos fármacos poseen un perfil de interacciones medicamentosas asociados a problemas de efectividad o seguridad de la farmacoterapia. Existen estudios clínicos y reportes de casos que confirman estas interacciones y señalan los mecanismos por los cuales se presentan². En este contexto, en 2001, la FDA retiró del mercado la cerivastatina, debido a 52 muertes atribuidas a rabdomiólisis en los Estados Unidos, de ellas, más de la mitad asociadas a la combinación de cerivastatina con gemfibrozilo³. La progresión de miopatía a rabdomiólosis puede ser evitada con un diagnóstico temprano y el tratamiento de la elevación de la creatinquinasa (CK), básicamente con la suspensión de los medicamentos responsables del efecto y una adecuada hidratación. Adicionalmente, existen factores de riesgo que facilitan el desarrollo de rabdomiólosis tales como: edad mayor a 65 años, hipotiroidismo, alcoholismo, enfermedad renal, deshidratación severa, uso de medicamentos miotóxicos y polimedicación^4,5.

Por tanto, la identificación prevención y manejo de las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes se considera un aspecto clave en la consecución de los objetivos terapéuticos en pacientes en tratamiento con hipolipemiantes⁶. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue realizar una revisión estructurada sobre interacciones medicamentosas de los hipolipemiantes y establecer su relevancia clínica, acorde con la probabilidad de ocurrencia y la gravedad del efecto de la interacción.

 

Metodología

Se realizó una búsqueda sobre interacciones medicamentosas con hipolipemiantes en humanos, en PubMed/Medline de artículos publicados sin restricción de idioma, con acceso a texto completo hasta junio 30 del 2012. La búsqueda se realizó con los siguientes términos MESH: Drug Interactions, Herb-Drug Interactions, Food-Drug Interactions, Lipid Regulating Agents y Hypolipidemic Agents (Pharmacological Action). Los criterios de inclusión fueron: 1) contener en el título o resumen información de interacciones de los hipolipemiantes, con medicamentos, alimentos, pruebas de laboratorio, nutrientes o procesos fisiopatológicos; 2) disponibilidad de acceso al texto completo o, que en su defecto, el resumen incluyera información suficiente (cambios farmacocinéticos derivados de la interacción, desenlace clínico o evaluación de la causalidad en reportes de caso). Por su parte, los criterios de exclusión fueron: 1) artículos sin ninguna relación con los objetivos de búsqueda y de la revisión; 2) artículos con información limitada para evaluar relevancia clínica de la interacción; 3) artículos relacionados con la interacción con cerivastatina (retirada del mercado en el 2001) y 4) artículos sin acceso a texto completo y resumen con información limitada para definir la relevancia clínica de la interacción.

La valoración de la relevancia clínica de las interacciones identificadas se basó en la combinación de la gravedad del efecto de la interacción con la probabilidad de ocurrencia, según el método propuesto por Amariles et al.^6,7, tal como se especifica a continuación:

 

Gravedad de la interacción

1. Grave. La interacción puede causar daño o lesión al paciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de la farmacoterapia puede causar o generar en el paciente la muerte, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidad permanente o significativa, anomalías congénitas o malformaciones al nacer, al igual que otros efectos que a juicio médico puedan comprometer la integridad del paciente y generar la necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar la muerte, hospitalización o anomalías congénitas.

2. Moderada. La interacción genera la necesidad de realizar un seguimiento del paciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de la farmacoterapia puede causar una modificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacionado con medicamentos, o bien la prolongación de la hospitalización del paciente.

3. Leve. La interacción no causa daño al paciente. La consecuencia del resultado negativo de la medicación no requiere la modificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacionado con medicamentos ni prolonga la hospitalización del paciente.

 

Probabilidad de aparición de la interacción

Por su parte, la probabilidad de aparición de la interacción se establece en 3 categorías: definida, probable o posible a partir del tipo de estudio que ha documentado la interacción y que ha sido publicado en revistas con revisión previa e indexada en bases de datos:

1. Definida: interacción documentada en metaanálisis, revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados o no aleatorizados.

2. Probable: interacción documentada en estudios analíticos o por la descripción de 3 o más casos.

3. Posible: interacción documentada por la descripción de menos de 3 casos o por recomendaciones de grupos de expertos.

A partir de las combinaciones posibles de gravedad y probabilidad de aparición, las interacciones pueden agruparse en 4 categorías:

• Nivel 1: Riesgo muy alto (resultante de la combinación grave y definida, o grave y probable. En este caso el uso simultáneo de los medicamentos se considera absolutamente contraindicado).

• Nivel 2: Riesgo alto (resultante de la combinación grave y posible, moderada y definida o moderada y probable. El uso simultáneo requiere ajustes en la dosificación y valoración clínica permanente de forma cuantitativa la efectividad y seguridad de la combinación de los fármacos interactuantes).

• Nivel 3: Riesgo Medio (resultante de la combinación moderada y posible, leve y definida o leve y probable. También es necesario un monitoreo clínico frecuente y un análisis sobre la necesidad de ajustar la dosis).

• Nivel 4: Riesgo Bajo (resultante de la combinación leve y posible. La interacción es de escasa relevancia clínica).

 

Resultados

En total, 849 referencias bibliográficas fueron identificadas y se seleccionaron 239 artículos, en la figura 1 se ilustra el proceso de identificación y selección de los artículos. Adicionalmente, se complementó la búsqueda con 14 articulos de interés derivados de las referencias de los primeros. En dichos artículos se identificaron 189 interacciones. De ellas, 33 fueron valoradas como de riesgo muy alto (nivel 1) y 42 de riesgo alto (nivel 2), asociadas fundamentalmente al aumento del riesgo de rabdomiólisis. La inhibición enzimática del Citocromo P450 (CYP) fue el mecanismo más común de las interacciones halladas.

 

 

Datos generales de los hipolipemiantes

Estatinas

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas (lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y cerivastatina -retirada del mercado en el 2001), son el grupo terapéutico más usado en el tratamiento de las hipercolesterolemias y la mayoría ha demostrado reducir el riesgo de eventos y la mortalidad cardiovascular⁸; sin embargo, los largos periodos de prescripción de estos fármacos y sus características farmacocinéticas aumentan la posibilidad de interacciones medicamentosas. Entre los efectos adversos más comunes, se destacan cefalea, molestias gastrointestinales, calambres, elevación asintomática de transaminasas y dolores musculares, entre otros. Por su parte, el problema de seguridad de mayor relevancia es la miopatía, la cual puede progresar hasta rabdomiólisis y muerte del paciente.

Las estatinas son metabolizadas por isoenzimas del CYP450, con excepción de la pravastatina que es metabolizada en el citosol celular por sulfatación. Además, sufren metabolismo de primer paso gastrointestinal y hepático. La atorvastatina, lovastatina y simvastatina sufren metabolismo de primer paso por la CYP3A4, lo que se refleja en una biodisponibilidad del 12, 20 y 5%, respectivamente. La simvastatina y la lovastatina son administradas como profármacos y son hidrolizadas a la forma hidroxiácida. Desde una perspectiva práctica, las concentraciones de la lovastatina y simvastatina pueden incrementarse hasta 10 a 20 veces cuando se administran simultáneamente con inhibidores de la CYP3A4. Por su parte, el efecto de la inhibición del metabolismo de la atorvastatina se asocia un incremento menos notorio en sus niveles⁹. En este sentido, en una revisión de reportes de eventos adversos a estatinas se detectaron 601 casos de rabdomiólisis en 29 meses, en su orden, asociados a simvastatina, cerivastatina, atorvastatina, pravastatina, lovastatina y fluvastatina. En 6,3% de los casos se reportó la muerte del paciente¹⁰.

Fibratos

Los fibratos causan una disminución hasta del 50% los triglicéridos (TG) y un aumento hasta del 20% el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Por ello, los fibratos están indicados en hipertrigliceridemias aisladas, o hiperlipidemias mixtas¹¹. Este grupo farmacológico es metabolizado por la CYP3A4 (excepto el fenofibrato). Además, el gemfibrozilo tiene efecto inhibidor de algunas isoenzimas, afecta la glucoronidación de otros medicamentos y compite con las estatinas por el metabolismo hepático. Por ello, se estima que la combinación de fibratos con estatinas aumenta hasta 5 veces más el riesgo de rabdomiólisis¹².

Secuestrantes de ácidos biliares o resinas

La colestiramina, colestipol y colesevelam corresponden a resinas no digeribles cargadas positivamente que se unen a los ácidos biliares en el intestino, formando un complejo insoluble que se excreta en las heces. Desde la perspectiva de las interacciones medicamentos, su afinidad por moléculas apolares diferentes a los lípidos explica la disminución de la absorción de diversos medicamentos¹³.

Interacciones medicamentosas de los hipolipemiantes

Las interacciones medicamentosas identificadas se organizaron en función del grupo terapéutico al que pertenece el medicamento que interactúa con los hipolipemiantes. En la tabla 1 se detallan las interacciones más significativas. Por su parte, en la tabla 2, debido a su utilidad práctica se relacionan medicamentos de los que se dispone de evidencia de la ausencia de interacciones con las estatinas y la relevancia clínica es baja (nivel 4). A continuación se detallan los resultados considerados como destacados para cada grupo terapéutico:

 

 

Macrólidos

Los macrólidos, en especial la claritromicina y la eritromicina son potentes inhibidores enzimáticos de la CYP3A4, isoenzima que metaboliza a la simvastatina, lovastatina y atorvastatina, lo que aumenta sus concentraciones plasmáticas y el riesgo de miotoxicidad. La eritromicina aumentó la concentración máxima (Cmax) de simvastatina (en su forma lactona) en 3,4 veces, el área bajo la curva (ABC) en 6,2 veces y su forma ácida -hidroxiácido en 3,9 veces¹⁴. De igual forma, la eritromicina aumentó la Cmax y el ABC de atorvastatina en un 37,7% y 32,5% respectivamente¹⁵. Efecto que se atribuye a la disminución del metabolismo de atorvastatina, a la inhibición de la glicoproteina p (GcP) intestinal y a la disminución de la secreción biliar.

En general, se dispone de reporte de casos de rabdomiólisis por la interacción entre simvastatina y claritromicina^16-22, entre lovastatina y la eritromicina²³ y claritromicina y azitromicina²². Un estudio que evaluó el efecto de la azitromicina y la claritromicina en la farmacocinética de la atorvastatina, mostró que la claritromicina aumenta el ABC y la Cmax en 82% y 56% respectivamente; por su parte, con la azitromicina no se presentaron cambios significativos²³.

Antifúngicos azoles

Existen reportes de casos de miopatía y rabdomiólisis por la utilización simultánea de simvastatina ha sido utilizada con itraconazol^24,25 fluconazol²⁶y ketoconazol^27,28. Situación que es similar por el uso concomitante de atorvastatina con fluconazol e itraconazol^29,30. En este sentido, un estudio que evaluó el efecto del itraconazol en la farmacocinética de la lovastatina en 12 voluntarios sanos, mostró un aumento de 13 veces en la Cmax (rango de 10 a 23 veces) y de 20 veces en el ABC del metabolito activo de la lovastatina³¹. También se encontró un reporte de un caso de rabdomiólisis de lovastatina con ketoconazol³².

Por su parte, dos estudios aleatorizados, doble ciego, cruzado de dos fases, realizados para evaluar el efecto del fluconazol en las concentraciones plasmáticas de fluvastatina y pravastatina, evidenciaron un aumento en el ABC y Cmax de la fluvastatina en un 84% y 44%, respectivamente; mientras que no se documentaron cambios importantes en los niveles de la pravastatina³³.

El Itraconazol aumentó en 15 veces el ABC y las Cmax de la lovastatina, asimismo, la simvastatina presentó un aumento significativo en la Cmax y ABC de la forma acida (β-hidroxiácida) en 17 y 19 veces respectivamente. Por tanto, el uso concomitante de lovastatina y simvastatina con itraconazol debe evitarse por el aumento potencial de toxicidad sobre el músculo esquelético. Por su parte, la utilización de itraconazol con fluvastatina o pravastatina no generó cambios importantes en los niveles de estas estatinas^34,35. Similarmente, la combinación de fluconazol con rosuvastatina generó un aumento en el ABC y la Cmax de la rosuvastatina sin relevancia clínica³⁶.

Antirretrovirales (ARV)

El uso de medicamentos hipolipemiantes en pacientes con VIH/SIDA es cada vez más frecuente, debido al aumento de la esperanza de vida de este grupo de pacientes, situación que se asocia a la presentación de otros problemas de salud, tales como aumento de riesgo cardiovascular, envejecimiento biológico acelerado, proceso inflamatorio crónico y la exposición prolongada a los medicamentos ARV^37,38.

El metabolismo sistémico de los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) ocurre fundamentalmente por la inhibición de la CYP3A4. En el caso de la pravastatina, debido a su mecanismo metabólico de sulfatación, se considerada de elección en pacientes en tratamiento con IP³⁹ (excepto con darunavir), aunque en algunos casos podría ser necesario aumentar la dosis de pravastatina, por ejemplo con nelfinavir o ritonavir⁴⁰. En este sentido, para simvastatina, lovastatina y atorvastatina (excepto pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina) se debe evitar su utilización en pacientes con tratamiento con IP, especialmente con ritonavir, atazanavir, saquinavir o nelfinavir^41-47. Sin embargo, es necesario tener presente que la combinación de rosuvastatina con lopinavir/ritonavir causó un aumento en el ABC y Cmax de rosuvastatina de 2,1 y 4,7 veces respectivamente⁴⁸. Además, el ABC (0-24) y la Cmax de la rosuvastatina se incrementaron en un 213% y 600% respectivamente, cuando fue administrado atazanavir/ritonavir⁴⁹.

Por su parte, el efavirenz disminuyó el ABC de la atorvastatina, simvastatina y pravastatina en 43%, 58% y 40%, respectivamente, por lo que se recomienda realizar un seguimiento más cercano y en caso de ser necesario, ajustar la dosis de las estatinas^50-52.

Referente a los fibratos, el gemfibrozilo es metabolizado vía 5-difosfato-glucuronosiltransferasa, enzima hepática que es inducida por los IP, reduciendo las concentraciones plasmáticas y el efecto de este fibrato. En este sentido, el ABC del gemfibrozilo disminuyó en un 41% con la administración de lopinavir/ritonavir⁵³. Por ello, el fenofibrato se considera como el fibrato de elección para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en pacientes con VIH⁵⁴.

En el caso de la niacina, la aparición de enrojecimiento, edema, e hinchazón en el sitio de la inyección de enfuvirtide, se atribuyó al inicio de la administración de niacina. Se postuló que dicho efecto se debió a un aumento en la síntesis de prostaglandinas y a la movilización de células inflamatorias, específicamente las células de Langerhans⁵⁵.

Antiagregantes Plaquetarios

En general, existe controversia de la interacción clopidogrel y estatinas^56,57, situación que podría atribuirse a las diferencias en los métodos y diseños de los estudios. Por ello, se acepta que es necesario realizar un estudio de mayor poder estadístico y con los mínimos sesgos posibles^58-73.

Anticoagulantes

La información de la interacción warfarina y estatinas es limitada; sin embargo, los reportes de caso muestran un posible efecto sobre la coagulación, especialmente con fluvastatina⁷⁴ (por su potente efecto inhibidor sobre la CYP2C9) y lovastatina (posiblemente por el desplazamiento de la unión a proteínas). Las demás estatinas, excepto la pravastatina, podrían tener interacciones, por inhibición del metabolismo de la warfarina o acenocumarol, o por el desplazamiento de la unión a proteínas^75-78. En el caso del dabigatrán, se documentó un aumento del 18% de los niveles de atorvastatina, el cual se considera que no es clínicamente relevante⁷⁹.

El efecto anticoagulante de la warfarina podría verse disminuido cuando se utiliza simultáneamente con fibratos, posiblemente por competición por la unión a proteínas^80-84.

Antidiabéticos orales

La interacción entre el gemfibrozilo y la repaglinida es la más documentada y la cual se explica por el efecto inhibitorio importante del gemfibrozilo sobre la isoenzima CYP2C9, el cual se conserva hasta 3 o 4 días después de suspender la administración de este fibrato. En este sentido, el ABC de la repaglinida presentó un aumento de 7,6 veces con la administración de gemfibrozilo^85-88. De forma similar, el gemfibrozilo causó un aumento el ABC de la pioglitazona en 3-4 veces⁸⁹. El gemfibrozilo aumentó el ABC de la glimepirida y la semivida de eliminación de 2,1 a 2,3 horas, sin cambios significativos en los niveles de glucosa e insulina sérica⁹⁰. Además, es importante destacar los siguientes datos:

•El bezafibrato y fenofibrato no alteran las concentraciones plasmáticas de repaglinida⁹¹.

•El gemfibrozilo aumenta en un 54% la biodisponibilidad de la sitagliptina⁹².

•La atorvastatina aumenta las concentraciones de repaglinida, lo que requiere un ajuste en la dosis de este antidiabético⁹³.

•En el caso de los inhibidores de la dipeptidil-4 peptidasa, al parecer no se presenta interacciones entre simvastatina y linagliptina⁹⁴. Por su parte, con la sitagliptina se documentó un reporte de caso de rabdomiólisis asociada a lovastatina⁹⁵.

•La administración de fibratos con tiazolidinedionas se ha asociado con una disminución de los valores de cHDL^96,97. Además, la troglitazona utilizada simultáneamente con atorvastatina podría aumentar hasta en un 20% el colesterol LDL y los triglicéridos^98. Por su parte, parece ser que la simvastatina no altera la farmacocinética de la troglitazona y la pioglitazona; sin embargo, la troglitazona (ya retirada del mercado) tiene efecto inductor sobre la CYP3A4 y afecta la farmacocinética de la simvastatina sin ser clínicamente significativo⁹⁹. Finalmente, la absorción de la troglitazona fue reducida al administrarse colestiramina¹⁰⁰.

•La utilización simultánea de colesevelam con pioglitazona, repaglinida, gliburida, levotiroxina y etinilestradiol, aumenta las interacciones medicamentosas, por interferencia en su absorción¹⁰¹. Similarmente, este efecto se presenta con la colestiramina y la glipizida¹⁰². Sin embargo, la separación de la administración de ambos medicamentos por 4 horas previene dicha interacción.

Bloqueadores de canales de calcio

Los calcioantagonista no dihidropiridínicos como verapamilo presentan un aumento significativo en ABC y Cmax cuando son coadministrados con lovastatina y atorvastatina, al parecer por inhibición en la actividad de la Gc-P (disminución del eflujo) o por la inhibición enzimática de la CYP3A4. En este sentido, la lovastatina incrementó el ABC y la Cmax de verapamilo en un 62,8 y 32,1%; mientras que el ABC de verapamilo se aumentó en un 42,8% en presencia de atorvastatina^103,104. Por su parte, la simvastatina aumentó su ABC y Cmax 2,6 y 4,6 veces, respectivamente por la utilización de verapamilo¹⁴. Adicionalmente, existe reportes de casos de rabdomiólisis por la combinación verapamilo, ciclosporina y simvastatina^105,106.

El diltiazem puede causar un aumento en la Cmax en 3,6 veces y el ABC en 5 veces de la simvastatina^107-109 y de 3,5 veces el ABC de lovastatina; efecto que no se evidencia en el caso de la pravastatina¹¹⁰. Es necesario destacar que, aunque el efecto inhibidor del diltiazem sobre la simvastatina aumenta el efecto farmacológico de las estatinas, también se observa un mayor riesgo de miopatía^111-113. Según lo anterior, existe reporte de casos de miopatia y/o rabdomiólisis con dosis iguales y superiores a 20 mg de simvastatina^114,115 o de atorvastatina¹¹⁶.

El amlodipino (calcioantagonista dihidropiridínico) produce un aumento en la Cmax y el ABC de la simvastatina y atorvastatina, sin efectos significativos en las cifras de los lípidos o de presión arterial^117,118. Además, la administración separada en 4 horas, de simvastatina y amlodipino, minimiza más la posible presentación de esta interacción¹¹⁹. Por su parte, el lacidipino causó un aumento del ABC y de la Cmax de la simvastatina en un 35 y un 70%, respectivamente. Estos efectos se deben posiblemente al efecto inhibidor de estos calcioantagonistas sobre la CYP3A4¹²⁰.

Inmunosupresores

En los pacientes trasplantados, la combinación de estatinas con inhibidores de calcineurina, principalmente ciclosporina, debido a su efecto inhibidor de la CYP, podría causar un aumento de los niveles séricos de las estatinas y, con ello, el riesgo de miopatia y rabdomiólisis, especialmente a dosis altas de las estatinas. Además:

•Existe reporte de casos de rabdomiólisis con diferentes estatinas, exceptuando la fluvastatina y, en menor medida, la pravastatina². En el caso de la simvastatina, el ABC aumenta hasta 20 veces el ABC y el efecto se potencia por la utilización de otros inhibidores enzimáticos del CYP3A4^108,121-124. Por su parte, en el caso la atorvastatina, los casos de rabdomiólisis se presentan sin alteraciones la farmacocinética de la ciclosporina^25,125.

•La ciclosporina se asocia con un aumento del ABC y la Cmax de la rosuvastatina en 7,1 y 10,6 veces, respectivamente¹²⁶.

•Existe evidencia de la seguridad y efectividad de la fluvastatina en pacientes trasplantados en tratamiento con ciclosporina^127-131. Este efecto podría deberse a que la fluvastatina, respecto a otras estatinas, presenta una semivida de eliminación más corta, una mayor capacidad de unión a proteínas y menos metabolitos activos circulantes^128,132. En el caso de la pravastatina, este fármaco no se acumula significativamente en plasma en pacientes que reciben inmunosupresión con ciclosporina¹³³ y con la rosuvastatina, la ciclosporina aumento el ABC de esta estatina en 7,1 veces¹³⁴.

•El tacrolimus no altera la farmacocinética de la atorvastatina¹³⁵, similarmente, el everolimus no interacciona con atorvastatina o pravastatina de manera significativa¹³⁶.

La combinación de fluvastatina- rapamicina se ha relacionado con la aparición de rabdomiólosis¹³⁷. Por su parte, el gemfibrozilo y la colestiramina no alteraran los niveles plasmáticos de ciclosporina^138,139. Además, el ezetimiba aumenta en 1,5 veces los niveles¹⁴⁰, y en un 15% el ABC de la ciclosporina¹⁴¹. De igual manera, la ciclosporina aumenta en 3,4 veces el ABC de ezetimiba¹⁴⁰.

Interacciones entre agentes hipolipemiantes

Algunos pacientes pueden requerir la combinación de varios agentes hipolipemiantes, siendo la asociación estatina-fibrato la más común. Sin embargo, el mayor efecto hipolipemiante se acompaña de un mayor riesgo de miopatía, especialmente con gemfibrozilo, debido a su efecto inhibidor de la glucoronidación de las estatinas, aumentando las concentraciones de estas últimas¹⁴². El gemfibrozilo aumenta el ABC de la simvastatina en un 35% y el ABC de la simvastatina en su forma ácida en un 135%¹⁴³ y de la lovastatina acida en un 280%¹⁴⁴. Además, el gemfibrozilo aumenta el ABC de la rosuvastatina en 1,88 veces y su Cmax en 2,21 veces¹⁴⁵. Por tanto, existe reporte de casos de rabdomiólisis y enfermedad renal, debidos a la combinación de gemfibrozilo con simvastatina¹⁴⁶, atorvastatina¹⁴² y lovastatina¹⁴⁷. Relacionado con esta interacción, es importante destacar que el fenofibrato se considera más adecuado que el gemfibrozilo, lo que se soporta en estudios que muestran la ausencia de interacción del fenofibrato con pravastatina^148,149, simvastatina¹⁵⁰ y atorvastatina^151,152. Sin embargo, el fenofibrato podría aumentar los niveles plasmáticos de rosuvastatina¹⁵³ y existe un reporte de caso de falla renal en un paciente tomando esta combinación¹⁵⁴.

El fenofibrato incrementa los niveles del ezetimiba 1,4 veces, este efecto no es considerado de relevancia clínica en el perfil de seguridad del ezetimiba^155,156. Adicionalmente, el fenofibrato no presenta interacciones relevantes con colestipol¹⁵⁷ o colesevelam¹⁵⁸.

El ezetimiba es bien tolerado y no interacciona con fluvastatina¹⁵⁹, lovastatina¹⁶⁰, rosuvastatina¹⁶¹ o simvastatina¹⁶². Sin embargo, se han reportado casos de miopatías en pacientes por la combinación ezetimiba y atorvastatina¹⁶³.

El gemfibrozilo aumenta los niveles de ezetimiba en 1,4 veces, efecto que no es clínicamente relevante¹⁶⁴. En contraste, la coadministración con colestiramina disminuye significativamente la biodisponibilidad oral de ezetimiba, por lo que se deben administrar con 4 horas de diferencia¹⁶⁵.

Fitoterapéuticos

Existen fitoterapéuticos que pueden tener interacciones con medicamentos. La hierba de San Juan es un reconocido inductor enzimático de la CYP3A4; mientras el zumo de pomelo (toronja) es un inhibidor enzimático de esta misma isoforma. Algunos estudios muestran disminución de las concentraciones de las estatinas y, por tanto, de su eficacia cuando se administra hierba de San Juan con rosuvastatina¹⁶⁶, atorvastatina o simvastatina¹⁶⁷. Efecto que no se observa para la pravastatina¹⁶⁸.

El zumo de toronja incrementa los parámetros farmacocinéticos de la simvastatina en 3,6 veces y de su forma ácida en 3,3 veces¹⁶⁹. Este efecto desaparece a los 3 a 7 días después de la última toma del zumo de toronja¹⁷⁰. En el caso de la lovastatina, el zumo de pomelo causa un aumento de la Cmax de 12 veces y del ABC de 15 veces; por su parte, para la forma ácida de lovastatina, el aumento en la Cmax fue de 4 veces y en el ABC fue de 5 veces¹⁷¹. Para la atorvastatina, el zumo de toronja incrementa el ABC en un 83%¹⁷² y las concentraciones séricas entre 19% a 26%, sin riesgo de toxicidad hepática o muscular¹⁷³. En el caso del zumo de naranja, su administración se ha relacionado con un aumento significativo del ABC de pravastatina en voluntarios sanos¹⁷⁴.

Otros medicamentos

•La utilización conjunta de simvastatina con erlotinib¹⁷⁵ o imatinib¹⁷⁶ se ha relacionado con casos de rabdomiólisis. Además, el imatinib (un inhibidor de la CYP3A4) aumenta 3,5 veces el ABC de la simvastatina¹⁷⁶.

•La utilización conjunta de digoxina con pravastatina¹⁷⁷, rosuvastatina¹⁷⁸, fluvastatina¹⁷⁹ o colesevelam¹⁸⁰ no se ha asociado con interacciones relevantes. Sin embargo, la atorvastatina¹⁸¹ (dosis de 80 mg) incrementa los niveles de digoxina, posiblemente por la inhibición de la glicoproteína-p.

•Rifampicina-estatinas. Con pravastatina, la información es contradictoria, por un lado en un estudio, la rifampicina aumentó el ABC de la pravastatina en 2 veces¹⁸²; mientras que otro, en voluntarios sanos, mostró que la rifampicina disminuye en un 40% los niveles plasmáticos de esta estatina¹⁸³. Con atorvastatina, la rifampicina disminuye el ABC de atorvastatina en un 80%¹⁸⁴. En el caso de la simvastatina, la disminución alcanza a ser del 87%¹⁸⁵. Por su parte, con rosuvastatina, el efecto fue menor y no fue considerado clínicamente relevante¹⁸⁶.

•Con sildenafil, existe un reporte de miopatía con rosuvastatina¹⁸⁷ y un caso de rabdomiólisis con simvastatina¹⁸⁸.

•Con ciprofloxacino (inhibidor débil de la CYP3A4), existe un reporte de rabdomiólisis con simvastatina¹⁸⁹.

•Con Efalizumab, existe un reporte de caso de rabdomiólisis con pravastatina¹⁹⁰.

•Con paroxetina, la pravastatina causa un aumento en los niveles de glucosa¹⁹¹, por un mecanismo que no es claro.

Interacciones medicamentosas de mayor relevancia en hipolipemiantes

La tabla 1 es una selección de las interacciones más destacadas (nivel 1 y 2), según el método propuesto por Amariles et al.

 

Discusión

La mayoría de interacciones medicamentosas analizadas en esta revisión se refieren a las estatinas, seguidas de los fibratos. En el caso de otros grupos hipolipemiantes existe información limitada. Entre los mecanismos de las interacciones, se destaca las alteraciones de tipo faracocinético, ya sea por inhibición enzimática del metabolismo del hipolipemiante, alteración en el transporte por la Gc-P o disminución en su aclaramiento renal. Por ello, en los pacientes que reciben tratamiento con agentes hipolipemiantes, las interacciones medicamentosas de mayor relevancia clínica están relacionadas con inhibidores de la CYP3A4, las cuales aumentan el riesgo de rabdomiólisis.

Diferentes estudios señalan que más del 50% de eventos adversos serios por estatinas (especialmente rabdomiólosis) están asociados a las interacciones farmacológicas que se pueden presentar^250,251. Por ello, los profesionales de la salud deben tener los conceptos teóricos y la competencia práctica que les permita prevenir, detectar e intervenir las interacciones, acorde con el riesgo/beneficio para el paciente. En este sentido, aunque existen estudios clínicos que cuantifican el aumento en el ABC y la Cmax de las estatinas, cuando son coadministradas con otro medicamento, estos estudios se realizan en voluntarios jóvenes (sin otros problemas de salud, otros tratamientos farmacológicos o factores de riesgo para desarrollar miopatía o rabdomiólisis). Por su parte, los reportes de casos y series de casos reflejan más las condiciones reales de uso de este grupo farmacológico. En este marco, los resultados del presente estudio muestran que las estatinas que presentan más interacciones y eventos adversos serios son en orden descendente: simvastatina, lovastatina y atorvastatina, las cuales son metabolizadas por la CYP3A4, isoenzima responsable del metabolismo un gran número de medicamentos comercializados^252,253. En el caso de la simvastatina, la mayoría de estas interacciones fueron clasificadas como nivel 1 o riesgo muy alto, debido a ser más susceptible a la inhibición de la CYP3A4/5, al igual que por su extensivo metabolismo de primer paso, lo que lleva a que su biodisponibilidad sea cercana al 5%, valor mucho menor que el 12% de la atorvastatina²⁵⁴.

Las limitaciones principales de este estudio se deben a que la búsqueda se limitó a la base de datos PubMed/ Medline. Sin embargo, este efecto pudo disminuirse debido a que la revisión se complementó con la inclusión de las referencias bibliográficas de los artículos consideradas de interés para el tema.

Existe evidencia suficiente que demuestra que las interacciones medicamentosas de las estatinas y fibratos están relacionadas con una inhibición del metabolismo de estos y como consecuencia se pueden aumentar los niveles plasmáticos, lo que pone en riesgo al paciente, en especial por aumentarse la probabilidad de presentar rabdomiólisis. Gran parte de estas interacciones son debidas al uso simultáneo de reconocidos inhibidores de la CYP3A4. Por ello, las estatinas metabolizadas por la CYP3A4 como la simvastatina, lovastatina y atorvastatina son las estatinas que presentan mayor evidencia sobre las interacciones, mientras que la pravastatina posee un mejor perfil de seguridad debido a que no es metabolizado por CYP 450. Al contrario, existe poca información publicada sobre las interacciones con secuestradores de ácidos biliares. La valoración de la relevancia clínica de las interacciones basadas en la probabilidad de aparición y la gravedad de cada interacción desarrollada en esta revisión, otorga al equipo de salud herramientas para tomar decisiones cuando el uso de hipolipemiantes concomitante a otros medicamentos conlleva un riesgo de interacción.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de Interés.

 

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Dirección para correspondencia:
Pedro Amariles
E-mail: pamaris@farmacia.udea.edu.co

 

 

Recibido: 18/07/2013.
Aceptado: 11/10/2013.